一种用于防治高尿酸血症、伴随的肝肾损伤和合并痛风性关节炎的药物组合物及其制备方法和应用与流程

本技术属于生物药物，具体涉及一种用于防治高尿酸血症、伴随的肝肾损伤和合并痛风性关节炎的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、高尿酸血症（hua）是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等多种慢性疾病的高危风险因子，是导致多系统受累的全身性疾病，已成为继糖尿病之后最为常见的系统代谢性疾病。血清尿酸（serum uric acid，suc）是hua典型的病症，根据suc升高的原因，可以将hua分成尿酸排泄不良型、尿酸生成过多型和混合型，内源性的尿酸代谢紊乱或排泄障碍是导致hua的主要原因，而外源性的尿酸代谢增加是次要原因。肾脏是机体尿酸排泄的关键器官，因此尿酸代谢紊乱或排泄障碍常常伴随肾脏损伤。

2、目前，治疗高尿酸血症的临床药物有抑制尿酸合成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌醇、非布司他；促尿酸排泄药物，如苯溴马隆；重组尿酸酶制剂，如聚乙二醇重组尿酸酶等。但长期服用西药治疗存在明显的肝肾功能损伤、胃肠道反应和心血管风险等不良反应，且急性期与缓解期的用药还存在矛盾，且停药后血尿酸水平易反弹，患者长期依从性不佳。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种用于防治高尿酸血症、伴随的肝肾损伤和合并痛风性关节炎的药物组合物，不仅能快速持续降低血尿酸水平，还能调节代谢紊乱、控制全身炎症、保护肝肾功能、缓解急性期关节炎症肿胀，可实现临床治疗高尿酸血症、伴随的肝肾损伤和合并痛风性关节炎。

2、本发明提供了一种药物组合物，包括以下质量份的中药原料制成：

3、葛根10~60份、苍术5~20份、黄柏5-20份、土茯苓5~20份和牛膝5~20份。

4、优选的，包括以下质量份的中药原料制成：葛根20~40份、苍术7~15份、黄柏8-13份、土茯苓10~17份和牛膝6~15份。

5、本发明提供了所述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

6、黄柏和土茯苓用水煎煮法分别或混合提取，得到水煎煮液；

7、苍术用水蒸气蒸馏法提取，得到苍术挥发油、苍术水提物和苍术药渣；

8、所述苍术药渣、葛根和牛膝分别或混合进行醇提，得到醇提物；

9、将所述水煎煮液和苍术水提物去除水分，得到水提物；

10、将所述苍术挥发油经包合后与醇提物和水提物混合，得到药物组合物。

11、优选的，所述黄柏和土茯苓的提取次数为2~3次；每次提取时黄柏和土茯苓的总质量和水的质量比为1~6~8；每次提取的时间为1.5~2h。

12、优选的，所述水蒸气蒸馏法提取时，苍术和水的质量比为1：7.5~8.5；所述水蒸气蒸馏法提取的时间为5.5~6.5h；

13、所述苍术挥发油的包合方法，将所述苍术挥发油加入包合辅料或包合辅料溶液中经胶体磨法、超声法、研磨法和水饱和溶液法中至少一种方法进行包合处理。

14、优选的，所述醇提时醇的体积浓度为68%~72%；所述醇包括乙醇；所述醇提的次数为2~3次；每次醇提的时间为1.5~2h。

15、本发明提供了一种防治高尿酸血症合并痛风性关节炎的药物，包括所述药物组合物或所述制备方法获得药物组合物和药学上可接受的辅料。

16、优选的，所述药学上可接受的辅料包括填充剂和矫味剂；

17、所述填充剂包括糊精；所述填充剂占制剂总质量的10%~50%；

18、所述矫味剂包括甜菊素和柠檬酸；所述甜菊素占药物组合物质量的0.8%~1.2%；所述柠檬酸占药物组合物质量的0.4%~0.6%。

19、本发明提供了所述药物组合物或所述制备方法获得药物组合物在制备预防和/或治疗高尿酸血症、高尿酸血症伴随肝肾损伤和高尿酸血症合并痛风性关节炎中至少一种疾病的药物中的应用。

20、优选的，所述高尿酸血症合并痛风性关节炎的并发症还包括肾脏和/或肝脏损伤。

21、本发明提供了一种药物组合物，包括以下质量份的中药原料制成：葛根10~60份、苍术5~20份、黄柏5-20份、土茯苓5~20份和牛膝5~20份。所述药物组合物以“健脾益肾、清热利湿，化浊通络”为治则，通过改善血尿酸水平，调节脂质代谢紊乱，降低局部及全身炎症反应，治疗高尿酸血症，尤其对高尿酸血症引起肝肾损伤有明显的保护作用，同时可预防和减轻急性痛风发作。

22、本发明中采用腺嘌呤+酵母诱导以及氧嗪酸钾+酵母诱导大鼠高尿酸血症模型，联合踝关节腔注射诱导急性关节炎损伤成功构建得到与临床高尿酸血症合并急性痛风性关节炎的发病高度吻合的动物模型，从而用于评价葛术药物组合物的药效。实验结果显示，模型大鼠血尿酸显著升高，经葛术药物组合物干预2周、4周后，大鼠血尿酸水平呈进行性显著降低，且长期给药后降尿酸效应更为稳定，提示葛术药物组合物不仅可快速降低血尿酸浓度，还能长期维持尿酸代谢水平稳定。c反应蛋白（crp）是机体急性炎症与组织损伤的标志物之一，同型半胱氨酸（hcy）则是全身慢性低度炎症、血管内皮损伤等的预测指标，二者水平升高与高尿酸血症和痛风发作高度相关，实验结果显示，模型大鼠血清crp、hcy水平显著升高，提示高尿酸血症可诱导全身炎症反应激活，给予葛术药物组合物治疗后crp、hcy水平均显著降低，提示葛术药物组合物可抑制全身炎症反应，不仅能够改善关节局部炎症，减轻炎症介导的组织与血管损伤，相较于西医单纯降尿酸治疗，葛术药物组合物具有局部抗炎与整体调节的特点，临床治疗优势更为明显。同时临床流行病学与基础研究均已证实，高尿酸血症与痛风属于代谢相关性疾病，患者常合并血脂异常、糖代谢紊乱、肾功能损伤等多系统病变，而脂糖代谢异常、肾功能减退又会进一步加重尿酸排泄障碍，形成“尿酸升高-代谢紊乱-靶器官损伤”的恶性循环。本实验结果显示，模型大鼠血清甘油三酯（tg）、总胆固醇（tc）、血糖（glu）、谷草转氨酶（ast）、谷丙转氨酶（alt）、肌酐（cre）、尿素（urea）水平均显著升高；经葛术药物组合物治疗后，上述指标均显著降低，提示葛术药物组合物具有改善脂质代谢紊乱的治疗作用。尤其明显的表现为模型组大鼠肝肾功能受损明显，ast、alt、cre、urea含量显著增高，给药葛术药物组合物后肝肾功能明显改善，ast、alt、cre、urea含量显著降低，解决了高尿酸血症以及现有化药引起肝肾损害的双重作用，满足临床重大需求。

23、同时，急性痛风性关节炎的核心发病机制为尿酸钠结晶沉积于关节腔，激活固有免疫应答，诱导中性粒细胞浸润、炎症因子大量释放，引发关节局部充血、水肿、炎性渗出。本实验结果显示，模型大鼠踝关节体积显著增大，经葛术药物组合物治疗后踝关节体积显著缩小，表明葛术药物组合物可直接作用于炎症病变部位，有效抑制尿酸钠结晶诱导的局部急性炎症反应，减轻关节软组织水肿与炎性浸润，快速缓解痛风急性发作期的关节肿胀症状，与中医治疗痛风急性期“清热利湿、消肿止痛、通络散结”的基本治则相一致，体现出中药复方在痛风急性期对症治疗中的独特优势。

24、综上所述，葛术药物组合物针对高尿酸血症、伴随的肝肾损伤和合并急性痛风性关节炎的多病理损伤环节，不仅可快速持续的降低血尿酸水平，控制全身炎症、调节代谢紊乱、保护肾功能，还可缓解急性期关节炎症肿胀。这为葛术药物组合物临床应用于高尿酸血症、痛风性关节炎及相关代谢并发症的治疗提供了临床前实验依据，为中医药防治代谢性疾病提供了新的思路和方法。

25、本发明提供了所述药物组合物的制备方法，黄柏和土茯苓用水煎煮法分别或混合提取，得到水煎煮液；苍术用水蒸气蒸馏法提取，得到苍术挥发油、苍术水提物和苍术药渣；所述苍术药渣、葛根和牛膝分别或混合进行醇提，得到醇提物；将所述水煎煮液和苍术水提物去除水分，得到水提物；将所述苍术挥发油经包合后与醇提物和水提物混合，得到药物组合物。本发明基于药物组合物的配方，以葛根中葛根素、苍术中苍术素和苍术酮（挥发油）、黄柏中小檗碱、土茯苓中落新妇苷、牛膝中的β-蜕皮甾酮的含量为考察指标，筛选获得一组能高效提取活性成分的制备工艺，对降低高尿酸血症中血尿酸值有明显优势，且对相关代谢并发症及痛风性关节炎具有良好的治疗效果。本发明提供的制备方法操作简便，且能高效提取治疗高尿酸血症、防止代谢紊乱和合并痛风性关节炎作用的活性成分，具有极大的推广应用价值。

26、本发明提取工艺具有以下特点：

27、1.黄柏采用水提，最大化提取有效成分

28、黄柏的主要有效成分是小檗碱、黄柏碱等生物碱盐类，它们在热水中的溶解度尚可，但在高浓度乙醇中溶解度反而降低（尤其是硫酸盐或盐酸盐形式）。同时，黄柏含有大量黏液质、树脂及色素类成分。

29、工艺优势：如果黄柏参与醇提，这些树脂和色素会被大量溶出，不仅增加醇提物的粘稠度和纯化难度，还会导致最终制剂苦涩味过重、色泽暗沉。选择水提，既能有效提取生物碱，又能主动规避大量醇溶性无效杂质，保证后续醇提段的纯度。

30、2.根据药材主要药效成分特性，分别进行水提和醇提

31、为了最大提取该方中具有治疗高尿酸血症的有效成分，根据不同药材中主要药效成分的极性差异，该制备工艺将药材明确分为了水提组（黄柏+土茯苓）和醇提组（苍术药渣+葛根+牛膝）。

32、水提组（黄柏+土茯苓）：土茯苓中的落新妇苷、黄柏中的生物碱盐，均属中等极性，水溶性良好。水提可充分溶出，且成本低、操作安全。

33、醇提组（苍术药渣+葛根+牛膝）：葛根中的葛根素、牛膝中的蜕皮甾酮以及苍术药渣中残留的苍术素以其他非挥发性成分都属于醇溶性成分，若改用水提，提取率极低（葛根素在水中溶出率不足醇提的1/3）。

34、上述这种水提和醇提分别提取的制备方法，确保了各药材的“核心功效成分”均能实现最大化溶出。

35、3.苍术药效成分的全覆盖

36、该工艺先对苍术进行水蒸气蒸馏，提取其挥发油类药效组分；提取后的药渣再经醇提，同步获取其中的非挥发性成分。通过这一序贯提取流程，实现了对苍术药效成分的全面、深度利用。

37、（1）蒸馏：采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，将其挥发性有效成分如白术内酯、苍术酮等提出，负责抗炎和调节肠道尿酸排泄。

38、（2）包合：利用β-环糊精包合，解决挥发油易氧化、刺激胃黏膜、稳定性等的问题。

39、（3）药渣醇提：苍术提油后的药渣仍含有丰富的苍术素和多糖等，这些非挥发性成分恰好具有潜在的降尿酸作用。将其与葛根、牛膝混合醇提，既作为“填充物”吸附醇提液中的色素，又实现了苍术药效成分的完全利用。

40、所述制备方法不是一味的追求所有药材都醇提或所有药材都水提，而是基于黄柏碱不耐高醇、葛根素不溶于水的化学特性，将组方拆解为水提（黄柏+土茯苓）与醇提（葛根+牛膝+苍术药渣），并通过包合技术弥补挥发油短板；该制备方法体现了现代中药制剂从“经验煎煮”向“组分结构制药”过渡的技术思路。