一种通过Mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法与流程

技术特征：
1.一种通过mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法，其特征在于，通过以下反应方程式进行合成：包括以下步骤：第一步：(2r,5r)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸1-孟基酯(i)与n4位保护的5-氟胞嘧啶(ii)，在有机溶剂中采用mitsunobu反应缩合，得到中间体(iii)；第二步：中间体(iii)在醇溶剂中，在还原剂存在下反应，得到中间体(iv)；第三步：中间体(iv)在酸性条件下，脱除保护基，得到恩曲他滨。2.根据权利要求1所述通过mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法，其特征在于：化合物i与化合物ii摩尔比为1：1-0.5。3.根据权利要求1所述通过mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法，其特征在于：mitsunobu反应采用ph3p/diad或ph3p/dead组合试剂；其中ph3p与diad/dead摩尔比为1：1。4.根据权利要求3所述通过mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法，其特征在于：化合物ii与mitsunobu试剂摩尔比为1：1.2-1.5。5.根据权利要求1所述一种通过mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。6.根据权利要求1所述一种通过mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法，其特征在于：还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。7.根据权利要求1所述一种通过mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法，其特征在于：醇溶剂选自甲醇或乙醇。8.根据权利要求1所述通过mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法，其特征在于：第三步脱保护采用氯化氢/醇溶液、乙酰氯/醇或三氟乙酸。

技术总结
本发明公开了一种Mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法，属于药物化学技术领域。关键的合成步骤为：(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸1-孟基酯(I)和N4位保护的5-氟胞嘧啶(II)经Mitusnobu反应缩合，接着硼氢化钠还原，最后酸性条件下脱除保护基，得到恩曲他滨。该方法避免了异构体的产生和分离，步骤短，收率高。通过采用该方法得到的恩曲他滨，成本低，操作简便，反应条件温和，表明了该合成方法的优越性和简便性。优越性和简便性。


技术研发人员：杨邵华 夏然 张鲁豫 靳海燕 李涛 马冠军 王德地
受保护的技术使用者：河南省核苷药物研究院有限公司 河南鼎新医药科技有限公司 新乡制药股份有限公司
技术研发日：2023.05.19
技术公布日：2023/9/15