用于持续释放治疗剂的前药及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种前药化合物，其包含母体药物部分及尾部分，其中所述母体药物部分衍生自包含选自下组的反应性基团的母体药物：胺、氨基、羟基和酰胺，所述尾部分与所述母体药物部分共价连接并且具有式(i)：其中：l1通过所述母体药物的所述反应性基团与所述母体药物部分连接以形成可裂解键；l为直接键或烷基；u选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；v为直接键或烷基；w选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；z选自下组：直接键、烷基、芳基、nr1r2和or3，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个r4取代；r1、r2和r3独立地为氢、烷基或环烷基；并且r4选自下组：烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其条件是当u不是直接键时，v、w和z不同时是直接键，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物选自下组：抗癌剂、抗炎药、抗生素、抗真菌剂、jak抑制剂和vegf抑制剂。3.根据权利要求2所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物是抗癌剂。4.根据权利要求2所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物是抗炎药。5.根据权利要求2所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物是抗生素。6.根据权利要求2所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物是抗真菌剂。7.根据权利要求2所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述母体药物选自下组：氟尿嘧啶、替莫唑胺、柔红霉素、10-羟基-喜树碱和7-乙基-10-羟基-喜树碱。8.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l1通过所述母体药物部分的所述反应性基团与所述母体药物部分连接以形成选自下组的可裂解键：碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、羧酸酯、磷酸酯、酰胺、亚胺、腙、膦酰胺酯和缩醛。9.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l1选自直接键、*-ch2oc(＝o)o-、*-ch2oc(＝s)o-、*-c(＝o)o-、*-oc(＝s)-、*-c(＝o)-、*-c(＝o)n(r
a
)-、*-c(＝s)n(r
a
)-、*-ch2op(＝o)(r
a
)o-和*-p(＝o)(r
a
)n(r
a
)-，其中r
a
为氢、烷基、烯基或炔基，并且l1的*端与所述母体药物部分连接。10.根据权利要求9所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l1选自下组：直接键、*-ch2oc(＝o)o-、*-c(＝o)o-、*-c(＝o)-、*-c(＝o)n(r
a
)-、*-ch2op(＝o)(r
a
)o-和
*-p(＝o)(r
a
)n(r
a
)-。11.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为直接键。12.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为烷基。13.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为c
1-6
烷基。14.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为直接键。15.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为杂环基。16.根据权利要求15所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为5到12元杂环基。17.根据权利要求16所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为哌啶基或1,2,3,4-四氢-异喹啉基。18.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为芳基。19.根据权利要求18所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为5到12元芳基。20.根据权利要求19所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中u为苯基。21.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为直接键，并且u为直接键、杂环基或芳基。22.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为烷基，并且u为直接键、杂环基或芳基。23.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中v为直接键。24.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中v为烷基。25.根据权利要求24所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中v为c
1-6
烷基。26.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为直接键。27.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为芳基。28.根据权利要求27所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为5到12元芳基。29.根据权利要求28所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为苯基。30.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为杂环基。31.根据权利要求30所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为5到12元杂环基。32.根据权利要求31所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中w为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。33.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为直接键。34.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被一个或多个r4取代的烷基。35.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被一个或多个r4取代的c
1-8
烷基。36.根据权利要求34或35所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为环烷基或芳基。37.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被一个或多个r4取代的芳基。38.根据权利要求37所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被一个
或多个r4取代的5到12元芳基。39.根据权利要求38所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被一个或多个r4取代的苯基。40.根据权利要求37至39中任一项所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为烷基。41.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为nr1r2。42.根据权利要求41所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2独立地为烷基或环烷基。43.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中z为or3。44.根据权利要求43所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为烷基。45.根据权利要求1所述的前药化合物，其具有选自下组的式：45.根据权利要求1所述的前药化合物，其具有选自下组的式：或其药学上可接受的盐，其中l、u、v、w、z和r
a
如权利要求1中所定义。46.根据权利要求45所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为直接键，u为杂环基、芳基或杂芳基，
v为直接键或烷基，w为直接键、杂环基或芳基；z为烷基、芳基、nr1r2或or3，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个r4取代。47.根据权利要求1所述的前药化合物，其具有选自下组的式：47.根据权利要求1所述的前药化合物，其具有选自下组的式：或其药学上可接受的盐，其中q为氢或乙基，并且l、u、v、w、z和r
a
如权利要求1中所定义。48.根据权利要求47所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中l为直接键或烷基，u为直接键或芳基，v为直接键，w为直接键或杂环基；z为nr1r2或任选地被一个或多个r4取代的烷基。49.根据权利要求1所述的前药化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中l、u、v、w和z如权利要求1中所定义。50.根据权利要求1所述的前药化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐，其中l、u、v、w和z如权利要求1中所定义。51.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中在生物ph下，所述前药化合物的溶解度低于所述母体药物。52.根据权利要求1所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下组：
53.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至52中任一项所述的前药化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
54.一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的前药化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求53所述的药物组合物。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述疾病选自下组：肛门癌、乳腺癌、结直肠癌、食道癌、胰腺癌、头颈癌、脑癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、口腔粘膜癌、食道癌、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、卡波西肉瘤和神经母细胞瘤。

技术总结
本公开涉及用于持续释放治疗剂的前药，以及使用此类前药治疗疾病的方法。及使用此类前药治疗疾病的方法。


技术研发人员：徐立炎 刘勇 张纬江 张浩 唐晓欢 沈晓丽 房杏春
受保护的技术使用者：重庆两江药物研发中心有限公司
技术研发日：2021.10.21
技术公布日：2023/8/3