一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂及其制备方法和应用与流程

本发明专利涉及透皮给药贴剂，尤其是一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、透皮给药系统（transdermal drug delivery systems, tdds）因其可避免首过效应、提高患者依从性等优势，已成为现代药物递送的研究前沿与热点。水凝胶贴剂凭借其独特的三维亲水网络结构、良好的生物相容性以及对内外刺激的响应能力，成为该领域的领先方向之一。

2、目前，该领域的技术发展呈现多个聚焦方向。大多数智能设计集中在单一调控药物释放行为，或依赖外部能量（如光、热或磁）触发来实现粘附释放。而理想的临床场景是：水凝胶贴剂在治疗期间能牢固粘附于皮肤，确保药物持续稳定释放，当治疗完成或药物基本释放完毕时，其粘附力能自动、平缓地减弱，从而实现无痛、无创的自主剥离，避免移除造成的损伤。传统的化学促透剂（如醇类、亚砜类）主要关注提升透皮效率，很少具备动态调控尤其是时间依赖性调控材料整体力学性能的能力；物理促渗方法（如微针）则难以实现这种耦合的、时间依赖性的粘附调控。

3、现研发一种将药物释放动力学与材料界面粘附行为内在耦合的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂。

技术实现思路

1、为解决传统透皮给药系统粘附与释放行为脱耦、依赖外部触发、促透剂功能单一等问题，本发明提供一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂及其制备方法和应用，将氨基酸基深共晶溶剂（aa-des）作为可消耗的“动态枢纽”整合入水凝胶网络中，氨基酸基深共晶溶剂既是活性药物成分的促透剂又是智能响应性水凝胶网络的动态交联剂，在化学势梯度驱动下其与活性药物成分遵循菲克扩散定律发生释放行为，从而构建一个药物释放与粘附剥离行为内在联动、自动触发的智能透皮给药系统。

2、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，所述贴剂包括智能响应性水凝胶网络，所述智能响应性水凝胶网络由氨基酸基深共晶溶剂、含羧基的单体、阳离子单体、含邻苯二酚的单体、含硼酸酯键的多糖、去离子水经自由基共聚形成；所述氨基酸基深共晶溶剂以天然氨基酸作为极性头部，以n-十二烷基二乙醇胺中的长烷基链作为疏水尾部，通过分子间氢键组装形成具有亲水性头部和疏水性尾部的两亲性结构。所述两亲性结构在分子形态和亲疏水分布上与角质层细胞间脂质中的神经酰胺类似，即具有一个极性头基和至少一条长烷基疏水尾链。

3、优选的，所述氨基酸基深共晶溶剂的原料中天然氨基酸与n-十二烷基二乙醇胺的摩尔比为1:0.25-4。

4、具体的，所述氨基酸基深共晶溶剂中天然氨基酸与n-十二烷基二乙醇胺的摩尔比为1:2，所述氨基酸基深共晶溶剂中一个天然氨基酸对应两个n-十二烷基二乙醇胺以形成仿神经酰胺的两亲性结构。

5、优选的，所述智能响应性水凝胶网络的原料中包括1-6 wt%的氨基酸基深共晶溶剂。

6、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，所述天然氨基酸包括甘氨酸、脯氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、l-苯丙氨酸、亮氨酸中的一种或多种。

7、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，所述含羧基的单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸单酯中的一种或多种。

8、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，所述阳离子单体为甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵、二甲基二烯丙基氯化铵中的一种或多种。

9、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，所述含邻苯二酚单体为多巴胺甲基丙烯酰胺、多巴胺丙烯酰胺、3,4-二羟基苯乙烯中的一种或多种。

10、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，所述含硼酸酯键的多糖为硼酸酯化κ-卡拉胶、硼酸酯化透明质酸、硼酸酯化海藻酸钠、硼酸酯化羧甲基纤维素中的一种或多种。

11、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，所述贴剂的搭接剪切强度为3.81-24.11 kpa，所述贴剂的界面韧性为8.87-21.93 n/m。

12、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，所述智能响应性水凝胶网络的原料中包括24-26 wt%的含羧基的单体、7-9 wt%的阳离子单体、5-6wt%的含邻苯二酚的单体、0.10-0.13 wt%的含硼酸酯键的多糖、55-60 wt%的去离子水。

13、具体的，以去离子水的质量为百分百计，智能响应性水凝胶网络的原料中包括50wt%的含羧基的单体、16.7 wt%的阳离子单体、10 wt%的含邻苯二酚的单体、0.2 wt%的含硼酸酯键的多糖、10 wt%的氨基酸基深共晶溶剂。

14、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，含羧基的单体为丙烯酸（ala），阳离子单体为甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵（mt）、含邻苯二酚的单体的单体为多巴胺甲基丙烯酰胺（dma），含硼酸酯键的多糖为硼酸酯化κ-卡拉胶（b-kc）。

15、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，所述智能响应性水凝胶网络还包括经皮释放的活性药物成分。

16、具体的，所述活性药物成分为小分子药物，所述小分子药物为非那雄胺（fin）。优选的，所述智能响应性水凝胶网络的原料中包括0.1-0.2 wt%的非那雄胺。

17、一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

18、将阳离子单体、邻苯二酚单体、含硼酸酯键的多糖、含羧基的单体、去离子水混合制得单体溶液，将氨基酸基深共晶溶剂加入单体溶液中，经光引发聚合形成所述贴剂。

19、具体的，所述制备方法还包括氨基酸基深共晶溶剂的制备；将天然氨基酸与n-十二烷基二乙醇胺通过加热搅拌制得。所述加热搅拌的搅拌温度为60-90℃，搅拌时间为1-4h。

20、具体的，所述氨基酸基深共晶溶剂的制备中天然氨基酸与n-十二烷基二乙醇胺的投料摩尔比为1:1、2:1、1:2、1:3、3:1、1:4、4:1中的任意一种。

21、具体的，单体溶液中还包括所述活性药物成分。

22、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，所述贴剂在制备透皮给药产品中的应用。

23、本发明的有益效果：

24、本发明提供的一种基于氨基酸基深共晶溶剂的智能响应型透皮给药水凝胶贴剂，通过氨基酸基深共晶溶剂主导智能响应性水凝胶网络的内聚力衰减，实现了药物透皮释放与贴剂粘附行为的内在、自主耦合，使得贴剂在给药初期保持牢固粘附以稳定给药，而在氨基酸基深共晶溶剂消耗后贴剂可温和剥脱，显著提升了患者体验与用药安全性。氨基酸基深共晶溶剂兼具促透剂和动态交联剂的双重功能，其在初始状态下参与构建高内聚物理交联网络，自身稳定嵌入智能响应性水凝胶网络中。当贴剂与透皮吸收介质（如皮肤、人工膜及接收液等）形成直接接触，从而处于跨界面化学势梯度的热力学非平衡状态时，智能响应性水凝胶网络中的小分子活性组分（包括aa-des与活性药物成分）遵循菲克扩散定律，由高化学势区域（智能响应性水凝胶网络内部）向低化学势区域（皮肤深层或接收介质）发生定向传质，产生宏观可测的释放行为，贴剂剪切强度随氨基酸基深共晶溶剂的消耗而降低。

25、本发明提供的贴剂借助dma与硼酸酯化κ-卡拉胶构筑的互穿双网络结构，具备高拉伸强度、高韧性与强皮肤粘附力。

26、本发明提供的贴剂对非那雄胺（fin）展现出优异的透皮促进效果，其皮肤滞留与透皮增强比均远高于给药对照组（fin@patdb）。体内药效研究表明，负载非那雄胺的贴剂（fin-glyn@patdb）能显著促进雄激素性脱发模型小鼠的毛发生长，疗效优于口服给药及不含glyn的贴片组。