针对肺泡灌洗液中羟脯氨酸检测的太赫兹生物传感器

本发明涉及太赫兹生物医学检测，具体涉及一种针对肺泡灌洗液中羟脯氨酸检测的太赫兹生物传感器。

背景技术：

1、肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，balf）能够反映肺泡及肺间质微环境中的部分生理和病理变化，可用于肺部疾病相关指标的检测与研究。羟脯氨酸（hydroxyproline，hyp）是胶原蛋白的重要组成成分，其含量变化与胶原代谢及组织纤维化过程密切相关，可作为纤维化相关研究和评估的指标之一。

2、现有羟脯氨酸检测方法主要包括色谱、质谱、免疫分析和荧光分析等。上述方法具有各自的检测优势，但部分方法存在样品前处理较复杂、检测时间较长、仪器成本较高或依赖化学试剂等问题，在快速检测方面受到一定限制。

3、太赫兹波通常指频率位于0.1～10.0 thz范围内的电磁波。太赫兹光谱具有光子能量低、无需标记等特点，并对分子低频振动和分子间相互作用较为敏感，可用于获得与分子组成和结构有关的光谱信息。羟脯氨酸在太赫兹频段具有可识别的特征吸收响应，因此具备采用太赫兹光谱进行检测的基础。

4、然而，直接利用太赫兹光谱检测肺泡灌洗液中的羟脯氨酸仍存在一定困难。一方面，样品中羟脯氨酸含量较低时，其与太赫兹波的相互作用较弱；另一方面，肺泡灌洗液中的盐、蛋白质及其他成分可能产生背景吸收、散射及局部介电环境变化。此外，样品加载状态和测量条件的变化也可能引起太赫兹光谱变化，影响检测结果。

5、为增强太赫兹波与待测样品之间的相互作用，可采用超表面结构对局域电磁场进行调控。与金属谐振结构相比，介电超表面可降低金属欧姆损耗的影响，并能够支持介电米氏谐振，在局部区域形成较强的电磁场。通过改变介电单元的尺寸、相对位置和柱间间隙等结构参数，还可调节谐振模式的频率和场分布。

6、对于具有多个太赫兹特征吸收频带的待测物，单一谐振模式能够利用的特征光谱信息有限。因此，有必要设计一种具有两个可分辨介电米氏谐振模式的太赫兹生物传感器，使两个谐振模式分别与羟脯氨酸的两个目标太赫兹特征吸收频带形成频率匹配。两个谐振模式的局域场增强区域均与样品加载区域相重叠，可通过样品加载前后两个谐振特征的频率和幅值变化进行羟脯氨酸检测。

技术实现思路

1、针对肺泡灌洗液中羟脯氨酸含量较低、直接太赫兹响应较弱，以及单一谐振模式可利用的特征光谱信息有限、检测结果易受样品基质和加载状态等因素影响的问题，本发明提供一种针对肺泡灌洗液中羟脯氨酸检测的太赫兹生物传感器。该传感器采用由第一介电柱和第二介电柱构成的非对称介电超表面结构，在太赫兹波激励下形成两个可分辨的介电米氏谐振模式，并使两个谐振模式分别与羟脯氨酸的两个目标太赫兹特征吸收频带形成频率匹配。通过比较样品加载前后两个谐振模式的频率和幅值变化，实现对羟脯氨酸的检测。

2、本发明的技术方案为：本发明提供一种针对肺泡灌洗液中羟脯氨酸检测的太赫兹生物传感器，包括介电基底以及设置于所述介电基底上的周期性超表面阵列。所述周期性超表面阵列的每一超表面单元包括第一介电柱和第二介电柱，二者至少在长度、宽度、高度、相对位置或柱间间距中的一项不同，以构成非对称耦合结构。所述非对称耦合结构在太赫兹波激励下形成第一介电米氏谐振模式和第二介电米氏谐振模式，两个谐振模式分别与羟脯氨酸的两个目标太赫兹特征吸收频带形成频率匹配，且两个谐振模式的局域场增强区域均与样品加载区域相重叠。

3、进一步地，所述第一介电柱和第二介电柱之间发生近场耦合，所述第一介电米氏谐振模式与第二介电米氏谐振模式具有不同的场分布，并能够通过改变所述第一介电柱、第二介电柱的尺寸及柱间间隙中的至少一个结构参数进行调谐。

4、进一步地，所述两个太赫兹特征吸收频带分别包含1.80 thz和2.34 thz。

5、进一步地，所述尺寸差异包括柱宽、柱长或柱高的差异，所述相对位置差异包括两介电柱在超表面单元内的位置偏移。

6、进一步地，所述第一介电柱与第二介电柱在柱长、柱宽、柱高、横向偏移量和相对间距中的至少一项不同。

7、进一步地，所述两个米氏谐振通道的中心频率分别位于羟脯氨酸第一目标响应频段和第二目标响应频段。

8、进一步地，所述第一介电柱和第二介电柱分别为圆柱、矩形柱、椭圆柱或多边形柱中的一种。

9、进一步地，所述第一介电柱和第二介电柱的材料包括但不限于高阻硅、硅、石英、氧化铝或聚酰亚胺。

10、进一步地，所述介电基底包括但不限于石英、硅、蓝宝石、聚酰亚胺或聚四氟乙烯。

11、进一步地，所述样品加载区域包括第一介电柱、第二介电柱、两介电柱之间的间隙及其邻近区域，用于承载定量滴加并干燥后形成的样品残留膜。

12、本发明的有益效果在于：本发明在介电基底上设置由非对称介电柱构成的周期性超表面阵列，在太赫兹波激励下形成两个可分辨的介电米氏谐振模式，可降低金属谐振结构中欧姆损耗的影响，并在样品加载区域形成局域场增强，从而增强太赫兹波与待测样品之间的相互作用。两个谐振模式分别与羟脯氨酸的两个目标太赫兹特征吸收频带形成频率匹配，可同时利用羟脯氨酸不同特征频带的光谱信息。样品加载后，局部介电环境变化使两个谐振特征的频率和幅值发生变化，通过比较样品加载前后的频率与幅值变化构建双通道响应，并依据标准样品建立的校准关系确定羟脯氨酸含量，同时对两个谐振通道的响应进行一致性校验，有利于降低单一谐振通道测量波动对检测结果的影响，提高复杂样品检测的灵敏性和可靠性。此外，通过改变介电柱尺寸、相对位置、柱间间隙及阵列周期等结构参数，可调节介电米氏谐振模式的中心频率和场分布，使传感器能够根据不同目标特征频段进行相应设计，具有一定的扩展性。

1.一种检测肺泡灌洗液中羟脯氨酸的双谐振太赫兹生物传感器，其特征在于，包括介电基底以及设置于所述介电基底上的周期性超表面阵列；所述周期性超表面阵列的每一超表面单元包括第一介电柱和第二介电柱，二者至少在长度、宽度、高度、相对位置或柱间间距中的一项不同，以构成非对称耦合结构；所述非对称耦合结构在太赫兹波激励下形成第一介电米氏谐振模式和第二介电米氏谐振模式，两个谐振模式分别与羟脯氨酸的两个目标太赫兹特征吸收频带形成频率匹配，且两个谐振模式的局域场增强区域均与样品加载区域相重叠。

2.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述第一介电柱和第二介电柱之间发生近场耦合，所述第一介电米氏谐振模式与第二介电米氏谐振模式具有不同的场分布，并能够通过改变所述第一介电柱、第二介电柱的尺寸及柱间间隙中的至少一个结构参数进行调谐。

3.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述两个太赫兹特征吸收频带分别包含1.80 thz和2.34 thz。

4.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述尺寸差异包括柱宽、柱长或柱高的差异，所述相对位置差异包括两介电柱在超表面单元内的位置偏移。

5.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述第一介电柱与第二介电柱在柱长、柱宽、柱高、横向偏移量和相对间距中的至少一项不同。

6.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述两个米氏谐振通道的中心频率分别位于羟脯氨酸第一目标响应频段和第二目标响应频段。

7.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述第一介电柱和第二介电柱分别为圆柱、矩形柱、椭圆柱或多边形柱中的一种。

8.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述第一介电柱和第二介电柱的材料包括但不限于高阻硅、硅、石英、氧化铝或聚酰亚胺。

9.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述介电基底包括但不限于石英、硅、蓝宝石、聚酰亚胺或聚四氟乙烯。

10.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述样品加载区域包括第一介电柱、第二介电柱、两介电柱之间的间隙及其邻近区域，用于承载定量滴加并干燥后形成的样品残留膜。