5-[5-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-C]吡唑-2-基]吲唑衍生物和相关化合物作为调节剂用于剪接核酸和治疗增殖性疾病的制作方法

技术特征：
1.一种具有式(i-a)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：a和b各自独立地是杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个r1取代；l1和l2各自独立地不存在，是c
1-c
6-亚烷基、c
1-c
6-杂亚烷基、c
6-c
12-亚芳基、c
5-c
12-杂亚芳基、-o-、-c(o)-、-n(r3)-、-n(r3)c(o)-、或-c(o)n(r3)-，其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、和杂亚芳基任选地被一个或多个r4取代；w和y各自独立地是c(r5)或n；其中w和y中的至少一个是n，并且包含w、n和y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；每个r1独立地是氢、c
1-c
6-烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、c
1-c6亚烷基-环烷基、c
1-c6亚烷基-杂环基、c
1-c6亚烷基-芳基、c
2-c6亚烯基-芳基、c
1-c6亚烷基-杂芳基、卤代、氰基、氧代、-or
a
、-nr
b
r
c
、-nr
b
c(o)r
d
、-no2、-c(o)nr
b
r
c
、-c(o)r
d
、-c(o)or
d
、或-s(o)
x
r
d
，其中每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；或两个r1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；r2是氢、卤代、氰基、c
1-c
6-烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、或-or
a
；每个r3独立地是氢、c
1-c
6-烷基、或c
1-c
6-卤代烷基；每个r4独立地是c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-or
a
、-nr
b
r
c
、-c(o)r
d
、或-c(o)or
d
；r5是氢、c
1-c
6-烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、卤代、氰基、或-or
a
；每个r6独立地是c
1-c
6-烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-or
a
、-nr
b
r
c
、-nr
b
c(o)r
d
、-no2、-c(o)nr
b
r
c
、-c(o)r
d
、-c(o)or
d
、或-s(o)
x
r
d
，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基中的每个任选地被一个或多个r7取代；每个r
a
独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、c
1-c6亚烷基-芳基、c
1-c6亚烷基-杂芳基、-c(o)r
d
、或-s(o)
x
r
d
，其中每个烷基、亚烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r8取代；每个r
b
和r
c
独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、c
1-c6亚烷基-环烷基、c
1-c6亚烷基-杂环基、-or
a
，其中每个烷基、亚烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r8取代；或r
b
和r
c
与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个r8取代的3-7元杂环基环；每个r
d
独立地是氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷
基、杂环基、芳基、杂芳基、c
1-c6亚烷基-芳基、或c
1-c6亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r8取代；每个r7独立地是c
1-c6烷基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、或-or
a
；每个r8是c
1-c
6-烷基、卤代、氰基、氧代、或-or
a1
；每个r
a1
是氢或c
1-c
6-烷基；并且x是0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是单环杂芳基或双环杂芳基，其各自任选地被一个或多个r1取代。3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是任选地被一个或多个r1取代的双环杂芳基。4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是任选地被一个或多个r1取代的含氮杂芳基。5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个是任选地被一个或多个r1取代的5-10元杂芳基。6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自其中r1如权利要求1所述。7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自其中r1如权利要求1所述。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自其中r1如权利要求1所述。9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自其中每个r
1a
独立地是c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、卤代、氰基、或-or
a
，并且每个烷基、杂烷基、和卤代烷基任选地被一个或多个r7取代。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是其中每个r
1a
独立地是c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、卤代、氰基、或-or
a
，并且每个烷基、杂烷基、和卤代烷基任选地被一个或多个r7取代。11.如权利要求10所述的化合物，其中至少一个r
1a
是c
1-c
6-烷基、卤代或-or
a
。12.如权利要求10-11中任一项所述的化合物，其中r
1a
是-or
a
并且r
a
是h。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a选自13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a选自13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a选自其中r1如权利要求1所述。14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a是其中每个r
1a
独立地是c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、卤代、氰基、或-or
a
，并且每个烷基、杂烷基、和卤代烷基任选地被一个或多个r7取代。
15.如权利要求14所述的化合物，其中至少一个r
1a
是c
1-c
6-烷基、卤代或-or
a
。16.如权利要求14-15中任一项所述的化合物，其中r
1a
是-or
a
并且r
a
是h。17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b选自17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b选自17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b选自其中r1如权利要求1所述。18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b是其中每个r
1a
独立地是c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、卤代、氰基、或-or
a
，并且每个烷基、杂烷基、和卤代烷基任选地被一个或多个r7取代。19.如权利要求18所述的化合物，其中至少一个r
1a
是c
1-c
6-烷基、卤代或-or
a
。20.如权利要求18-19中任一项所述的化合物，其中r
1a
是-or
a
并且r
a
是h。21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a是26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b是27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是单环杂环基或双环杂环基，其各自任选地被一个或多个r1取代。28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是任选地被一个或多个r1取代的含氮杂环基。29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是任选地被一个或多个r1取代的4-8元杂环基。30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自其中r1如权利要求1所述。31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自
并且其中r1如权利要求1所述。32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个是其中r1如权利要求1所述。33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a是其中r1如权利要求1所述。34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b是其中r1如权利要求1所述。35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a选自35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a选自35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a选自其中r1如权利要求1所述。36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b选自36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b选自
(例如-n(ch3)-)或c
6-c
12-亚芳基，其中亚芳基任选地被一个或多个r1取代。43.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l1和l2中的一个独立地不存在。44.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l1和l2各自独立地不存在。45.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中w和y中的一个独立地是n。46.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中w是n并且y是c(r5)。47.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中y是n并且w是c(r5)。48.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中w和y都不是n。49.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2是氢。50.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(i)的化合物是具有式(i-d)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a、b、r2及其子变量如权利要求1所定义。51.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(i)的化合物是具有式(i-e)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a、b、r2及其子变量如权利要求1所定义。52.如权利要求50-51中任一项所述的化合物，其中a是双环杂芳基，并且b是单环杂环基。53.如权利要求50-51中任一项所述的化合物，其中b是双环杂芳基，并且a是单环杂环基。54.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(i)的化合物是具有式(i-g)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中p是0、1、2、或3；x是c、c(r5)、或n；并且a、w、y、r1及其子变量如权利要求1所定义。55.如权利要求54所述的化合物，其中a是双环杂芳基。56.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(i)的化合物是具有式(i-i)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中p是0、1、2、或3；x是c、c(r5)、或n；并且b、w、y、r1及其子变量如权利要求1所定义。57.如权利要求56所述的化合物，其中b是双环杂芳基。58.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中该具有式(i)的化合物是具有式(i-j)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中m是0、1、2、3、或4；x是c、c(r5)、或n；并且a、b、l1、w、y、r2及其子变量如权利要求1所定义。59.一种具有式(iii)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：a和b各自独立地是杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个r1取代；l1和l2各自独立地不存在，是c
1-c
6-亚烷基、c
1-c
6-杂亚烷基、-o-、-c(o)-、-n(r3)-、-n(r3)c(o)-、或-c(o)n(r3)-，其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、和杂亚芳基任选地被一个或多个r4取代；每个r1独立地是氢、c
1-c
6-烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、c
1-c6亚烷基-环烷基、c
1-c6亚烷基-杂环基、c
1-c6亚烷基-芳基、c
1-c6亚烯基-芳基、c
1-c6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-or
a
、-nr
b
r
c
、-nr
b
c(o)r
d
、-no2、-c(o)nr
b
r
c
、-c(o)r
d
、-c(o)or
d
、或-s(o)
x
r
d
，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；或两个r1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；r2是氢、卤代、氰基、c
1-c
6-烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-杂烷基、或c
1-c
6-卤代烷基；每个r3独立地是氢、c
1-c
6-烷基、或c
1-c
6-卤代烷基；每个r4独立地是c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-or
a
、-nr
b
r
c
、-c(o)r
d
、或-c(o)or
d
；每个r6独立地是c
1-c
6-烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-or
a
、-nr
b
r
c
、-nr
b
c(o)r
d
、-no2、-c(o)nr
b
r
c
、-c(o)r
d
、-c(o)or
d
、或-s(o)
x
r
d
，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基中的每个任选地被一个或多个r7取代；
每个r
a
独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、c
1-c6亚烷基-芳基、c
1-c6亚烷基-杂芳基、-c(o)r
d
、或-s(o)
x
r
d
，其中每个烷基、亚烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r8取代；每个r
b
和r
c
独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、c
1-c6亚烷基-环烷基、c
1-c6亚烷基-杂环基、-or
a
，其中每个烷基、亚烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r8取代；或r
b
和r
c
与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个r8取代的3-7元杂环基环；每个r
d
独立地是氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、c
1-c6亚烷基-芳基、或c
1-c6亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r8取代；每个r7独立地是c
1-c6烷基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、或-or
a
；每个r8是c
1-c
6-烷基、卤代、氰基、氧代、或-or
a1
；每个r
a1
是氢或c
1-c
6-烷基；并且x是0、1或2。60.如权利要求59所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是单环杂芳基或双环杂芳基，其各自任选地被一个或多个r1取代。61.如权利要求59-60中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是任选地被一个或多个r1取代的双环杂芳基。62.如权利要求59-61中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是任选地被一个或多个r1取代的含氮杂芳基。63.如权利要求59-62中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自62中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自62中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自其中r1如权利要求59所述。64.如权利要求59-63中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自
其中r1如权利要求59所述。65.如权利要求59-64中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自其中r1如权利要求1所述。66.如权利要求59-65中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自其中每个r
1a
独立地是c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、卤代、氰基、或-or
a
，并且每个烷基、杂烷基、和卤代烷基任选地被一个或多个r7取代。67.如权利要求59-66中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是其中每个r
1a
独立地是c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、卤代、氰基、或-or
a
，并且每个烷基、杂烷基、和卤代烷基任选地被一个或多个r7取代。68.如权利要求67所述的化合物，其中至少一个r
1a
是c
1-c
6-烷基、卤代或-or
a
。69.如权利要求67-68中任一项所述的化合物，其中r
1a
是-or
a
并且r
a
是h。70.如权利要求59-69中任一项所述的化合物，其中a是其中r1如权利要求59所述。71.如权利要求59-70中任一项所述的化合物，其中b是其中r1如权利要求59所述。72.如权利要求59-71中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自
73.如权利要求59-72中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自
74.如权利要求59-73中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自73中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自75.如权利要求59-74中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是76.如权利要求59-75中任一项所述的化合物，其中a是77.如权利要求59-75中任一项所述的化合物，其中b是78.如权利要求59-77中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是单环杂环基或双环杂环基，其各自任选地被一个或多个r1取代。79.如权利要求59-78中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地是任选地被一个或多个r1取代的含氮杂环基。80.如权利要求59-79中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自
其中r1如权利要求59所述。81.如权利要求59-80中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自其中r1如权利要求59所述。82.如权利要求59-81中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个是其中r1如权利要求59所述。83.如权利要求59-82中任一项所述的化合物，其中a是其中r1如权利要求59所述。84.如权利要求59-82中任一项所述的化合物，其中b是其中r1如权利要求59所述。85.如权利要求59-84中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自
86.如权利要求59-85中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自85中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个独立地选自87.如权利要求59-86中任一项所述的化合物，其中a和b中的一个是
88.如权利要求59-87中任一项所述的化合物，其中a是89.如权利要求59-87中任一项所述的化合物，其中b是90.如权利要求59-89中任一项所述的化合物，其中l1和l2各自独立地不存在，是-n(r3)-(例如-n(ch3)-)或c
6-c
12-亚芳基，其中亚芳基任选地被一个或多个r1取代。91.如权利要求59-90中任一项所述的化合物，其中l1和l2中的一个独立地不存在。92.如权利要求59-91中任一项所述的化合物，其中l1和l2各自独立地不存在。93.如权利要求59-92中任一项所述的化合物，其中r2是氢或卤代(例如，氢)。94.如权利要求59-93中任一项所述的化合物，其中该具有式(iii)的化合物是具有式(iii-a)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a、b及其子变量如权利要求59所定义。95.如权利要求59-94中任一项所述的化合物，其中该具有式(iii)的化合物是具有式(iii-b)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中m是0、1、2、3、或4，并且a、b、l1、r2、r4及其子变量如权利要求59所定义。96.如权利要求59-95中任一项所述的化合物，其中该具有式(iii)的化合物是具有式(iii-c)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a、b和r2及其子变量如权利要求69所定义。97.一种具有式(iv)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
a和b各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个r1取代；l1和l2各自独立地不存在，是c
1-c
6-亚烷基、c
1-c
6-杂亚烷基、c
6-c
12-亚芳基、c
5-c
12-杂亚芳基、-o-、-c(o)-、-n(r3)-、-n(r3)c(o)-、或-c(o)n(r3)-，其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚芳基、和杂亚芳基任选地被一个或多个r4取代；每个r1独立地是氢、c
1-c
6-烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、c
1-c6亚烷基-环烷基、c
1-c6亚烷基-杂环基、c
1-c6亚烷基-芳基、c
1-c6亚烯基-芳基、c
1-c6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-or
a
、-nr
b
r
c
、-nr
b
c(o)r
d
、-no2、-c(o)nr
b
r
c
、-c(o)r
d
、-c(o)or
d
、或-s(o)
x
r
d
，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；或两个r1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r6取代；r2和r5各自独立地是氢、卤代、氰基、c
1-c
6-烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-杂烷基、或c
1-c
6-卤代烷基；每个r3独立地是氢、c
1-c
6-烷基、或c
1-c
6-卤代烷基；每个r4独立地是c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-or
a
、-nr
b
r
c
、-c(o)r
d
、或-c(o)or
d
；每个r6独立地是c
1-c
6-烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-杂烷基、c
1-c
6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-or
a
、-nr
b
r
c
、-nr
b
c(o)r
d
、-no2、-c(o)nr
b
r
c
、-c(o)r
d
、-c(o)or
d
、或-s(o)
x
r
d
，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基中的每个任选地被一个或多个r7取代；每个r
a
独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、c
1-c6亚烷基-芳基、c
1-c6亚烷基-杂芳基、-c(o)r
d
、或-s(o)
x
r
d
，其中每个烷基、亚烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r8取代；每个r
b
和r
c
独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、c
1-c6亚烷基-环烷基、c
1-c6亚烷基-杂环基、-or
a
，其中每个烷基、亚烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r8取代；或r
b
和r
c
与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个r8取代的3-7元杂环基环；每个r
d
独立地是氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、c
1-c6亚烷基-芳基、或c
1-c6亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个r8取代；每个r7独立地是c
1-c6烷基、c
1-c6杂烷基、c
1-c6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、或-or
a
；每个r8是c
1-c
6-烷基、卤代、氰基、氧代、或-or
a1
；每个r
a1
是氢或c
1-c
6-烷基；并且x是0、1或2。98.如权利要求1-97中任一项所述的化合物，其中该化合物选自表1-4中任一个所示的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。99.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-98中任一项所述的化合物和药
学上可接受的赋形剂。100.如权利要求1-98中任一项所述的化合物或如权利要求99所述的药物组合物，其中该化合物改变靶核酸(例如，rna，例如前mrna)。101.如权利要求1-98中任一项所述的化合物或如权利要求99所述的药物组合物，其中该化合物结合靶核酸(例如，rna，例如前mrna)。102.如权利要求1-98中任一项所述的化合物或如权利要求99所述的药物组合物，其中该化合物稳定靶核酸(例如，rna，例如前mrna)。103.如权利要求1-98中任一项所述的化合物或如权利要求99所述的药物组合物，其中例如，如通过qpcr所确定，该化合物将靶核酸(例如，rna，例如前mrna)上剪接位点的剪接增加约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。104.如权利要求1-98中任一项所述的化合物或如权利要求99所述的药物组合物，其中例如，如通过qpcr％所确定，该化合物将靶核酸(例如，rna，例如前mrna)上剪接位点的剪接减少约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。105.一种调节核酸(例如，dna、rna，例如前mrna)的剪接的方法，该方法包括使该核酸与如权利要求1-98中任一项所述的具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或如权利要求99所述的药物组合物接触。106.如权利要求105所述的方法，其中例如，如通过qpcr所确定，该化合物将靶核酸(例如，rna，例如前mrna)上剪接位点的剪接增加约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。107.如权利要求105所述的方法，其中例如，如通过qpcr所确定，该化合物将靶核酸(例如，rna，例如前mrna)上剪接位点的剪接减少约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。108.一种形成复合物的方法，该复合物包含剪接体的组分(例如，主要剪接体组分或次要剪接体组分)、核酸(例如，dna、rna，例如前mrna)和具有式(i)、(ii)、(iii)、或(iv)的化合物：该方法包括使该核酸(例如，dna、rna，例如前mrna)与如权利要求1-98中任一项所述的具有式(i)、(ii)、(iii)、或(iv)的化合物或如权利要求99所述的药物组合物接触。109.如权利要求108所述的方法，其中在该具有式(i)、(ii)、(iii)、或(iv)的化合物的存在下，该剪接体的组分被募集到该核酸中。110.一种改变核酸(例如，dna、rna，例如前mrna)的构象的方法，该方法包括使该核酸与如权利要求1-98中任一项所述的具有式(i)、(ii)、(iii)、或(iv)的化合物或如权利要求99所述的药物组合物接触。111.如权利要求110所述的方法，其中该改变包括在该核酸中形成凸起。112.如权利要求110所述的方法，其中该改变包括稳定该核酸中的凸起。113.如权利要求110所述的方法，其中该改变包括减少该核酸中的凸起。
114.如权利要求110-113中任一项所述的方法，其中该核酸包含剪接位点。115.一种用于在治疗受试者的疾病或障碍中使用的组合物，该治疗包括向该受试者施用如权利要求1-98中任一项所述的具有式(i)、(ii)、(iii)、或(iv)的化合物或如权利要求99所述的药物组合物。116.用于如权利要求115所述使用的组合物，其中该疾病或障碍包含增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤或血管生成)。117.用于如权利要求115所述使用的组合物，其中该疾病或障碍包含神经疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、免疫缺陷性疾病或障碍、溶酶体贮积病或障碍、心血管疾病或障碍、代谢性疾病或障碍、呼吸疾病或障碍、肾脏疾病或障碍或传染性疾病。118.用于如权利要求115所述使用的组合物，其中该疾病或障碍包含神经疾病或障碍。119.用于如权利要求115所述使用的组合物，其中该疾病或障碍包含亨廷顿病。120.一种用于治疗受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1-98中任一项所述的具有式(i)、(ii)、(iii)、或(iv)的化合物或如权利要求99所述的药物组合物。121.如权利要求120所述的方法，其中该疾病或障碍包含增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤或血管生成)。122.如权利要求120所述的方法，其中该疾病或障碍包含神经疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、免疫缺陷性疾病或障碍、溶酶体贮积病或障碍、心血管疾病或障碍、代谢性疾病或障碍、呼吸疾病或障碍、肾脏疾病或障碍或传染性疾病。123.如权利要求120所述的方法，其中该疾病或障碍包含神经疾病或障碍。124.如权利要求120所述的方法，其中该疾病或障碍包含亨廷顿病。

技术总结
本披露的特征在于本文披露的例如具有式(I-a)的化合物和例如具有式(l-g)、(l-i)、(l-j)、(III)、(lll-a)、(III-b)和(IV)的类似化合物及其他相关化合物，以及它们的药物组合物。本披露进一步披露了所述化合物及其组合物用于在调节核酸剪接的方法中使用，以及所述化合物用于在治疗例如以下疾病的方法中使用：增殖性疾病，例如癌症、良性肿瘤或血管生成；神经疾病或障碍，例如亨廷顿病；自身免疫性疾病或障碍；免疫缺陷性疾病或障碍；溶酶体贮积病或障碍；心血管疾病或障碍；代谢性疾病或障碍；呼吸疾病或障碍；肾脏疾病或障碍或传染性疾病。示例性化合物是例如5-[5-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡唑-2-基]吲唑和5-[2-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[3,2-b][1,3]噻唑-5-基]吲唑衍生物及相关化合物。物及相关化合物。物及相关化合物。


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：雷密克斯医疗公司
技术研发日：2021.07.02
技术公布日：2023/10/25