利福昔明在肿瘤治疗中的用途的制作方法

本发明属于生物医药，具体涉及利福昔明在肿瘤治疗中的用途。

背景技术：

1、肿瘤是严重威胁人类生存和社会发展的重大疾病。肿瘤患者的死亡率一直处于前列，手术往往是肿瘤治疗的首选方法，对于不能手术或丧失手术机会者可考虑放疗、化疗。然而这些方法在临床上具有一定的局限性。例如，手术治疗虽然可以直接切除肿瘤，但对某些位置复杂的肿瘤效果有限；放疗可以控制局部肿瘤，但可能对正常组织造成损伤；化疗虽然可以杀死癌细胞，但副作用较大，且容易导致耐药性。免疫治疗近年来取得了显著进展，成为肿瘤治疗的重要手段之一。免疫治疗通过激活机体的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，具有副作用较小、患者耐受性好等优点。靶向治疗是通过针对肿瘤细胞的特定分子机制进行干预，从而抑制肿瘤生长。虽然目前的治疗手段可以显著提高癌症患者的存活率，但这些治疗手段也产生了较为严重的副作用，并且许多副作用可能会持续多年(winters-stone,k.m.,horak,f.,jacobs,p.g.,trubowitz,p.,dieckmann,n.f.,stoyles,s.,etal.(2017).falls,functioning,and disability among women with persistent symptoms ofchemotherapy-inducedperipheral neuropathy.j.clin.oncol.35,2604–2612.)。

2、顺铂(cis-dichlorodiamine platinum，cddp)是首先应用于临床抗肿瘤的铂络合物，具有疗效确切、抗癌谱广、抗癌活性高的特点，主要用于卵巢癌、肺癌等多种实体瘤的治疗。但是其毒副作用也较大，如肾脏毒性、骨髓抑制、神经毒性等。由于顺铂与多种抗癌药物具有良好的协同作用，且无交叉耐药性，目前临床上主要通过联合化疗来解决这一问题，因此寻找一种毒副作用更低、抗癌效果更好、更合理的综合治疗方案具有重要的临床意义。

3、利福昔明作为一种非吸收性抗生素，属于半合成的利福霉素衍生物，具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌均具有抗菌活性。杀菌靶点为细菌dna-依赖rna聚合酶的β-亚单位，少量研究发现其在人体中可通过pregnane x receptor(pxr)抑制直肠癌和乳腺癌的生长。目前尚未发现其对于肿瘤的治疗作用。

技术实现思路

1、本发明发现利福昔明能够抑制肿瘤，基于此，完成了本发明。

2、第一方面，本发明提供一种预防和/或治疗肿瘤的药物，所述药物的活性成分包括利福昔明。

3、进一步，所述肿瘤包括但不限于卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。

4、优选地，所述肿瘤为卵巢癌、结肠癌和/或肝癌。

5、进一步，所述药物中可以加入一种或多种药学上可接受的载体。

6、进一步，所述药物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射用制剂或气雾剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

7、进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。

8、进一步，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。

9、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。

10、进一步，所述湿润剂与粘合剂包括水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

11、进一步，所述崩解剂包括干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。

12、进一步，所述崩解抑制剂包括蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。

13、进一步，所述吸收促进剂包括季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

14、进一步，所述润滑剂包括滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。

15、进一步，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。

16、进一步，所述注射用制剂包括溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。

17、更进一步，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。

18、进一步，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。

19、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

20、更进一步，所述药物组合物可通过物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下或静脉。

21、进一步，所述利福昔明还包括药学上接受的盐或酯。

22、第二方面，本发明提供利福昔明在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用，所述利福昔明能抑制肿瘤。

23、进一步，所述肿瘤包括但不限于卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。

24、在本发明的一种实施方式中，所述肿瘤为卵巢癌，利福昔明能下调sf3a1蛋白的表达、下调mdm4的蛋白水平、抑制卵巢癌细胞增殖和治疗卵巢癌。

25、在本发明的一种实施方式中，所述肿瘤为结肠癌，利福昔明能下调sf3a1蛋白的表达，抑制结肠癌细胞增殖和治疗结肠癌。

26、在本发明的一种实施方式中，所述肿瘤为肝癌，利福昔明能下调sf3a1蛋白的表达，抑制肝癌细胞增殖和治疗肝癌。

27、进一步，所述药物中可以加入一种或多种药学上可接受的载体。

28、进一步，所述药物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射用制剂或气雾剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

29、进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。

30、进一步，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。

31、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。

32、进一步，所述湿润剂与粘合剂包括水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

33、进一步，所述崩解剂包括干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。

34、进一步，所述崩解抑制剂包括蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。

35、进一步，所述吸收促进剂包括季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

36、进一步，所述润滑剂包括滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。

37、进一步，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。

38、进一步，所述注射用制剂包括溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。

39、更进一步，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。

40、进一步，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。

41、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

42、更进一步，所述药物组合物可通过物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下或静脉。

43、进一步，所述利福昔明还包括药学上接受的盐或酯。

44、第三方面，本发明提供一种治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含利福昔明与铂类药物，所述药物组合物具有以下至少一种功效：

45、a)抑制肿瘤细胞增殖；

46、b)预防和/或治疗肿瘤。

47、进一步，所述肿瘤包括但不限于卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。

48、在本发明的一种实施方式中，所述肿瘤为卵巢癌，利福昔明能下调sf3a1蛋白的表达、下调mdm4的蛋白水平、抑制卵巢癌细胞增殖和治疗卵巢癌。

49、在本发明的一种实施方式中，所述肿瘤为结肠癌，利福昔明能下调sf3a1蛋白的表达，抑制结肠癌细胞增殖和治疗结肠癌。

50、在本发明的一种实施方式中，所述肿瘤为肝癌，利福昔明能下调sf3a1蛋白的表达，抑制肝癌细胞增殖和治疗肝癌。

51、进一步，所述铂类药物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂和/或洛铂中的一种或多种。

52、进一步，所述药物中可以加入一种或多种药学上可接受的载体。

53、进一步，所述药物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射用制剂或气雾剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

54、进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。

55、进一步，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。

56、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。

57、进一步，所述湿润剂与粘合剂包括水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

58、进一步，所述崩解剂包括干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。

59、进一步，所述崩解抑制剂包括蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。

60、进一步，所述吸收促进剂包括季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

61、进一步，所述润滑剂包括滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。

62、进一步，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。

63、进一步，所述注射用制剂包括溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。

64、更进一步，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。

65、进一步，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。

66、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

67、更进一步，所述药物组合物可通过物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下或静脉。

68、进一步，所述利福昔明还包括药学上接受的盐或酯。

69、第四方面，本发明提供利福昔明和铂类药物在制备治疗肿瘤的药物组合物中的应用，所述利福昔明与铂类药物联用能抑制肿瘤。

70、进一步，所述肿瘤包括但不限于卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。

71、优选地，所述肿瘤为卵巢癌、结肠癌和/或肝癌。

72、进一步，所述铂类药物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂和/或洛铂中的一种或多种。

73、进一步，所述药物中可以加入一种或多种药学上可接受的载体。

74、进一步，所述药物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射用制剂或气雾剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

75、进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。

76、进一步，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。

77、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。

78、进一步，所述湿润剂与粘合剂包括水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

79、进一步，所述崩解剂包括干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。

80、进一步，所述崩解抑制剂包括蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。

81、进一步，所述吸收促进剂包括季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

82、进一步，所述润滑剂包括滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。

83、进一步，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。

84、进一步，所述注射用制剂包括溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。

85、更进一步，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。

86、进一步，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。

87、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

88、更进一步，所述药物组合物可通过物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下或静脉。

89、进一步，所述利福昔明还包括药学上接受的盐或酯。

90、有益效果

91、本发明发现利福昔明能够抑制肿瘤，所制备的药物安全性高、不产生毒副作用，见效快、成本低。在卵巢癌治疗中，利福昔明能靶向sf3a1抑制卵巢癌细胞的增殖。通过裸鼠皮下瘤模型发现5mg/kg的利福昔明能单药抑制卵巢癌的生长(p＝0.0002)至0.5倍，而体重和肝脾肾的he染色均无明显变化。并且利福昔明与铂类药物联用，符合生物安全性。利福昔明能下调sf3a1蛋白的表达，抑制结肠癌细胞和肝癌细胞增殖，治疗结肠癌和肝癌。