一种肠道内利那洛肽的控释及示踪装置、方法和应用

本发明属生物医药，尤其是一种肠道内利那洛肽的控释及示踪装置、方法和应用。

背景技术：

1、肠易激综合征（ibs）在临床上十分常见，国内其患病率为1.4-11.5%，其中，便秘型肠易激综合征（ibs-c）占比约22.0%。ibs-c主要表现为长期或反复发作的便秘以及与排便相关的腹痛、腹部不适、腹胀等症状，严重影响患者的生活质量，医疗花费巨大。目前，对ibs-c的治疗方案主要包括改善生活方式、调节饮食结构及针对腹痛、腹胀、便秘等症状的药物治疗。

2、利那洛肽胶囊（一种鸟苷酸环化酶-c（gc-c）激动剂代表药物）一方面通过直接作用于肠上皮细胞，激活gc-c，提高细胞内环磷酸鸟苷（cgmp）浓度，进而激活囊性纤维化跨膜转运调节因子（cftr）离子通道，促进肠液分泌增加；另一方面，还能提高细胞外cgmp浓度，降低疼痛敏感神经的活性。当前研究（busby rw, bryant ap, bartolini wp, et al.linaclotide, through activation of guanylate cyclase c, acts locally in thegastrointestinal tract to elicit enhanced intestinal secretion and transit.eur j pharmacol. 2010 dec 15;649(1-3):328-35.）表明，利那洛肽胶囊对ibs-c患者的排便次数及腹部症状均有明显改善，但用药的主要不良反应，腹泻，也不可忽视。为对患者腹痛和肠道功能产生不同疗效，利那洛肽的缓释剂型已经被开发用于原定靶点更远段的消化道区域，如dr1和md-7246剂型（作用靶点分别为回肠和回盲部/盲肠），前者在提高患者每周自发排便率方面与速释剂型作用类似但同样易导致腹泻发生，后者虽不易引起腹泻，但是由于临床缓解率不理想，未能进一步推进研发。此外，临床工作中还发现，部分ibs-c患者口服速释剂型利那洛肽胶囊疗效甚微，与消化酶类药物合用反而提高了患者自发排便频率。

3、综上，利那洛肽的作用靶点位置不同、有效成分释放速率不同可能影响药物的疗效，其具体机制还有待考证，但提示为不同主诉患者开发不同释放剂型的利那洛肽胶囊，更有针对性的解决患者临床症状，将更有利于提高治疗的满意度。

4、当前各种药物缓释剂型的设计多以消化道ph值变化为释放条件，利那洛肽缓释药物也不例外，但是存在以下缺陷：

5、1、难以实现药物于小肠中远段释放；

6、2、无法实现药物在小肠中远段释放的同时，有足量的消化酶或催化剂促进药物及时崩解，从而快速释放有效成分；

7、3、当前已应用于临床的利那洛肽剂型药物无药物示踪装置，对于药物崩解后作用位点无法定位，从而使药物发挥最佳疗效。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种肠道内利那洛肽的控释及示踪装置、方法和应用。

2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、一种肠道内利那洛肽的控释及示踪装置，所述装置能够控制利那洛肽在肠道内进行释放并提供示踪标记，所述装置包括利那洛肽、速释剂型胶囊外壳、第一示踪标志物、肠溶性消化酶、第二示踪标志物和肠溶性胶囊外壳，所述利那洛肽药物、速释剂型胶囊外壳、肠溶性消化酶、肠溶性胶囊外壳由内向外依次紧密包裹连接设置，第一示踪标志物附着可拆卸设置在速释剂型胶囊外壳的外表面上，第二示踪标志物附着可拆卸设置在肠溶性胶囊外壳的内表面上；

4、肠溶性胶囊外壳能够在肠液中崩解；

5、肠溶性消化酶能够促进利那洛肽有效成分降解为活性代谢产物，增强肠上皮细胞分泌作用；

6、速释剂型胶囊外壳能够快速释放其内存储的利那洛肽药物，并与肠溶性消化酶配合；

7、第一示踪标志物和第二示踪标志物能够辅助工作人员监测药物利那洛肽释放的点位，便于追踪药物利那洛肽的位置，进行后续临床监测和结论推导。

8、进一步地，所述第一示踪标志物和第二示踪标志物均为钡元素制成，第一示踪标志物为钡环，第二示踪标志物为钡条。

9、进一步地，所述肠溶性胶囊外壳在胃液中两小时无裂缝不崩解，在肠液中才崩解释放。

10、进一步地，所述肠溶性消化酶为米曲菌胰酶。

11、进一步地，所述第一示踪标志物沿间隔设置两个以上，第二示踪标志物沿间隔设置两个以上。

12、如上所述的肠道内利那洛肽的控释及示踪装置的使用方法，包括如下步骤：

13、（1）患者将所述装置食入，由于肠溶性胶囊外壳的设置，装置在胃中不分解，流入至肠道中，随后进行分解；

14、（2）随着肠溶性胶囊外壳的先行分解，第二示踪标志物和肠溶性消化酶脱离，肠溶性消化酶促进速释剂型利那洛肽胶囊有效成分降解为活性代谢产物，提高吸收效率，随后速释剂型胶囊外壳再进行分解；

15、（3）速释剂型胶囊外壳分解后，第一示踪标志物脱离，利那洛肽释放，对肠道进行作用，并伴随肠溶性消化酶对肠上皮细胞的促进，加快利那洛肽的吸收；

16、（4）实验人员对第一示踪标志物和第二示踪标志物进行追踪，判断其患者身体的位置，并进行记录；

17、（5）实验人员通过记录第一示踪标志物和第二示踪标志物的释放位置，并跟踪记录患者病症的情况；

18、（6）由于不同的患者肠道内的情况不一致，因此，通过跟踪记录第一示踪标志物和第二示踪标志物的释放位置和患者病症的情况，调整利那洛肽胶囊与不同浓度肠溶性消化酶释放速率，令其位于最佳释放位置，使利那洛肽的效果达到最佳，副作用最少。

19、进一步地，步骤（4）的具体标记和记录方法如下：

20、观察速释剂型胶囊外壳崩解时间t1，即第一示踪标志物形态排布变化时间节点；观察肠溶性胶囊外壳崩解时间t2，即第二示踪标志物形态排布变化时间节点；利那洛肽延缓释放时间，即|t1-t2|，通过观察x线透视下不同示踪标志物的形态排布变化，当第一示踪标志物和第二示踪标志物的位置相对集中且固定时，表示装置稳定，速释剂型胶囊外壳和肠溶性胶囊外壳均未崩解；当第二示踪标志物分离而第一示踪标志物位置集中时，表示肠溶性胶囊外壳已崩解，第二示踪标志物释放入消化道内；当第二示踪标志物和第一示踪标志物位置均分散时，表示速释剂型胶囊外壳已崩解。

21、进一步地，步骤（6）中调整利那洛肽胶囊与不同浓度肠溶性消化酶释放速率，令其位于最佳释放位置，具体为：如需促使所述示踪装置在小肠远段释放，则适当减少肠溶性消化酶的浓度或含量；如需促使所述示踪装置在小肠近段释放，则增加肠溶性消化酶的浓度或含量。

22、如上所述的肠道内利那洛肽的控释及示踪装置在生物医药研发领域中的应用。

23、本发明取得的优点和积极效果为：

24、1、本发明实现速释剂型利那洛肽胶囊于小肠中远段释放的同时促进药物崩解，并明确药物释放位点。该装置简便，易行可控，在基础实验和临床研究中均可安全使用，将为更好的改善多种ibs-c患者群的药物治疗提供保障。

25、2、本发明通过将速释剂型利那洛肽与肠溶性消化酶共同封装于带有双重钡示踪标志物的肠溶胶囊内，实现了药物在小肠中远段的精准控释与实时影像学示踪，既能借助消化酶促进药物快速崩解与吸收。

26、3、本发明通过显著提高自发排便次数、改善大便性状并减轻腹痛，有效解决了现有剂型难以定点释放、无法示踪、疗效不稳定的技术难题，又通过双标志物区分肠溶外壳与药物外壳的崩解位点，从而为不同主诉的ibs-c患者提供个性化给药方案。