一种富马酸亚铁与EDTA铁钠分相包埋方法与流程

本发明涉及口服铁营养强化制剂的包衣与控释制备领域，尤其涉及一种富马酸亚铁与edta铁钠分相包埋方法。

背景技术：

1、富马酸亚铁具有较高的元素铁含量，edta铁钠则利用螯合结构改善铁的稳定存在和利用条件。将不同铁源组合用于口服铁营养强化制剂时，可兼顾铁源构成和释放特性；但两种铁源的化学形态、含水敏感性及在消化介质中的释放行为不同，制剂内部的接触方式和释放过程会影响长期稳定性及使用体验。

2、现有复配制剂若使富马酸亚铁与edta铁钠在同一湿料中成核，或者在包衣前后长期直接接触，制剂中的水分、氧气、酸碱性辅料及微量金属杂质可能促进二价铁氧化、edta络合平衡变化以及活性成分在粒群之间迁移。即使分别制粒，若独立粒群的残余水分和水活度不匹配，复配后仍可能产生水分迁移驱动力，削弱膜层隔离和储存稳定性。

3、另一方面，两种铁源若在胃液环境中集中开启释放，短时间内的总元素铁释放量可能形成局部峰值，增加胃肠刺激并造成吸收波动。仅分别规定两条溶出曲线，难以反映按实际元素铁比例复配后的短时总铁通量；仅控制复配前水分，也不能同时约束释放通量差。因此，需要一种将分别成核、独立包衣、粒群水活度匹配和复合释放峰值控制协同起来的分相包埋方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种富马酸亚铁与edta铁钠分相包埋方法，以解决两种铁源在储存期间直接接触所引起的氧化、络合平衡变化及迁移风险，并降低两种铁源在消化环境中同步开启所形成的局部总铁释放峰值。为此，先分别制备两类含药核，再对富马酸亚铁粒群构建隔离膜和延迟缓释外膜，对edta铁钠粒群构建水化保护膜，并分别干燥调理；随后以两粒群水活度差和按元素铁量归一化的分源溶出曲线叠加所得连续时间窗总元素铁释放峰值作为联合终点，分别反馈修正调理终点或包衣终点，仅在两个指标同时达到对应放行阈值后进行受控复配。

2、本发明提供了一种富马酸亚铁与edta铁钠分相包埋方法，包括：

3、s1、分别制备富马酸亚铁含药核和edta铁钠含药核，且在含药核制备过程中不使富马酸亚铁与edta铁钠进入同一湿料，得到第一含药核粒群和第二含药核粒群；

4、s2、在所述第一含药核粒群表面依次形成隔离膜和延迟缓释外膜，在所述第二含药核粒群表面形成水化保护膜，并对两个包衣粒群分别进行干燥和调理，得到第一包埋粒群和第二包埋粒群；

5、s3、获取两个包埋粒群的水活度数据和分源溶出数据，根据所述水活度数据确定两个包埋粒群之间的水活度差，并将按元素铁量归一化的两条分源溶出曲线叠加，确定连续时间窗内的总元素铁释放峰值；

6、s4、将所述水活度差和所述总元素铁释放峰值分别与对应放行阈值比较，并根据比较结果修正两个包埋粒群的调理终点或包衣终点，直至获得水活度差和总元素铁释放峰值均符合对应放行阈值的批次配对结果；

7、s5、根据所述批次配对结果，按照预设元素铁比例将第一包埋粒群和第二包埋粒群进行不破坏膜层完整性的复配，得到edta铁钠释放段先于富马酸亚铁释放段开启的多粒制剂。

8、可选的，s1包括：将富马酸亚铁与第一成核辅料混合后进行制粒或层积成核，得到所述第一含药核粒群；

9、将edta铁钠与第二成核辅料混合后进行制粒或层积成核，得到所述第二含药核粒群；

10、两个成核过程分别使用独立的湿料制备、输送和干燥路径，并在转批时对与物料接触的设备表面进行清洁确认。

11、可选的，s2包括：形成所述第一包埋粒群包括：在所述第一含药核粒群表面施加含成膜聚合物的隔离包衣液，以形成连续隔离膜；

12、在所述隔离膜表面施加含水不溶性成膜聚合物、肠溶性成膜聚合物或二者组合的外层包衣液，以形成所述延迟缓释外膜；

13、根据所述第一含药核粒群的包衣增重、膜层厚度和包埋率确定各膜层的初始包衣终点；

14、进一步的，形成所述第二包埋粒群包括：在所述第二含药核粒群表面施加含亲水性成膜聚合物的保护包衣液，以形成所述水化保护膜；

15、根据所述第二含药核粒群的包衣增重、膜层厚度和包埋率确定初始包衣终点；

16、将包埋粒群在预设溶出介质中达到其元素铁总量百分之十的累计释放量所对应的时间定义为释放段开启时间，并使第二包埋粒群的释放段开启时间小于第一包埋粒群的释放段开启时间。

17、可选的，s3包括：所述水活度数据的采集包括：分别测定第一包埋粒群和第二包埋粒群在调理后的粒群外部平衡水活度，并通过破碎取样或密闭平衡取样测定粒群内部水活度；

18、以第一包埋粒群的水活度减去第二包埋粒群的水活度，分别得到外部有向差值和内部有向差值，将两个有向差值的绝对值按降序排列，以降序排列的首位作为所述水活度差；

19、分别将外部位置和内部位置的两个水活度数值按降序排列，记录各位置降序首位所对应的粒群标识，且外部有向差值和内部有向差值的绝对值共用所述水活度差的放行阈值；

20、所述edta迁移量为储存后第一包埋粒群及两个包埋粒群外相中检出的edta质量扣除储存前对应edta质量并按单位制剂质量归一化所得的质量，所述edta结合铁量为储存后第二包埋粒群中与edta结合的铁质量按单位制剂质量归一化所得的质量；

21、所述水活度差的放行阈值根据预设储存条件下富马酸亚铁中二价铁保持率、edta迁移量和edta结合铁量均满足各自稳定性判定标准时对应的最大水活度差确定；

22、进一步的，确定所述总元素铁释放峰值包括：在相同溶出介质、温度和取样时点下分别获得第一包埋粒群和第二包埋粒群的分源溶出曲线；

23、按照拟复配的元素铁比例将各取样时点的分源释放量换算为元素铁释放量并逐时点相加，得到复合释放曲线；

24、在预设连续时间窗内对所述复合释放曲线的元素铁释放增量进行滑动计算，将全部连续时间窗的元素铁释放增量按降序排列，并以降序排列的首位作为所述总元素铁释放峰值；

25、所述总元素铁释放峰值的放行阈值根据预设连续时间窗允许的元素铁释放增量上限确定。

26、可选的，s4包括：将所述水活度差或所述总元素铁释放峰值不符合对应放行阈值的状态标记为异常状态；

27、当所述外部有向差值和内部有向差值中的一个绝对值不符合所述水活度差的放行阈值时，根据该差值对应位置记录的粒群标识，对所述粒群标识指示的包埋粒群延长干燥或调理时间，或者调整其调理环境的温度和相对湿度；

28、当两个有向差值的绝对值均不符合所述水活度差的放行阈值且两个位置记录的粒群标识不同时，分别调理两个包埋粒群；

29、当两个有向差值的绝对值均不符合所述水活度差的放行阈值且两个位置记录的粒群标识相同时，对该相同粒群标识指示的包埋粒群延长干燥或调理时间，或者调整其调理环境的温度和相对湿度；

30、当所述总元素铁释放峰值不符合其放行阈值时，调整水化保护膜、隔离膜或延迟缓释外膜的包衣增重、膜层厚度或成膜聚合物配比；

31、完成调整后重新获取水活度数据和分源溶出数据，并在两个比较结果恢复为符合对应放行阈值后更新所述批次配对结果；

32、进一步的，还包括：对符合所述批次配对结果的第一包埋粒群和第二包埋粒群进行稳定性和释放顺序验证；

33、在与所述水活度差放行阈值标定相同的取样位置、粒群外相划分和单位制剂质量基准下，测定富马酸亚铁中二价铁保持率、所述edta迁移量和所述edta结合铁量；

34、所述释放顺序验证包括两个包埋粒群各自的释放段开启时间以及连续时间窗内的总元素铁释放增量，并以第二包埋粒群的释放段开启时间小于第一包埋粒群的释放段开启时间作为释放顺序判定标准；

35、将验证结果与对应判定标准比较，并将不符合判定标准的结果反馈至步骤s4以修正调理终点或包衣终点。

36、可选的，s5包括：根据两个包埋粒群各自的铁源含量和元素铁换算系数确定投料质量比；

37、将在混合设备中复配前后包埋粒群的膜层破损率增量不超过预设破损率增量阈值作为膜层完整性安全约束，并在满足所述膜层完整性安全约束的混合强度和混合时间下进行复配；

38、将包埋粒群在预设溶出介质中达到其元素铁总量百分之十的累计释放量所对应的时间定义为释放段开启时间，所述预设破损率增量阈值根据复配后第二包埋粒群的释放段开启时间仍小于第一包埋粒群的释放段开启时间的判定条件确定；

39、进一步的，还包括：根据第一包埋粒群和第二包埋粒群的粒群标识，或者根据粒径、密度和膜层识别特征，对复配后的多粒制剂进行分离取样，分别复核两个包埋粒群的分源含量均匀度、膜层完整性、残余水分、外部平衡水活度、内部水活度和分源溶出；

40、按照所述外部有向差值和内部有向差值的生成规则重新确定水活度差，并根据分源溶出复核结果重新确定总元素铁释放峰值和释放顺序；

41、仅在分源含量均匀度、膜层完整性和残余水分均符合对应判定标准，重新确定的水活度差和总元素铁释放峰值仍符合各自放行阈值，且释放顺序仍符合所述释放顺序判定标准时，对所述多粒制剂进行密封包装；

42、当残余水分、水活度差、总元素铁释放峰值或释放顺序不符合对应标准时，将对应批次隔离并返回步骤s4修正，当分源含量均匀度不符合对应标准且膜层完整性符合对应标准时，在所述膜层完整性安全约束下重新混合，当膜层完整性不符合对应标准或者修正后仍不符合对应标准时，将对应批次隔离并判退。

43、本发明的有益效果是：

44、1、两种铁源在成核、湿料制备、包衣及调理阶段保持独立，富马酸亚铁粒群的隔离膜和延迟缓释外膜与edta铁钠粒群的水化保护膜形成完整的物理分相结构，有利于减少长期直接接触及由此引起的二价铁氧化、络合平衡变化和活性成分迁移。

45、2、以外部和内部水活度数据确定粒群间水活度差，并在复配前进行双粒群配对放行，可把水分迁移驱动力连接至调理终点；以按实际元素铁比例叠加的连续时间窗总元素铁释放峰值连接两个独立包衣终点，可同时限制两种铁源叠加后的短时总铁通量。

46、3、在膜层完整性安全约束下低损伤复配，并以二价铁保持率、edta迁移量、edta结合铁量、释放段开启时间及连续时间窗总铁释放增量进行验证，能够使edta铁钠释放段先于富马酸亚铁释放段开启，并为不合格批次提供返回调理、修正包衣、重新混合或隔离判退的处理路径。