放射性药物酮和阿尔茨海默病、认知障碍与其他脑代谢改变病症中的双示踪剂成像的制作方法

放射性药物酮和阿尔茨海默病、认知障碍与其他脑代谢改变病症中的双示踪剂成像
1.相关申请
2.本技术要求享有2020年11月19日提交的美国临时申请号63/115,899的权益，其公开内容通过引用整体并入本技术。
发明领域
3.本公开涉及放射性药物酮分子，以及阿尔茨海默病、认知障碍和其他脑代谢改变病症中的诊断成像和示踪方法。
4.发明背景
5.脑是体内代谢活性更高的器官之一，并且在正常条件下使用葡萄糖作为其能量资源，并且具有非常有限的无氧代谢储备。(sokoloff l,relation between physiological function and energy metabolism in the central nervous system,j neurochem.1977年7月；29(1)：13-26.综述)。葡萄糖是脑的主要能量底物，但在葡萄糖缺乏的情况下，酮(乙酰乙酸[acac]和β-羟基丁酸)为脑的主要替代能量底物。
[0006]
阿尔茨海默病(ad)的突出特征是脑葡萄糖代谢的区域特异性降低，其在疾病的非常早期出现，并可能促进认知衰退以及ad病理情况。(mosconi l，等人，declining brain glucose metabolism in normal individuals with a maternal history of alzheimer disease,neurology.2009年2月10日；72(6)：513-20.doi：10.1212/01.wnl.0000333247.51383.43.epub 2008年11月12日。)脑成像研究表明，葡萄糖代谢的缺陷在ad中比在正常衰老过程中更突出。(cunnane s，等人，brain fuel metabolism,aging,and alzheimer’s disease,nutrition.2011年1月；27(1)：3-20.doi：10.1016/j.nut.2010.07.021.epub 2010年10月29日.综述)
[0007]
正电子发射断层摄影术(pet)使得能够对脑中的功能过程进行最小侵入性研究。通过pet使用最常见的pet示踪剂
18
f-氟脱氧葡萄糖(
18
f-fdg)(一种葡萄糖类似物)广泛研究了脑能量代谢。还使用了应用放射性标记的
11
c-乙酰乙酸(
11
c-acac)和
18
f-fdg的双示踪剂研究以测量脑酮代谢。(roy m，等人，a dual tracer pet-mri protocol for the quantitative measure of regional brain energy substrates uptake in the rat,j.of vis.exp..2013dec 28：82：e50761,doi：10.3791/50761.)
[0008]
尽管所公开的成像方法为脑代谢途径的比较研究提供了有力的工具，但是本领域中对用于这些研究中以提供脑活动和性能的改进评估的改进示踪剂存在需求。本发明解决了这种需求。
[0009]
发明概述
[0010]
在第一方面，本公开涉及一种用于诊断、分期或治疗受试者的病症的方法。在某些实施方案中，所述的方法包括：向所述受试者施用第一种放射性药物组合物；以及单独使用正电子发射断层摄影术(pet)或与磁共振成像(mri)组合使用正电子发射断层摄影术(pet)采集目标器官或组织的第一幅图像。在某些实施方案中，第一种放射性药物组合物包含放
射性标记的乙酰乙酸(acac)和/或放射性标记的β-羟基丁酸(bhb)或它们的前药、药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物、水合物、放射性同位素或组合，并且其能够保留在所述器官或组织内足以发射正电子以通过正电子发射断层摄影术检测。
[0011]
在其他实施方案中，所述的方法还包括：向所述受试者施用第二种放射性药物组合物；单独使用pet或与mri组合使用pet采集目标器官或组织的第二幅图像；以及比较所获取的第一幅图像和第二幅图像。在某些实施方案中，在施用第一放射性药物组合物并获取第一幅图像之后施用第二放射性药物组合物。在其他实施方案中，同时获取组合物和图像。在某些实施方案中，第二种放射性药物组合物包含放射性标记的乙酰乙酸(acac)和/或放射性标记的β-羟基丁酸(bhb)或它们的前药、药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物、水合物、放射性同位素或组合，并且其能够保留在所述器官或组织内足以发射正电子以通过正电子发射断层摄影术检测，且其不同于第一种放射性药物组合物。
[0012]
在某些实施方案中，本公开的方法还包括基于获取的第一幅图像和第二幅图像测定cmrket和cmrtot。
[0013]
在某些实施方案中，第一种放射性药物组合物包含
18
f-acac、
18
f-bhb、
11
c-bhb或其组合。在其他实施方案中，第一种放射性药物组合物包含
18
f-acac和/或
18
f-bhb，并且第二种放射性药物组合物包含
11
c-bhb和/或
18
f-fdg。
[0014]
在另外其他实施方案中，所述的方法还包括基于得自使用正电子发射断层摄影术对目标器官或组织成像的结果，为所述受试者的病症提供合适的医学处理。在某些实施方案中，所述的方法还包括为所述受试者提供医学处理或管理程序以治疗所述病症、改善所述病症或预防所述病症的进展。
[0015]
在另外其他实施方案中，所述的方法还包括通过评估与基线相比酮和/或葡萄糖摄取随时间的变化来监测受试者的认知障碍随时间的进展。在一些实施方案中，在医学处理状态和/或未处理状态下评估酮和/或葡萄糖摄取的变化。
[0016]
在某些实施方案中，所述的病症选自脑代谢改变的疾病或病况。在某些实施方案中，脑代谢改变的疾病或病况为认知障碍或神经变性障碍的疾病或病况。在某些实施方案中，认知障碍或神经变性病症的疾病或病况选自年龄相关性记忆障碍、轻度认知障碍、阿尔茨海默病、额颞性痴呆、血管性和混合型痴呆或创伤性脑损伤。
[0017]
在某些实施方案中，所述的受试者处于发生选自认知障碍或神经变性障碍的疾病和病况的病症的风险中。在某些实施方案中，通过使用遗传标志物、apoe状态或家族史来确定所述受试者发生认知障碍或神经变性障碍的疾病或病况的风险。
[0018]
尽管公开了多个实施方案，但是根据以下详细描述，本公开的另外其他实施方案对本领域技术人员将变得显而易见，所述的详细描述显示并描述了本公开的示例性实施方案。正如将要认识到的，在全部不脱离本公开的精神和范围的情况下，本发明能够在各方面进行改变。因此，详细描述在性质上应被视为示例性的而非限制性的。
[0019]
附图简述
[0020]
图1示例了根据本公开的实施方案的合成放射性标记的acac的示例性途径。
[0021]
图2示例了根据本发明实施方案的示例性双示踪剂成像方法。
[0022]
发明详述
[0023]
在某些方面，本公开涉及新的放射性药物酮分子，包括乙酰乙酸(acac)和/或β-羟
基丁酸(bhb)、其前药、药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物、水合物、放射性同位素或组合。所述放射性药物酮分子可以用成像例如正电子发射断层摄影术(pet)或磁共振成像(mri)中使用的合适放射性核素标记。作为实例，这类放射性核素可以为具有短半衰期的同位素，例如碳-11(～20分钟)、氮-13(～10分钟)、氧-15(～2分钟)、氟-18(～110分钟)、镓-68(～67分钟)、锆-89(～78.41小时)或铷-82(～1.27分钟)。
[0024]
如本技术中所用，术语乙酰乙酸(acac)是指具有化学式ch3coch2coch3的β酮酸。术语β-羟基丁酸(bhb)是指具有化学式ch3ch(oh)ch2co2h的β羟基酸。β-羟基丁酸是具有两种对映异构体的手性化合物：d-β-羟基丁酸和l-β-羟基丁酸。在特定的实施方案中，本公开的新的放射性药物酮分子包括
18
f-acac和
18
f-bhb，以及
11
c-bhb，尽管想到acac和bhb与上述放射性核素的任意组合在本公开的范围内。
[0025]
本公开的示例性bhb放射性药物如下式(i)和式(ii)中所示。在一个实施方案中，bhb放射性药物包含(s)-[
18
f]γ-氟-β-羟基丁酸。在一个实施方案中，bhb放射性药物包含式(i)的化合物：
[0026][0027]
或其前药、药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物、水合物或放射性同位素。
[0028]
在另一个实施方案中，bhb放射性药物包含(r)-[
18
f]γ-氟-β-羟基丁酸。在一个实施方案中，bhb放射性药物包含式(ii)的化合物：
[0029][0030]
或其前药、药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物、水合物或放射性同位素。
[0031]
图1提供了根据本公开的实施方案的acac放射性药物的示例性合成方法。
[0032]
在一方面，本公开包含药物组合物，该药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体组合的本技术中所述的放射性药物。本领域技术人员熟知可用于放射性药物组合物范围中的任何药学上可接受的载体。
[0033]
在某些实施方案中，所述药物组合物可以为适合于静脉内注射的液体和溶液的形式，需要时以液体剂型，以及适合易于施用固定剂量的单位剂型。放射性药物的剂量取决于本领域技术人员众所周知的许多因素，例如放射性药物的类型和药效学特征；受试者的年龄、体重和一般健康状况；症状的性质和程度；任何并行治疗性处理；治疗频率和期望的效果。
[0034]
在另一个实施方案中，提供了在正电子发射断层摄影术(pet)或pet和磁共振成像(mri)组合中使用一种或多种放射性药物酮分子或放射性药物组合物作为成像剂或示踪剂的方法，例如作为酮-pet示踪剂。
[0035]
在某些实施方案中，提供了示例性放射性药物酮分子，包括：
11
c-bhb、
18
f-acac和/
或
18
f-bhb等。在其他实施方案中，提供了放射性药物组合物，其包含放射性药物葡萄糖底物例如氟化-氟脱氧葡萄糖化合物(fdg)例如
18
f-氟脱氧葡萄糖(
18
f-fdg)和一种或多种本公开的放射性药物酮分子(例如
11
c-bhb、
18
f-acac和/或
18
f-bhb)的组合。
[0036]
在某些实施方案中，提供了使用本公开的放射性药物酮分子和放射性药物组合物的诊断成像方法。在其他实施方案中，提供了使用放射性药物组合物的双示踪剂成像方法，所述放射性药物组合物包含葡萄糖底物，例如氟化-氟脱氧葡萄糖化合物(fdg)例如
18
f-氟脱氧葡萄糖(
18
f-fdg)和本公开的一种或多种放射性药物酮分子的组合。
[0037]
在一个实施方案中，本公开包含一种用于诊断、分期或治疗受试者的病症的方法，其包括：向该受试者施用放射性药物组合物；以及单独或与磁共振成像(mri)组合使用正电子发射断层摄影术(pet)对目标器官或组织进行成像；其中所述放射性药物组合物包含放射性标记的acac、放射性标记的bhb、其前药、药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物、水合物、放射性同位素或组合物，并且能够保留在器官或组织内足以发射正电子以通过正电子发射断层摄影术检测。
[0038]
在一个实施方案中，所述的方法还包括基于从使用正电子发射断层摄影术对目标器官或组织成像获得的结果，为受试者的所述病症提供合适的医学处理。然后可以为受试者提供医学处理或管理程序以治疗所述病症、改善所述病症或预防所述病症的进展。
[0039]
如本技术中所用，术语“医学处理”或“管理程序”是指包括用于治疗、改善和/或预防所述病症的药理学和非药理学成分的有效处理模式或程序。如本技术中所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”等是指获得期望的药理学和/或生理学效果。就完全或部分预防所述病症或其症状而言，效果可以是预防性的，和/或就所述病症和/或可归因于所述病症的不良反应的部分或完全治愈而言，效果可以是治疗性的。“治疗”涵盖对受试者，特别是人的病症的任何处理，并且包括：(a)预防可能易患该病症但尚未被诊断为患有该病症的受试者的病症；(b)抑制所述病症，即阻止其发展；以及(c)缓解所述病症，即，引起所述病症消退和/或缓解所述病症的一种或多种症状。“治疗”还可以包括递送药剂或施用疗法以便提供药理学作用。
[0040]
在一方面，本发明包含一种用于监测(例如，检测响应于治疗的正代谢变化)受试者的病症的方法，其包括：将放射性药物组合物施用给正在经历针对所述病症的医学处理的受试者；使用正电子发射断层摄影术对目标器官或组织进行成像；以及将受试者中存在的放射性药物的量或分布与表示医学处理的有效性的对照量或分布进行比较；其中所述放射性药物组合物包含放射性标记的acac、放射性标记的bhb、其前药、药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物、水合物、放射性同位素或组合物，并且其能够保留在器官或组织内足以发射正电子以通过正电子发射断层摄影术检测。
[0041]
不受限制，类似于roy m，等人，a dual tracer pet-mri protocol for the quantitative measure of regional brain energy substrates uptake in the rat,j.of vis.exp..2013年12月28日：82：e50761,doi：10.3791/50761(其内容通过引用整体并入本技术)中公开的那些的成像方法可以与本公开的成像方法结合使用，如本领域技术人员可以理解的那样对其进行修改以利用所公开的示踪剂化合物和受试者群体。
[0042]
根据本公开的实施方案，所述方法可用于例如测定cmrket和cmrtot(cmrket cmrglu)，选择受试者用于用为优化脑代谢而设计的干预治疗，确定对用为优化脑代谢而设
计的干预治疗的反应。
[0043]
例如，不受理论的限制，可以如下进行示例性计算：
[0044][0045][0046]
cmr
acac
＝k*[acac](3)
[0047]
该模型使用等式1，其中测量的pet活性(c
组织
)除以血浆活性(c
p
)并且以校准的时间作图。变量k表示脑内流，且v是示踪剂分布容积。根据等式2和等式3计算葡萄糖(cmr
glc
)和acac/酮(cmr
acac
)的脑代谢速率。需要脑内流和血浆浓度。对于cmr
glc
，使用集总常数(lc)将放射性标记的葡萄糖底物(
18
f-fdg)摄取转化成葡萄糖摄取。文献中报道了大鼠的lc值为0.48。对于cmr
acac
计算未使用常数，因为放射性示踪剂具有与内源性分子完全相同的化学式。
[0048]
在某些实施方案中，所述的方法可用于患有脑代谢改变的病况或病症的受试者，例如患有认知障碍(无论是否由年龄相关性记忆障碍、轻度认知障碍、阿尔茨海默病、额颞性痴呆、血管性和混合型痴呆、创伤性脑损伤和认知障碍的其他原因引起)、处于患认知障碍的风险中(通过任何方式确定，例如遗传标志物、apoe状态、家族史等)、处于患其他神经变性障碍的风险等的受试者。
[0049]
在某些实施方案中，可以使用所述的成像方法以监测受试者的认知障碍随时间的进展，例如，通过评估酮摄取随时间的变化，例如，与基线相比。或者，可以监测葡萄糖与酮摄取相比随时间的变化，以评估受试者的认知障碍随时间的进展。在其他实施方案中，可以在治疗和/或未治疗状态下评估酮摄取或葡萄糖与酮摄取相比的变化。
[0050]
在另外其他实施方案中，可以使用所述的成像方法以通过例如监测酮摄取的变化(例如，与基线相比)评估受试者的认知障碍治疗方案的有效性。或者，可以监测葡萄糖与酮摄取相比的变化以评估神经变性疾病治疗方案的有效性。
[0051]
如本技术中所用，术语“受试者”意指人或其它哺乳动物受试者。非人受试者可包括灵长类动物、家畜动物(例如，绵羊、牛、马、山羊、猪)、家养伴侣动物(例如，猫、狗)、实验室试验动物(例如，小鼠、大鼠、豚鼠、兔)或被活捉的野生动物。
实施例
[0052]
提供以下实施例仅用于举例说明目的，并不意图限制本发明的范围。
[0053]
此外，如图2中所示和roym等人一般性公开的，
11
c-acac与
18
f-fdg的组合已经用于双示踪剂脑pet中。可以结合本发明成像方法使用类似的方案。在这方面，根据本公开，可以以类似的方式单独使用或与
11
c-bhb和/或
18
f-fdg组合使用
18
f-acac和/或
18
f-bhb以提供类似的图像。
[0054]
在本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本技术，如同具体地和单独地表示每个单独的出版物或专利申请通过引用而被并入。
[0055]
尽管已参照示例性实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱
离本发明的范围的情况下，可以进行各种变化并且可以用等效方案替代其要素。另外，在不脱离其实质范围的情况下，可以进行许多改变以使特定情况或材料适应所述的教导。因此，预期本发明不限于作为实施本发明所考虑的最佳模式公开的特定实施方案，相反本发明将包括落入所附权利要求的范围内的所有实施方案。