溶血磷脂酰乙醇胺诊断及治疗阿尔茨海默病的用途

本发明属于功能性物质研究领域，具体涉及溶血磷脂酰乙醇胺诊断及治疗阿尔茨海默病的用途。

背景技术：

1、目前全球约有5000万名老年痴呆患者，随着世界人口老龄化趋势的加剧，患者数量会越来越多，预计到2050年将有超过1.3亿患者。阿尔茨海默病（alzheimer’s disease，ad）作为最常见的痴呆形式，其特征是记忆、学习、理解和判断等认知功能的逐渐丧失，病理变化包括大脑中出现β-淀粉样蛋白（aβ）斑块和tau蛋白缠结。

2、传统上，阿尔茨海默病的诊断依赖于脑部扫描和脑脊液（cerebrospinal fluid，csf）检测。这些方法虽然准确，但费用昂贵且操作复杂，不适合大规模筛查和早期诊断。

3、有研究人员分析了来自瑞典biofinder-2队列的1400多个存储的血浆样本，结果发现p-tau217几乎可以百分之百准确地预测受试者是否患有阿尔茨海默病。这一发现得到了多项后续研究的验证，显示出p-tau217在阿尔茨海默病诊断中的优越性。研究表明，阿尔茨海默病的病理变化可以通过检测血液中的特定蛋白质来反映，特别是tau蛋白的不同形式。tau蛋白的生物学功能主要是稳定神经元内部的微管结构，但在阿尔茨海默病进展过程中，tau蛋白会逐渐从微管中脱落并形成缠结。通过研究发现，tau蛋白的磷酸化修饰在ad病理进展中起着关键作用，其中p-tau217成为了重要的生物标志物。

4、除了p-tau217，研究人员还发现了一些其他重要的生物标志物。例如nfl可以反映神经元的损伤程度，而gfap则与胶质细胞的结构维持有关。这些标志物不仅能够预测认知功能的衰退速度，还可以作为治疗效果监测的指标。

5、阿尔茨海默病的早期、精准诊断对于疾病干预至关重要。目前，临床确诊高度依赖两类技术：一类是高侵入性的脑脊液穿刺检测，以获取aβ42、p-tau等核心生物标志物；另一类是高成本的正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，pet）影像学检查（如淀粉样蛋白pet）。这些方法存在患者依从性差、医疗负担重、难以重复监测等固有缺陷，严重阻碍了大规模早期筛查的普及。

6、尽管现有技术已涌现出大量旨在提升ad检测便捷性的方法，例如开发高灵敏度的检测试剂盒，如引用文献1公开了一种用于阿尔茨海默病早期筛查的试剂盒，涉及p-tau217与aβ1-42的联合检测，引用文献2公开了一种用于诊断、辅助诊断或鉴别血管性认知障碍的系统，通过检测脑脊液中的cd31阳性的小细胞外囊泡的浓度和p-tau181浓度可以区分血管性认知障碍和阿尔茨海默病，但这些方法本质上仍未突破对血液、脑脊液等体内样本的依赖，诊断维度单一，且未能从根本上解决侵入性采样或较高成本的问题。因此，迫切需要一种全新的、真正无创、低成本且样本易于获取的生物标志物检测方案。

7、对于阿尔茨海默病的治疗，现有的阿尔茨海默病（ad）治疗手段尚无法实现治愈，也难以有效地控制病情发展。尽管目前已有多种针对aβ沉积的抑制或清除方案（包括小分子、多肽、抗体等），但目前在临床上，能够显著改善ad相关症状（如认知功能下降）的药物仍然十分有限。

8、有报道称在ad模型小鼠脑内出现aβ沉积（约2月龄）之前，血清中的溶血磷脂酰胆碱（lpc）水平就已经明显降低，且这种降低贯穿疾病始终。引用文献3使用卵形拟杆菌或其相关代谢物溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，lpc）治疗，显著降低aβ负荷并缓解认知障碍，从传统的“清除已产生的病理蛋白”转向“通过补充关键脂质代谢物（lpc）进行多途径干预”，这不仅能抑制aβ沉积，还能修复神经损伤。然而，已有多篇文章报导lpc可诱导髓鞘损伤（参考引用文献4和5）。

9、此外，市面上现有的针对ad的治疗药物不仅价格昂贵，而且疗效不佳，更有甚者具有很强的副作用。比如目前fda批准上市的针对aβ斑块清除的单克隆抗体药物donanemab，其接受多奈单抗治疗的受试者报告的不良反应发生率≥5%，且比安慰剂组高≥2%。较为突出的是可能引发水肿、出血等副作用。

10、引用文献：

11、引用文献1：cn121186343a

12、引用文献2：cn120927522a

13、引用文献3：zha x, liu x, wei m, huang h, cao j, liu s, bian x, zhangy, xiao f, xie y, wang w, zhang c. microbiota-derived lysophosphatidylcholinealleviates alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis. cellmetab. 2025 jan 7;37(1):169-186.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2024.10.006. epub2024 nov 6. pmid: 39510074.

14、引用文献4：ferent j, zimmer c, durbec p, ruat m, traiffort e. sonichedgehog signaling is a positive oligodendrocyte regulator duringdemyelination. j neurosci. 2013 jan 30;33(5):1759-72. doi: 10.1523/jneurosci.3334-12.2013. pmid: 23365216; pmcid: pmc6619133.

15、引用文献5：pang xw, chen m, chu yh, tang y, qin c, tian ds. a stablyestablished two-point injection of lysophosphatidylcholine-induced focaldemyelination model in mice. j vis exp. 2022 may 11;(183). doi: 10.3791/64059. pmid: 35635470.

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、随着人口老龄化趋势加剧，ad患者数量逐渐增加，对其进行尽早的诊断和治疗显得尤为重要。而现有的ad诊断方法存在需要侵入取样，患者依从性差，以及成本高昂等问题，同时目前已有的针对ad治疗、aβ斑块清除、认知障碍改善的药物或功能性物质对ad的疗效也并不能说是非常良好的，并且部分药物还有存在副作用等多种问题。因此，本领域对ad的诊断和防治仍有广泛需求，尤其是对ad的低成本、非侵入性诊断方式，以及有良好效果的用于ad治疗、aβ斑块清除、认知功能改善等且副作用小的功能性物质，仍存在广泛开发需求。

3、对此，本发明进行了大量研究，发现了存在于粪便中的具有高度稳定性的与阿尔茨海默病有关联性的新型标志物，即具有长度为12~20个碳原子的脂肪酸链的溶血磷脂酰乙醇胺，其可以作为阿尔茨海默病的早期诊断标志物，为实现低成本且多维度的阿尔茨海默病早期精准筛查与监测提供帮助。同时，本发明还发现上述特定溶血磷脂酰乙醇胺中的不饱和溶血磷脂酰乙醇，如lpe18:1、lpe 18:2等，还可以作为补充剂，有效降低ad患者大脑中aβ斑块沉积，恢复ad患者记忆与认知功能。基于此，本发明的首要目的在于提供上述特定溶血磷脂酰乙醇胺在诊断、预防和/或治疗阿尔茨海默病中的用途。

4、用于解决问题的方案

5、[1]. 检测标志物在待测样本中的含量的步骤在制备用于诊断或辅助诊断阿尔茨海默病的产品中的用途，其中，所述标志物为具有长度为12~20个碳原子的脂肪酸链的溶血磷脂酰乙醇胺中的任意一种或多种的组合，所述待测样本包括排泄物。

6、[2]. 标志物在制备用于诊断或辅助诊断阿尔茨海默病的产品中的用途，所述产品中含有用于检测所述标志物在待测样本中的含量的试剂，其中，所述标志物为具有长度为12~20个碳原子的脂肪酸链的溶血磷脂酰乙醇胺中的任意一种或多种的组合，所述待测样本包括排泄物。

7、[3]. 根据[1]或[2]所述的用途，其中，所述具有长度为12~20个碳原子的脂肪酸链的溶血磷脂酰乙醇胺中的脂肪酸链位于sn-1位。

8、[4]. 根据[1]或[2]所述的用途，其中，所述待测样本来源于哺乳动物。

9、[5]. 根据[1]或[2]所述的用途，其中，所述产品包括试剂盒。

10、[6]. 溶血磷脂酰乙醇胺在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，其中，所述溶血磷脂酰乙醇胺为具有长度为12~20个碳原子的不饱和脂肪酸链的溶血磷脂酰乙醇胺中的任意一种或多种的组合。

11、[7]. 根据[6]所述的用途，其中，所述具有长度为12~20个碳原子的不饱和脂肪酸链的溶血磷脂酰乙醇胺中的不饱和脂肪酸链连接在sn-1位。

12、[8]. 根据[6]或[7]所述的用途，其中，所述预防和/或治疗阿尔茨海默病包括减少脑中β淀粉样蛋白沉积。

13、[9]. 根据[6]-[8]中任一项所述的用途，其中，所述预防和/或治疗阿尔茨海默病包括改善认知和/或辨别能力。

14、[10]. 溶血磷脂酰乙醇胺在制备有助于改善认知和/或辨别能力的产品中的用途，其中，所述溶血磷脂酰乙醇胺为具有长度为12~20个碳原子的不饱和脂肪酸链的溶血磷脂酰乙醇胺中的任意一种或多种的组合。

15、[11]. 根据[10]所述的用途，其中，所述具有长度为12~20个碳原子的不饱和脂肪酸链的溶血磷脂酰乙醇胺以含有其的乳源原料的形式提供。

16、发明的效果

17、首先，本发明发现，具有长度为12~20个碳原子的脂肪酸链的溶血磷脂酰乙醇胺在排泄物中的含量，与阿尔茨海默病显著关联，基于此，可以以其作为诊断或辅助诊断阿尔茨海默病的生物标志物。本发明基于对排泄物中上述溶血磷脂酰乙醇胺含量的检测，实现了阿尔茨海默病诊断采样途径的革新（从有创到无创），实现了无创采样并精准诊断ad的效果，通过排泄物检测，完全规避了传统腰椎穿刺（csf采集）带来的感染、头痛及神经损伤风险，极大提高了高龄患者在早期筛查中的配合度。并且，本发明实现了阿尔茨海默病诊断应用门槛的降低（从高精尖到普及化），本发明发现的标志物在常温下表现出优异的生物化学稳定性。

18、其次，本发明提出，具有长度为12~20个碳原子的不饱和脂肪酸链的溶血磷脂酰乙醇胺（如lpe 18:1、lpe 18:2等），具有改善认知和/或辨别能力的作用，尤其可以抑制阿尔茨海默病患者大脑组织中β淀粉样蛋白斑块的聚集形成，具有提升阿尔茨海默病患者认知和识别能力的作用，并且这些作用具有干预后持续有效性。

19、本发明利用特定的溶血磷脂酰乙醇胺，同步实现了对阿尔茨海默病患者的无创精准诊断和有效治疗。