一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料及其制备方法与流程

本发明涉及成膜辅料，尤其涉及一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料及其制备方法。

背景技术：

1、天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料在胃滞留型缓释胶囊壳领域具有广阔的应用前景，硬胶囊作为口服固体制剂常用剂型，在胃部给药场景中，普通明胶硬胶囊壳存在胃内停留时间短、药物快速释放引发突释效应等问题，难以实现胃靶向缓释；同时纯明胶膜材料耐酶解性能不足，在胃液中易被胃蛋白酶快速水解，力学稳定性较差，抗氧化能力弱，储存过程易发生老化、变脆。现有研究已尝试利用天然多酚类中药提取物对多糖或明胶基成膜辅料进行改性，借助多酚的酚羟基构建氢键交联网络，改善成膜材料力学性能并赋予膜体抗氧化活性。

2、迷迭香酸是一种天然多酚类活性物质，可从迷迭香、紫苏、丹参等药食同源植物中提取得到。迷迭香酸分子富含酚羟基，一方面可作为交联剂，与明胶蛋白、多糖分子链上的氨基、羟基形成氢键，构筑高分子交联网络，优化复合膜力学性能，提升膜结构稳定性；另一方面迷迭香酸自身具有良好自由基清除能力，可赋予成膜辅料抗氧化特性，延缓高分子基质氧化老化。但仅依靠迷迭香酸改性的明胶/多糖复合膜仍存在明显缺陷：单纯迷迭香酸介导的交联对胃液渗透的抑制作用有限，胃黏膜黏附能力偏弱，难以有效延长胶囊在胃部的滞留时间，药物初期突释现象依旧显著，缓释调控效果有限。

技术实现思路

1、本发明通过制备以l-赖氨酸为多官能连接节点，通过酰胺反应将邻苯二酚黏附基团和长链烷基疏水基团引入同一小分子，保留游离氨基，制得双功能改性剂；再将其接枝到羧甲基魔芋葡甘聚糖上，与明胶、增塑剂、迷迭香酸复合，制成可用于硬胶囊壳的成膜辅料，解决了现有技术中胃黏膜湿态黏附与胃液抗吸水溶胀难以兼顾、单功能改性剂分别接枝导致反应位点浪费和功能基团空间分布随机的问题，使成膜辅料兼具胃黏膜黏附、抗胃液溶胀与侵蚀、缓释、抗氧化及机械稳定性。

2、为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料，按干基重量份计，包括以下原料：

4、35-45份明胶；

5、2-6份改性魔芋葡甘聚糖；

6、0.8-1.4份迷迭香酸；

7、4-8份增塑剂；

8、所述迷迭香酸为提取自迷迭香、紫苏或丹参的天然活性成分；

9、所述改性魔芋葡甘聚糖通过双功能改性剂中氨基与羧甲基魔芋葡甘聚糖中羧甲基发生酰胺化反应，制得。

10、进一步地，所述双功能改性剂的制备方法为：

11、在缩合活化体系存在下，控制反应体系的ph值为5-7，采用1-1.2摩尔当量的l-赖氨酸与1摩尔当量的3,4-二羟基苯乙酸发生酰胺化反应，制得中间产物一；

12、在缩合活化体系存在下，控制反应体系的ph值为5-7，采用1摩尔当量的中间产物一与1-1.1摩尔当量的十八胺发生酰胺化反应，制得双功能改性剂。

13、进一步地，所述缩合活化体系为质量比为1.2-2:1的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺。

14、进一步地，所述羧甲基魔芋葡甘聚糖的制备方法为：

15、利用氯乙酸中的氯官能团与魔芋葡甘聚糖中羟基进行取代反应，制得羧甲基魔芋葡甘聚糖；其中，氯乙酸与魔芋葡甘聚糖的质量比为1.5-2.5:1。

16、进一步地，制备所述改性魔芋葡甘聚糖时，双功能改性剂与羧甲基魔芋葡甘聚糖的投料质量比为0.2-0.3:1。

17、进一步地，所述增塑剂为甘油或山梨醇。

18、一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料的制备方法，包括以下步骤：

19、步骤一，制备改性魔芋葡甘聚糖分散液；

20、步骤二，制备明胶溶液；

21、步骤三，将制备好的改性魔芋葡甘聚糖分散液缓慢匀速滴加至明胶溶液中，升温并避光搅拌，加入增塑剂，继续恒温搅拌，得到复合浆液；

22、步骤四，将迷迭香酸加入复合浆液，保温避光持续搅拌，调节复合浆液ph值，得到成膜浆液；

23、步骤五，将成膜浆液静置避光脱泡，平稳流延至水平聚四氟乙烯模板上，避光干燥，得到天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料，其厚度为85-115μm。

24、进一步地，步骤三中升温至45-55℃。

25、进一步地，所述复合浆液的ph值调节至5-5.5。

26、一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料的应用，所述药用缓释成膜辅料用于制备硬胶囊壳。

27、本发明有益效果如下：

28、本发明通过双功能改性剂将邻苯二酚黏附基团与长链烷基疏水基团引入同一接枝位点，避免了单功能改性剂分别接枝造成的反应位点浪费和功能基团空间分布随机的问题，使每个接枝位点同时具备黏附与抗溶胀双重功能；长链烷基疏水缔合有效抑制了胃液中的吸水溶胀和结构侵蚀，邻苯二酚基团增强了胃黏膜湿态黏附性能，无明显突释，说明疏水网络与交联结构协同实现了持续缓释，迷迭香酸与邻苯二酚协同赋予成膜辅料优异抗氧化性能，拉伸强度最佳可保持31.1mpa的同时断裂伸长率提升至30.9%，脆碎度最低仅1粒/50，符合药典标准，实现了强度与韧性的平衡，本发明制备了兼具胃黏附、抗氧化与缓释特性的硬胶囊壳成膜辅料。

1.一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料，其特征在于，按干基重量份计，包括以下原料：

2.根据权利要求1所述的一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料，其特征在于，所述双功能改性剂的制备方法为：

3.根据权利要求2所述的一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料，其特征在于，所述缩合活化体系为质量比为1.2-2:1的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺。

4.根据权利要求1所述的一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料，其特征在于，所述羧甲基魔芋葡甘聚糖的制备方法为：

5.根据权利要求1所述的一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料，其特征在于，制备所述改性魔芋葡甘聚糖时，双功能改性剂与羧甲基魔芋葡甘聚糖的投料质量比为0.2-0.3:1。

6.根据权利要求1所述的一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料，其特征在于，所述增塑剂为甘油或山梨醇。

7.根据权利要求1-6任一项所述的一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料的制备方法，其特征在于，步骤三中升温至45-55℃。

9.根据权利要求7所述的一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料的制备方法，其特征在于，所述复合浆液的ph值调节至5-5.5。

10.根据权利要求1-6任一项所述的一种天然中药提取物改性的药用缓释成膜辅料的应用，其特征在于，所述药用缓释成膜辅料用于制备硬胶囊壳。