杂环GLP-1激动剂的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：环a是c
6-10
芳基、c
5-10
环烷基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
烷氧基；r1、r2和r3各自独立地选自h和任选地被1-6个各自独立地选自卤代基、-oh和c
1-6
烷氧基的取代基取代的c
1-6
烷基；l1选自：-c(＝o)-、-ch
2-、-ch(c
1-6
烷基)-和-s(＝o)2；环b选自：其中bb表示与l1的附接点；r4、r5、r6和r7独立地选自：h、卤代基和c
1-6
烷基；l3是键或c
1-3
亚烷基；l4是键或c
1-5
亚烷基；r
8a
和r
8b
独立地选自：h和任选地被一个或多个独立地选自卤代基和c
3-15
环烷基的取代基取代的c
1-6
烷基；或r
8a
和r
8b
连同各自所附接的碳原子一起形成任选地被1-3个独立地选择的c
1-6
烷基取代的c
3-15
环烷基环，其中所述c
1-6
烷基任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代；r9选自：c(＝o)oh、c(＝o)(oc
1-6
烷基)、c(＝o)nr
9a
r
9b
、(ix-1)、(ix-2)、(ix-3)和(ix-4)：r
9a
是h或c
1-6
烷基；r
9b
是h、c
1-6
烷基、c(＝o)(c
1-6
烷基)、s(o)
0-2
(c
1-6
烷基)或氰基；r
9c
、r
9d
、r
9e
、r
9f
和r
9g
各自独立地选自：h；任选地被1-6个独立地选择的卤代基和c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷基；和c(＝o)(c
1-6
烷基)；环c选自3-12元杂环基；c
3-10
环烷基；和5-10元杂芳基，其各自任选地被1-3个r
ca
取代；
每个r
ca
独立地选自：卤代基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和nr
c
r
d
；或者在相同或不同环原子上的一对r
ca
连同各自所附接的一个或多个环原子一起形成包含3-8个环原子的碳环；l2选自：其中aa表示与q的附接点；n1是1-3的整数；l
2a
是键或c
1-10
亚烷基；r
la
选自h、c
1-6
烷基和c(＝o)(c
1-6
烷基)；r
lb
和r
lc
中的每一个独立地选自：h和c
1-6
烷基；q选自：c
1-10
烷基；c
3-15
环烷基；3-12元杂环基；5-10元杂芳基；和c
6-10
芳基，其各自任选地被1-6个独立地选择的r
q
取代；每个r
q
独立地选自：(a)卤代基；(b)氰基；(c)oh或氧代基；(d)-nr
c
r
d
；(e)-c(＝o)nr
c
r
d
或-s(o)2nr
c
r
d
；(f)-s(＝o)
0-2
r
e
；(g)任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷基；(h)任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷氧基；(i)任选地被1-6个独立地选择的r
g
取代的3-12元杂环基；(j)任选地被1-6个独立地选择的r
g
取代的c
6-10
芳基；(k)任选地被1-6个独立地选择的r
g
取代的5-10元杂芳基；(l)任选地被1-6个独立地选择的r
g
取代的c
3-8
环烷基；(m)-p(＝o)r
a
r
b
；和(n)-(cr
h
r
h
)
q1-s(o)
2-l
e-r
e
，其中q1是1、2或3；r
a
和r
b
独立地选自任选地被1-6个各自独立地选自c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基和卤代基的取代基取代的c
1-6
烷基；任选地被1-3个各自独立地选自c
1-3
烷基和卤代基的取代基取代的c
3-6
环烷基；和任选地被1-3个独立地选择的c
1-3
烷基取代的c
6-10
芳基；或r
a
和r
b
连同各自所附接的磷原子一起形成包含5-8个环原子的环，其中0-2个环原子(除附接至r
a
和r
b
的磷之外)是各自独立地选自o、s和n的杂原子，其中所述环任选地被1-3个独立地选择的c
1-6
烷基取代；每个r
c
和r
d
独立地选自：h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c(＝o)(c
1-6
烷基)、c(＝o)(c
3-6
环烷基)、c(＝o)o(c
1-6
烷基)、s(o)
1-2
(c
1-6
烷基)和s(o)
1-2
(c
3-6
环烷基)，其中所述c
1-6
烷基、c(＝o)(c
1-6
烷基)、c(＝o)(c
3-6
环烷基)、c(＝o)o(c
1-6
烷基)、s(o)
1-2
(c
1-6
烷基)和s(o)
1-2
(c
3-6
环
烷基)各自任选地被1-6个独立地选自-oh、卤代基和c
1-6
烷氧基的取代基取代；r
e
是h，或r
e
选自：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基和3-8元杂环基，其各自任选地被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-oh、nh2、nh(c
1-3
烷基)、n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷氧基和c
1-3
卤代烷氧基；l
e
是键、nr
c
或o；每个r
f
独立地选自卤代基、-oh、nr
c
r
d
、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基和任选地被1-4个各自独立地选自-oh、c
1-6
烷基和3-12元杂环基的取代基取代的3-12元杂环基；每个r
g
独立地选自：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、nr
c
r
d
、氰基、卤代基、c
3-6
环烷基和任选地被一个或多个各自独立地选自c
1-6
烷基和c(＝o)c
1-6
烷基的取代基取代的3至12元杂环基；并且每次出现的r
h
独立地选自：h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和卤代基；或在相同或不同碳原子上的一对r
h
连同连接这对r
h
的一个或多个碳原子形成c
3-6
环烷基或4-8元杂环基，其各自任选地被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-oh、c
1-3
烷氧基和c
1-3
卤代烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中q选自：c
3-15
环烷基；3-12元杂环基；5-10元杂芳基；和c
6-10
芳基，其各自任选地被1-6个独立地选择的r
q
取代。3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中q选自：5-10元杂芳基和c
6-10
芳基，其各自任选地被1-6个独立地选择的r
q
取代。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中q是任选地被1-6个独立地选择的r
q
取代的5-10元杂芳基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中q是任选地被1-6个独立地选择的r
q
取代的9-10元杂芳基。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中q是任选地被1-6个独立地选择的r
q
取代的9元杂芳基。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中q是任选地被1-2个独立地选择的r
q
取代的9元杂芳基。8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中q是其中：q1是nh或nr
q
；q2和q3各自独立地是n、ch或cr
q
；q4、q5、q6和q7中的一个是与l2键合的碳原子；并且q4、q5、q6和q7中的其他三个各自独立地是n、ch或cr
q
。9.根据权利要求1-6或8中任一项所述的化合物，其中q是其中：q1是nh或nr
q
；q2和q3各自独立地是n、ch或cr
q
；q4、q5、q6和q7中的一个是与l2键合的碳原子；并且q4、q5、q6和q7中的其他三个各自独立地是ch或cr
q
。
10.根据权利要求1-6或8-9中任一项所述的化合物，其中q是其中：q1是nh或nr
q
；q2和q3各自独立地是n、ch或cr
q
；并且n1是0或1。11.根据权利要求1-6或8-10中任一项所述的化合物，其中q是其中：q1是nh或nr
q
；并且n1是0或1。12.根据权利要求8-11中任一项所述的化合物，其中q1是nh。13.根据权利要求8-11中任一项所述的化合物，其中q1是nr
q
。14.根据权利要求8-13中任一项所述的化合物，其中存在两个r
q
，并且这两个r
q
中的至少一个附接至6元环。15.根据权利要求1-6或8-11中任一项所述的化合物，其中q是其中n1是0或1。16.根据权利要求1-6、8-11或15中任一项所述的化合物，其中q是其中n1是0或1。17.根据权利要求10-13或15-16中任一项所述的化合物，其中n1是0。18.根据权利要求10-13或15-16中任一项所述的化合物，其中n1是1。19.根据权利要求1-6、8-11或15-16中任一项所述的化合物，其中q是20.根据权利要求1-6、8-11或15-16中任一项所述的化合物，其中q是21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个r
q
时，一个r
q
选自：
(a)卤代基；(b)氰基；(c)oh；(d)-nr
c
r
d
；(e)-c(＝o)nr
c
r
d
或-s(o)2nr
c
r
d
；(f)-s(＝o)
0-2
r
e
；(g)任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷基；(h)任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷氧基；(i)任选地被1-6个独立地选择的r
g
取代的3-12元杂环基；(j)任选地被1-6个独立地选择的r
g
取代的c
6-10
芳基；(k)任选地被1-6个独立地选择的r
g
取代的5-10元杂芳基；(l)任选地被1-6个独立地选择的r
g
取代的c
3-8
环烷基；(m)p(＝o)r
a
r
b
；和(n)-(cr
h
r
h
)
q1-s(o)
2-l
e-r
e
，其中q1是1、2或3；并且每个剩余的r
q
当存在时独立地选自：卤代基、氰基、oh、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基。22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个r
q
时，一个r
q
选自：(a)卤代基；(b)氰基；(c)oh；(d)-nr
c
r
d
；(e)-c(＝o)nr
c
r
d
或-s(o)2nr
c
r
d
；(f)-s(＝o)
0-2
r
e
；(g)任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷基；和(h)任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷氧基；并且每个剩余的r
q
当存在时是独立地选择的卤代基。23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个r
q
时，一个r
q
是任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷基；并且每个剩余的r
q
当存在时是独立地选择的卤代基。24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个r
q
时，一个r
q
是任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代的c
1-3
烷基；并且每个剩余的r
q
当存在时是氟。25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个r
q
时，一个r
q
是未经取代的c
1-3
烷基；并且每个剩余的r
q
当存在时是氟。26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个r
q
时，一个r
q
是甲基；并且每个剩余的r
q
当存在时是氟。27.根据权利要求21-26中任一项所述的化合物，其中第一个定义的r
q
附接至环氮。28.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中q是任选地被1-6个独立地选择的r
q
取代的c
6-10
芳基。29.根据权利要求1-3或28中任一项所述的化合物，其中q是任选地被1-6个独立地选择的r
q
取代的苯基。
30.根据权利要求1-3或28-29中任一项所述的化合物，其中q是任选地被1-2个独立地选择的r
q
取代的苯基。31.根据权利要求1-3或28-29中任一项所述的化合物，其中q是任选地被1-2个独立地选择的r
q
取代的苯基。32.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中q是：其中y1、y2、y4和y5各自独立地是n、ch或cr
q
。33.根据权利要求32所述的化合物，其中y1、y2、y4和y5各自独立地是ch或cr
q
。34.根据权利要求1-3或28-33中任一项所述的化合物，其中q是其中m1是0、1或2。35.根据权利要求32-34中任一项所述的化合物，其中在l2的对位的r
q
选自：(e)-c(＝o)nr
c
r
d
或-s(o)2nr
c
r
d
；(f)-s(＝o)
0-2
r
e
；(m)p(＝o)r
a
r
b
；和(n)-(cr
h
r
h
)
q1-s(o)
2-l
e-r
e
。36.根据权利要求32-35中任一项所述的化合物，其中在l2的对位的r
q
是-p(＝o)r
a
r
b
。37.根据权利要求32-36中任一项所述的化合物，其中r
a
和r
b
是独立地选择的c
1-6
烷基，其任选地被1-6个各自独立地选自c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基和卤代基的取代基取代。38.根据权利要求32-37中任一项所述的化合物，其中r
a
和r
b
是独立地选择的c
1-6
烷基，其任选地被1-2个各自独立地选自c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基和卤代基的取代基取代。39.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物，其中r
a
和r
b
是独立地选择的c
1-3
烷基，其任选地被1-2个独立地选择的卤代基取代。40.根据权利要求32-39中任一项所述的化合物，其中r
a
和r
b
是独立地选择的未经取代的c
1-3
烷基。41.根据权利要求32-40中任一项所述的化合物，其中r
a
和r
b
各自是乙基。42.根据权利要求32-41中任一项所述的化合物，其中m1是1。43.根据权利要求32-42中任一项所述的化合物，其中q是44.根据权利要求43所述的化合物，其中在l2的间位的r
q
是-nr
c
r
d
。45.根据权利要求44所述的化合物，其中每个r
c
和r
d
独立地选自：h、c
1-6
烷基、c(＝o)
(c
1-6
烷基)，其中所述c
1-6
烷基和c(＝o)(c
1-6
烷基)各自任选地被1-6个独立地选自-oh、卤代基和c
1-6
烷氧基的取代基取代。46.根据权利要求44或45所述的化合物，其中每个r
c
和r
d
独立地选自：h、c
1-6
烷基、c(＝o)(c
1-6
烷基)，其中所述c
1-6
烷基和c(＝o)(c
1-6
烷基)各自任选地被1-6个独立地选自-oh、卤代基和c
1-6
烷氧基的取代基取代。47.根据权利要求44-46中任一项所述的化合物，其中每个r
c
和r
d
独立地选自h和c
1-6
烷基，其中所述c
1-6
烷基任选地被1-6个独立地选自-oh、卤代基和c
1-6
烷氧基的取代基取代。48.根据权利要求44-47中任一项所述的化合物，其中每个r
c
和r
d
独立地选自h和c
1-3
烷基。49.根据权利要求44-48中任一项所述的化合物，其中r
c
和r
d
中的一个是h，并且r
c
和r
d
中的另一个是c
1-3
烷基。50.根据权利要求44-49中任一项所述的化合物，其中r
c
和r
d
中的一个是h，并且r
c
和r
d
中的另一个是甲基。51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中r1、r2和r3是h。52.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中r1和r2是h；并且r3是c
1-6
烷基。53.根据权利要求52所述的化合物，其中r3是甲基。54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中l2是55.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中环a是c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
烷氧基。56.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中环a是苯基或吡啶基，其各自任选地被2-4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
烷氧基。57.根据权利要求56所述的化合物，其中环a是苯基，其任选地被2-4个各自独立地选自卤代基和c
1-6
烷基的取代基取代。58.根据权利要求56或57所述的化合物，其中环a是其中r
aa
、r
ab
和r
ac
独立地是卤代基或c
1-6
烷基。59.根据权利要求1-56或58中任一项所述的化合物，其中环a是吡啶基，其任选地被2-4个各自独立地选自卤代基和c
1-6
烷基的取代基取代。60.根据权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中l1是c(＝o)。
61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中环b是62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中r4、r5和r6各自是h或卤代基。63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中r4、r5和r6各自是h或-f。64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中r4、r5和r6各自是h。65.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中r4和r5是h；并且r6是-f。66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中r7是h。67.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中r7是-f。68.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中l3和l4中的至少一个是键。69.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物，其中l3和l4都是键。70.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物，其中l3是键；并且l4是c
1-2
亚烷基。71.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物，其中l4是键；并且l3是c
1-2
亚烷基。72.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中l3和l4各自独立地是c
1-2
亚烷基。73.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物，其中r
8a
和r
8b
连同各自所附接的碳原子一起形成任选地被1-2个独立地选择的c
1-6
烷基取代的c
3-8
环烷基环，其中所述c
1-6
烷基任选地被1-3个独立地选择的r
f
取代。74.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物，其中r
8a
和r
8b
连同各自所附接的碳原子一起形成任选地被1-2个独立地选择的c
1-6
烷基取代的c
3-5
环烷基环，其中所述c
1-6
烷基任选地被1-3个独立地选择的r
f
取代。75.根据权利要求1-74中任一项所述的化合物，其中r
8a
和r
8b
连同各自所附接的碳原子一起形成任选地被1-2个独立地选择的c
1-6
烷基取代的c
3-4
环烷基环。76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中r
8a
和r
8b
连同各自所附接的碳原子一起形成：77.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物，其中r
8a
和r
8b
连同各自所附接的碳原子一起形成：78.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物，其中r9是79.根据权利要求1-69、73-76或78中任一项所述的化合物，其中l
3-c(r
8a
r
8b
)-l
4-r9部分
是：80.根据权利要求1-69或73-78中任一项所述的化合物，其中l
3-c(r
8a
r
8b
)-l
4-r9部分是：81.根据权利要求80所述的化合物，其中中的每个立体中心具有(s)-构型。82.根据权利要求1-69、73-76或78中任一项所述的化合物，其中l
3-c(r
8a
r
8b
)-l
4-r9部分是：83.根据权利要求78-82中任一项所述的化合物，其中r
9d
是h或c
1-6
烷基。84.根据权利要求78-83中任一项所述的化合物，其中r
9d
是h。85.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物，其中r9是c(＝o)oh。86.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中环c是任选地被1-3个独立地选择的r
ca
取代的3-12元杂环基。87.根据权利要求1-86中任一项所述的化合物，其中环c是任选地被1-3个独立地选择的r
ca
取代的4-8元杂环基。88.根据权利要求1-87中任一项所述的化合物，其中环c是任选地被1-3个独立地选择的r
ca
取代的5-6元杂环基。89.根据权利要求1-88中任一项所述的化合物，其中环c是任选地被1-3个独立的r
ca
取代的四氢吡喃基。90.根据权利要求1-89中任一项所述的化合物，其中环c选自：91.根据权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中每个r
ca
独立地是c
1-6
烷基。92.根据权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中在相同或不同环原子上的一对r
ca
连同各自所附接的一个或多个环原子一起形成包含3-6个环原子的碳环。93.根据权利要求1-90或92中任一项所述的化合物，其中在相同环原子上的一对r
ca
连同各自所附接的环原子一起形成包含3-5个环原子的碳环。94.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：q1是nh或nr
q
；q2和q3各自独立地是n、ch或cr
q
；n1是0或1；环e是c
3-6
环烷基；并且r
8c
选自h和任选地被1-3个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷基。95.根据权利要求94所述的化合物，其中q1是nr
q
。96.根据权利要求94-95中任一项所述的化合物，其中附接至n的r
q
选自：(a)卤代基；(b)氰基；(c)oh；(d)-nr
c
r
d
；(e)-c(＝o)nr
c
r
d
或-s(o)2nr
c
r
d
；(f)-s(＝o)
0-2
r
e
；(g)任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷基；和(h)任选地被1-6个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷氧基。97.根据权利要求94-96中任一项所述的化合物，其中附接至n的r
q
是未经取代的c
1-3
烷基。98.根据权利要求94-97中任一项所述的化合物，其中q2和q3各自独立地是n或ch。99.根据权利要求94-98中任一项所述的化合物，其中q2是n；并且q3是ch。100.根据权利要求94-99中任一项所述的化合物，其中n1是0。101.根据权利要求94-99中任一项所述的化合物，其中n1是1。102.根据权利要求94-101中任一项所述的化合物，其中附接至所述6元环的r
q
选自卤代基、氰基、oh、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基。103.根据权利要求94-102中任一项所述的化合物，其中附接至所述6元环的r
q
是卤代基。104.根据权利要求94-103中任一项所述的化合物，其中l2附接在q1的对位。105.根据权利要求94-104中任一项所述的化合物，其中附接至所述6元环的r
q
附接在q3的邻位。106.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：m1是0、1或2；在l2的对位的r
q
是-p(＝o)r
a
r
b
；环e是c
3-6
环烷基；并且r
8c
选自h和任选地被1-3个独立地选择的r
f
取代的c
1-6
烷基。107.根据权利要求106所述的化合物，其中r
a
和r
b
是独立地选择的c
1-6
烷基，其任选地被1-2个各自独立地选自c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基和卤代基的取代基取代。108.根据权利要求106-107中任一项所述的化合物，其中r
a
和r
b
是独立地选择的未经取代的c
1-3
烷基。109.根据权利要求106-108中任一项所述的化合物，其中m1是1；并且不在l2的对位的r
q
在l2的间位。110.根据权利要求109所述的化合物，其中在l2的间位的r
q
是-nr
c
r
d
。111.根据权利要求110所述的化合物，其中每个r
c
和r
d
独立地选自：h、c
1-6
烷基、c(＝o)(c
1-6
烷基)，其中所述c
1-6
烷基和c(＝o)(c
1-6
烷基)各自任选地被1-6个独立地选自-oh、卤代基和c
1-6
烷氧基的取代基取代。112.根据权利要求110-111中任一项所述的化合物，其中r
c
和r
d
中的一个是h，并且r
c
和r
d
中的另一个是甲基。113.根据权利要求94-112中任一项所述的化合物，其中环e是环丙基。114.根据权利要求94-112中任一项所述的化合物，其中环e是环丁基。115.根据权利要求94-114中任一项所述的化合物，其中r
8c
是h。116.根据权利要求94-114中任一项所述的化合物，其中r
8c
是c
1-3
烷基。117.根据权利要求116所述的化合物，其中r
8c
是甲基。118.根据权利要求94-117中任一项所述的化合物，其中r9是119.根据权利要求118所述的化合物，其中r
9d
是h。120.根据权利要求94-113或116-119中任一项所述的化合物，其中部分是
121.根据权利要求120所述的化合物，其中中的每个立体中心具有(s)-构型。122.根据权利要求94-113、115或118-119中任一项所述的化合物，其中部分是123.根据权利要求94-112、114-115或118-119中任一项所述的化合物，其中部分是124.根据权利要求94-117中任一项所述的化合物，其中r9是c(＝o)oh。125.根据权利要求94-124中任一项所述的化合物，其中环c是任选地被1-3个独立地选择的r
ca
取代的3-12元杂环基。126.根据权利要求94-125中任一项所述的化合物，其中环c是任选地被1-3个独立地选择的r
ca
取代的5-6元杂环基。127.根据权利要求94-126中任一项所述的化合物，其中环c是任选地被1-3个独立的r
ca
取代的四氢吡喃基。128.根据权利要求94-127中任一项所述的化合物，其中环c选自：127中任一项所述的化合物，其中环c选自：129.根据权利要求94-128中任一项所述的化合物，其中每个r
ca
独立地是c
1-6
烷基。130.根据权利要求94-128中任一项所述的化合物，其中在相同或不同环原子上的一对r
ca
连同各自所附接的一个或多个环原子一起形成包含3-6个环原子的碳环。
131.根据权利要求94-130中任一项所述的化合物，其中r4、r5、r6和r7各自是h。132.根据权利要求94-131中任一项所述的化合物，其中l1是c(＝o)。133.根据权利要求94-132中任一项所述的化合物，其中r1和r2是h。134.根据权利要求94-133中任一项所述的化合物，其中r3是c
1-3
烷基。135.根据权利要求94-134中任一项所述的化合物，其中r3是甲基。136.根据权利要求94-135中任一项所述的化合物，其中环a是苯基或吡啶基，其各自任选地被2-4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
烷氧基。137.根据权利要求94-136中任一项所述的化合物，其中环a是苯基，其任选地被2-4个各自独立地选自卤代基和c
1-6
烷基的取代基取代。138.根据权利要求94-137中任一项所述的化合物，其中环a是其中r
aa
、r
ab
和r
ac
独立地是卤代基或c
1-6
烷基。139.根据权利要求138所述的化合物，其中r
aa
和r
ac
独立地是c
1-6
烷基。140.根据权利要求138或139所述的化合物，其中r
aa
和r
ac
独立地是c
1-3
烷基。141.根据权利要求138-140中任一项所述的化合物，其中r
ab
是卤代基。142.根据权利要求94-141中任一项所述的化合物，其中l2是143.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式i的化合物选自表c1中的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。144.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式i的化合物选自表c2中的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。145.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-144中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。146.一种治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-144中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求145所述的药物组合物。147.一种用于治疗患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有2型糖尿病的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-144中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求145所述的药物组合物。148.一种治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括：a)确定所述患者患有2型糖尿病；以及b)向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-144中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求145所述的药物组合物。149.根据权利要求148所述的方法，其中确定所述患者患有2型糖尿病的步骤包括进行测定以确定来自所述患者的样品中分析物的水平，其中所述分析物选自血红蛋白a1c
(hba1c)、空腹血浆葡萄糖、非空腹血浆葡萄糖或其任何组合。150.根据权利要求149所述的方法，其中hba1c的水平大于或约为6.5％。151.根据权利要求149或150所述的方法，其中空腹血浆葡萄糖的水平大于或约为126mg/dl。152.根据权利要求149-151中任一项所述的方法，其中非空腹血浆葡萄糖的水平大于或约为200mg/dl。153.根据权利要求148-152中任一项所述的方法，所述方法进一步包括从所述患者获得样品。154.根据权利要求153所述的方法，其中所述样品是体液样品。155.根据权利要求146-154中任一项所述的方法，其中所述患者是约40岁至约70岁且超重或肥胖的。156.根据权利要求146-155中任一项所述的方法，其中所述患者的身体质量指数(bmi)大于或约为22kg/m2。157.根据权利要求146-156中任一项所述的方法，其中所述患者的bmi大于或约为30kg/m2。158.根据权利要求146-157中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低空腹血浆葡萄糖水平。159.根据权利要求158所述的方法，其中所述空腹血浆葡萄糖水平降低至约或低于100mg/dl。160.根据权利要求146-159中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低hba1c水平。161.根据权利要求160所述的方法，其中所述hba1c水平降低至约或低于5.7％。162.根据权利要求146-161中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低胰高血糖素水平。163.根据权利要求146-162中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括提高胰岛素水平。164.根据权利要求146-163中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低bmi。165.根据权利要求164所述的方法，其中所述bmi降低至约或低于25kg/m2。166.根据权利要求146-165中任一项所述的方法，其中口服施用根据权利要求1-190中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求191所述的药物组合物。167.根据权利要求146-166中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用另外的疗法或治疗剂。168.根据权利要求167所述的方法，其中所述另外的疗法或治疗剂选自抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、glp-1受体激动剂、止吐剂、治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)的药剂、胃电刺激、饮食监测、体能活动或其任何组合。169.根据权利要求168所述的方法，其中所述抗糖尿病药剂选自双胍、磺酰脲、格列扎、噻唑烷二酮、二肽基肽酶4(dpp-4)抑制剂、美格列奈、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂、格列酮、grp40激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(gip)、胰岛素或胰岛素类似物、α葡
萄糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白1(sglt1)抑制剂或其任何组合。170.根据权利要求169所述的方法，其中所述双胍是二甲双胍。171.根据权利要求168所述的方法，其中所述抗肥胖药剂选自神经肽y受体2型(npyr2)激动剂、npyr1或npyr5拮抗剂、人前胰岛肽(hip)、大麻素受体1型(cb1r)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂、法尼醇x受体(fxr)激动剂、芬特明、唑尼沙胺、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂、gdf-15类似物、阿片样物质受体拮抗剂、胆囊收缩素激动剂、血清素能药剂、甲硫氨酸氨基肽酶2(metap2)抑制剂、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、苄非他明、纤维母细胞生长因子受体(fgfr)调节剂、amp活化蛋白激酶(ampk)激活剂或其任何组合。172.根据权利要求168所述的方法，其中所述glp-1受体激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽、他司鲁肽、利西那肽、索马鲁肽或其任何组合。173.根据权利要求168所述的方法，其中所述治疗nash的药剂选自fxr激动剂、pf-05221304、合成脂肪酸-胆汁缀合物、抗赖氨酰氧化酶同源物2(loxl2)单克隆抗体、半胱天冬酶抑制剂、mapk5抑制剂、半乳糖凝集素3抑制剂、纤维母细胞生长因子21(fgf21)激动剂、烟酸类似物、白三烯d4(ltd4)受体拮抗剂、乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂、己酮糖激酶(khk)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白(ibat)抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ask1)抑制剂或其任何组合。174.根据权利要求167-173中任一项所述的方法，其中作为单独的剂量以任何次序按顺序施用根据权利要求1-144中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求145所述的药物组合物，以及所述另外的治疗剂。175.一种用于调节需要这种调节的患者中的胰岛素水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1-144中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求145所述的药物组合物。176.根据权利要求175所述的方法，其中所述调节导致胰岛素水平的增加。177.一种用于调节需要这种调节的患者中的葡萄糖水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1-144中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求145所述的药物组合物。178.根据权利要求177所述的方法，其中所述调节导致葡萄糖水平的降低。179.一种用于治疗glp-1相关疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1-144中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求145所述的药物组合物。180.根据权利要求179所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自1型糖尿病、2型糖尿病、早发2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、青年发病型非典型糖尿病(yoad)、青少年的成人发病型糖尿病(mody)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(lada)、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、创伤性脑损伤、外周血管疾病、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、血管再狭窄、血栓形成、高血压、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖
代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、x综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、关节炎、骨质疏松、成瘾治疗、可卡因依赖、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、溃疡性结肠炎、炎性肠病、结肠炎、肠易激综合征、克罗恩病、短肠综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、认知受损、精神分裂症、多囊卵巢综合征(pcos)或其任何组合。181.根据权利要求179所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、x综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、短肠综合征、帕金森氏病、多囊卵巢综合征(pcos)或其任何组合。182.根据权利要求179所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症包括但不限于2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、心肌梗塞、外周动脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、慢性肾衰竭、x综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡或其任何组合。

技术总结
本公开文本涉及式(I)的GLP-1激动剂，包括其药学上可接受的盐和溶剂化物；以及包含其的药物组合物。药物组合物。药物组合物。


技术研发人员：孟庆华 邢唯强 张海珍 林熹晨 雷晖 A
受保护的技术使用者：加舒布鲁姆生物公司
技术研发日：2021.09.08
技术公布日：2023/7/4