一种化合物或化合物组合的检测试剂在制备特发性肺纤维化体外诊断产品中的应用

本发明属于检测领域，具体涉及一种化合物或化合物组合的检测试剂在制备特发性肺纤维化体外诊断产品中的应用。

背景技术：

1、特发性肺纤维化（ipf）是最常见且预后最差的特发性间质性肺炎，属于一种病因未明、呈慢性进行性且不可逆的纤维化性间质性肺疾病，其病变严格局限于肺部。该病的核心病理改变在于肺泡上皮细胞反复发生微损伤，继而激活成纤维细胞异常增殖并向肌成纤维细胞转化，导致细胞外基质（尤其是胶原蛋白）在肺间质内过度沉积，最终使正常的肺泡结构被纤维瘢痕取代，肺顺应性显著下降，气体交换功能进行性丧失。从确诊至死亡的中位生存期通常仅为2至5年，疾病进展速度因人而异，部分患者可在数年内迅速恶化至呼吸衰竭。

2、ipf为世界卫生组织《国际疾病分类》明确界定的独立疾病实体，在icd-11中归属第12章呼吸系统疾病下的特发性间质性肺炎类目，专属编码为cb03.4；在国内临床通用的icd-10体系中，其临床编码为j84.104，归属于其他间质性肺病大类，可与未特指肺纤维化、继发性肺纤维化予以区分。

3、临床上，ipf起病极为隐匿，早期症状往往不典型，多数患者以进行性加重的劳力性呼吸困难和持续性干咳为首发表现，同时常伴乏力、食欲减退和体重下降。体格检查可于双肺基底部闻及吸气末爆裂音（即velcro啰音），约半数患者出现杵状指。随着疾病演进，低氧血症、肺动脉高压逐渐加重，最终走向呼吸衰竭。诊断需综合病史、高分辨率ct（hrct）的特征性影像——表现为胸膜下和基底部分布的网格影、蜂窝肺及牵拉性支气管扩张——并在必要时经外科肺活检或冷冻肺活检获得病理学确认。

4、然而，目前ipf诊断方法在实际应用中仍存在诸多局限：1、生理功能检测维度（肺功能检查）：对早期肺间质微小结构改变及亚临床炎症损伤的病理生理变化缺乏足够灵敏度，易导致早期病变的隐匿性进展与诊断窗口的滞后；2、病理组织学维度（侵入性肺活检）：经皮穿刺或外科肺活检常因取材部位代表性不足、标本组织量偏少而引入显著的抽样误差，不能反复检查；该操作属有创性检查，术后并发气胸、出血及感染的风险大，疾病动态演变过程中的反复应用及长期纵向监测难；3、分子生物学维度（基因检测）：基因检测诊断敏感度不足，假阴性后果不明；现有研究证据多源自小样本、单中心的探索性队列，缺乏多中心的大规模前瞻性验证；不同检测平台的操作流程、基因位点选择及判读标准尚未实现规范化与统一化。

5、血液代谢标志物是代谢组学在临床诊断领域的重要应用方向。代谢组学通过对生物体内源性小分子代谢物（如氨基酸、脂质、核苷酸等）进行系统性分析，能够直接反映疾病状态下的代谢重编程及机体功能变化。与基因组学和蛋白质组学相比，代谢组学提供的是机体的功能性快照，能够实时捕捉生理和病理状态的动态变化。血液因具备采集微创、可重复性好以及能反映全身系统代谢状态等优势，已成为临床代谢组学最常用的样本类型。随着超高效液相色谱-串联质谱（uplc-ms/ms）和高分辨质谱等分析技术的进步，研究者能够从海量的代谢组学数据中高效筛选出具有诊断价值的差异代谢物。

6、为了克服目前ipf诊断方法的不足，特提出本发明创造。

技术实现思路

1、本发明第一目的在于提供一种化合物或化合物组合的检测试剂在制备特发性肺纤维化体外诊断或辅助诊断产品中的应用，第二目的在于提供一种特发性肺纤维化体外诊断或辅助诊断产品，第三目的在于提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述程序被处理器执行时实现：接收受试者生物样本中化合物或化合物组合的检测数值，输出特发性肺纤维化诊断结果。

2、本发明上述目的通过如下技术方案实现：

3、本发明提供一种化合物或化合物组合的检测试剂在制备特发性肺纤维化体外诊断或辅助诊断产品中的应用，所述化合物或化合物组合选自（a）、（b）、（c）、（d）中任意一种：

4、（a）indole-3-carboxylic acid；

5、（b）indole-3-carboxylic acid和symmetric dimethylarginine；

6、（c）indole-3-carboxylic acid和vitamin b5；

7、（d）indole-3-carboxylic acid、symmetric dimethylarginine和vitamin b5。

8、在一些具体实施方式中，所述化合物或化合物组合为生物样本中的化合物或化合物组合。

9、在一些具体实施方式中，所述生物样本为血清或血浆。

10、在一些具体实施方式中，所述检测试剂为通过质谱检测所述化合物或化合物组合所需的试剂。

11、在一些具体实施方式中，所述通过质谱检测所述化合物或化合物组合所需的试剂包含所述化合物或化合物组合的标准品。

12、在一些具体实施方式中，所述通过质谱检测所述化合物或化合物组合所需的试剂还包含内标和/或前处理试剂。

13、在一些具体实施方式中，所述体外诊断或辅助诊断产品选自体外诊断或辅助诊断试剂、体外诊断或辅助诊断试剂盒、检测芯片和微流控检测装置中任意一种。

14、本发明提供一种特发性肺纤维化体外诊断或辅助诊断产品，所述产品中包含受试者生物样本中化合物或化合物组合的检测试剂，所述化合物或化合物组合选自（a）、（b）、（c）、（d）中任意一种：

15、（a）indole-3-carboxylic acid；

16、（b）indole-3-carboxylic acid和symmetric dimethylarginine；

17、（c）indole-3-carboxylic acid和vitamin b5；

18、（d）indole-3-carboxylic acid、symmetric dimethylarginine和vitamin b5。

19、在一些具体实施方式中，所述生物样本为血清或血浆。

20、本发明提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述程序被处理器执行时实现：接收受试者生物样本中化合物或化合物组合的检测数值，并将该检测数值输入至预先训练的特发性肺纤维化诊断模型中，输出特发性肺纤维化诊断结果；化合物或化合物组合选自（a）、（b）、（c）、（d）中任意一种：

21、（a）indole-3-carboxylic acid；

22、（b）indole-3-carboxylic acid和symmetric dimethylarginine；

23、（c）indole-3-carboxylic acid和vitamin b5；

24、（d）indole-3-carboxylic acid、symmetric dimethylarginine和vitamin b5。

25、上述技术方案中，化合物或化合物组合的检测试剂用于检测目标化合物或化合物组合在生物样本中的绝对浓度或相对浓度。

26、有益效果：

27、本发明发现，化合物indole-3-carboxylic acid、symmetric dimethylarginine和vitamin b5在健康受试者和特发性肺纤维化患者血清中的浓度存在明显差异，indole-3-carboxylic acid单独或与另外两种化合物之一/全部联合作为诊断标志物可以有效诊断区分健康受试者和特发性肺纤维化患者。因此，该化合物或化合物组合的检测试剂具有开发成特发性肺纤维化体外诊断或辅助诊断产品的前景。