一种盐酸伊伐布雷定制剂及其制备方法

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸伊伐布雷定制剂及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸伊伐布雷定属于心脏起搏if电流的选择性抑制，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。盐酸伊伐布雷定具有单纯的降低心率作用，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。
3.伊伐布雷定稳定态的药物具有溶解度差的特点，为了提高晶型药物在制剂中的溶出度，现有技术常采用微粉化技术、固体分散技术、表面活性剂增溶技术、包合技术等。但是制剂在贮存中，药物容易转变为晶型，不但影响药物溶出，而且会造成杂质的增多，给临床用药带来隐患。另外，现有技术在辅料的选择大多都含有乳糖，一些患有半乳糖不耐受症、原发性肠乳糖酶缺乏或葡萄糖-乳糖吸收不良的患者不得使用本品，导致受众人群减少。
4.中国专利cn101559228a公开了一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，包含盐酸伊伐布雷定、阿托伐他汀钙、β-环糊精和药学上可接受的辅料，其中盐酸伊伐布雷定与β-环糊精的重量比为1:4-8-20，发现在治疗伴随高脂血症的稳定性心绞痛时具有良好的协同效应，对高脂血症具有良好的降血脂作用和血液流变学影响效应。
5.wo2015/001133a1公开了一种药物组合物，其包含一个内含物无定形形式的伊伐布雷定或其药学上可接受的盐的复合物未取代的β-环糊精和药学上可接受的赋形剂，伊伐布雷定的与β-环糊精的重量比为1:1-1:2.5。另外还公开了通过溶解、蒸发溶剂制备上述组合物的方法。


技术实现要素：

6.克服现有技术的不足，本发明提供了一种溶出度高、稳定性高的盐酸伊伐布雷定制剂，通过环糊精包合技术解决了盐酸伊伐布雷定溶出度低的问题，提高了制剂的稳定性，降低杂质含量，提高药物安全性。
7.具体而言，本发明的技术方案如下：
8.本发明的第一个目的在于提供一种盐酸伊伐布雷定包合物，包括盐酸伊伐布雷定、环糊精、氯化物。
9.本发明的第二个目的在于提供上述盐酸伊伐布雷定包合物的制备方法，具体为：在5℃-10℃温度下将环糊精配制成饱和溶液，加入用乙醇溶解的盐酸伊伐布雷定，混合，5℃-10℃下搅拌0.5-1.5h，加入氯化物，15℃-25℃下搅拌0.5-1.5h，冷却，浓缩，洗涤，干燥，即得。
10.本发明的第三个目的在于提供一种包括盐酸伊伐布雷定制剂，包括盐酸伊伐布雷定、环糊精、氯化物、药学上可接受的辅料，也就是由上述制备的盐酸伊伐布雷定包合物和
药学上可接受的辅料制备的盐酸伊伐布雷定制剂。
11.进一步的，所述盐酸伊伐布雷定制剂包括但不限于颗粒剂、合剂、片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、散剂、糖浆剂、微囊剂、膏剂，优选为片剂、胶囊剂。
12.进一步的，所述盐酸伊伐布雷定为α-晶型、β-晶型、βd-晶型、y-晶型、ε晶型、s晶型、无定形盐酸伊伐布雷定。
13.进一步的，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精中的一种。
14.优选的，所述环糊精为α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精中的一种。
15.热分析发现盐酸伊伐布雷定会在185℃-210℃之间会产生吸收峰，而药物与环糊精包合后，其结晶程度会大大减低或消失，吸收峰消失，发明人通过dsc法鉴定包合物的物相，经过大量实验验证发现α-晶型、β-晶型、βd-晶型、y-晶型、ε晶型、s晶型、无定形盐酸伊伐布雷定与α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精包合后，吸收峰消失，证明包合成功，可以形成优质的包合物。
16.进一步的，所述氯化物为氯化钠或/和氯化钾。发明人意外的发现，在包合过程中，加入适量氯化物，不仅在一定程度上能够提高包封率，重要的是，能够明显提高制剂的稳定性，有效防止盐酸伊伐布雷定降解形成杂质，提高盐酸伊伐布雷定制剂的品质。
17.具体的，所述盐酸伊伐布雷定与环糊精的重量份比为1:0.5-1。
18.具体的，所述盐酸伊伐布雷定与氯化物的重量份比为1:0.1-0.2。
19.进一步的，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、润湿剂、矫味剂、稳定剂、ph调节剂中的多种。
20.具体的，所述填充剂选自糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、碳酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙中的一种或多种，优选为微晶纤维素、甘露醇。基于现有技术辅料中大多都含有大量乳糖，一些患有半乳糖不耐受症、原发性肠乳糖酶缺乏或葡萄糖-乳糖吸收不良的患者不能使用本品导致受众人群减少的考虑，本发明尝试替换了填充剂，意外的发现甘露醇与微晶纤维素不仅可以完全替代辅料中的乳糖，其在重量比为1:1的条件下还能在一定程度上具有提高盐酸伊伐布雷定的溶出的效果。
21.本发明的第四个目的在于提供一种制备上述盐酸伊伐布雷定制剂的方法：盐酸伊伐布雷定包合物中，加入药学上可接受的辅料，根据剂型及剂型所需的制备工艺制得。
22.与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
23.(1)本发明通过包合技术，优选α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精这种具有空穴结构的环状化合物作为主体，盐酸伊伐布雷定作为客体，通过范德华力形成包合物，并优选主客体比例，增大了药物的溶解度，提高药物的溶出度，从而提高生物利用度。
24.(2)本发明通过在包合技术中引入氯化物，并控制比例，不仅一定程度上提高了盐酸伊伐布雷定包合物的包封率和载药量，为进一步制备制剂打下良好的基础，还能够防止盐酸伊伐布雷定的降解，使得制剂的有关物质含量低，稳定性高，利于长期储存，延长保质期。
25.(3)本发明通过优选辅料，发现微晶纤维素、甘露醇能够在一定程度上提高盐酸伊伐布雷定的溶出，提高生物利用度。
附图说明
26.图1：环糊精的种类对包合物的包封率、载药量的影响单因素试验
27.图2：热分析法鉴定盐酸伊伐布雷定包合物(dsc曲线)
28.图3：环糊精的与盐酸伊伐布雷定的比例对包合物载药量的影响单因素试验
29.图4：环糊精的与盐酸伊伐布雷定的比例对包合物包封率的影响单因素试验
30.图5：环糊精的与氯化物的比例对包合物载药量的影响单因素试验
31.图6：环糊精的与氯化物的比例对包合物包封率的影响单因素试验
32.图7：本发明盐酸伊伐布雷定片与市售盐酸伊伐布雷定片的制剂稳定性(长期试验)
33.图8：本发明盐酸伊伐布雷定片与市售盐酸伊伐布雷定片的制剂稳定性(加速试验)
34.图9：环糊精的与氯化物的比例对制剂稳定性的影响(长期试验)
35.图10：环糊精的与氯化物的比例对制剂稳定性的影响(加速试验)
36.图11：本发明盐酸伊伐布雷定片与市售盐酸伊伐布雷定片的溶出度
37.图12：辅料的选择对盐酸伊伐布雷定片溶出度的影响
具体实施方式
38.为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
39.实施例1：盐酸伊伐布雷定包合物
40.无定形盐酸伊伐布雷定5.5g
41.羟丙基-β-环糊精3.85g
42.氯化钾1.1g
43.制备方法：
44.在10℃温度下将环糊精配制成饱和溶液，加入用乙醇溶解的盐酸伊伐布雷定，加入环糊精饱和溶液中，10℃下搅拌1h，加入氯化物，20℃下搅拌1h，冷却，浓缩，洗涤，干燥，即得盐酸伊伐布雷定包合物10.03g，载药量49.85％，包封率90.90％。
45.实施例2：盐酸伊伐布雷定包合物
46.无定形盐酸伊伐布雷定8.3g
47.甲基-β-环糊精6.64g
48.氯化钾1.66g
49.制备方法：
50.在10℃温度下将环糊精配制成饱和溶液，加入用乙醇溶解的盐酸伊伐布雷定，加入环糊精饱和溶液中，10℃下搅拌1h，加入氯化物，15℃下搅拌1h，冷却，浓缩，洗涤，干燥，即得盐酸伊伐布雷定包合物15.77g，载药量47.55％，包封率90.36％。
51.实施例3：盐酸伊伐布雷定包合物
52.无定形盐酸伊伐布雷定5.6g
53.α-环糊精3.85g.
54.氯化钾1.1g
55.制备方法：
56.在5℃温度下将环糊精配制成饱和溶液，加入用乙醇溶解的盐酸伊伐布雷定，加入环糊精饱和溶液中，5℃下搅拌1h，加入氯化物，25℃下搅拌1h，冷却，浓缩，洗涤，干燥，即得盐酸伊伐布雷定包合物10.22g，载药量48.92％，包封率89.28％。
57.实施例4：盐酸伊伐布雷定片(1000片)
[0058][0059]
制备方法：
[0060]
按配方将实施例1制备的盐酸伊伐布雷定包合物、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶分别粉碎、过筛、混合均匀，压片。
[0061]
实施例5：盐酸伊伐布雷定胶囊(1000粒)
[0062][0063]
制备方法：
[0064]
以适量的水作为湿润剂，将处方量的实施例1盐酸伊伐布雷定包合物、甘露醇、碳酸氢钙、交联聚维酮、硬脂酸镁、淀粉分别粉碎、过筛后倒入湿法混合制粒机中，搅拌，得湿颗粒，装入胶囊，即得。
[0065]
实施例6：探究环糊精的种类对包合物的包封率、载药量的影响
[0066]
a：α-环糊精
[0067]
b：β-环糊精
[0068]
c：γ-环糊精
[0069]
d：羟丙基-β-环糊精
[0070]
e；甲基-β-环糊精
[0071]
配方用量及制备工艺同实施例1，做三次平行实验，制备盐酸伊伐布雷定包合物，测定包封率和载药量。
[0072]
由图1可知，盐酸伊伐布雷定可以选用α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精作为包合材料合成包合物，进一步的，以α-环糊精、羟丙基-β-环糊
精、甲基-β-环糊精作为包合材料包载盐酸伊伐布雷定效果较好，载药量高，包封率高，重复性好，尤其是以羟丙基-β-环糊精作为包合材料，载药量能够达到49.85％，包封率能够达到90.90％。
[0073]
实施例6：热分析法鉴定包合物
[0074]
采用差示扫描量热法，在150-255℃的温度范围内，以10k
·
min-1
的温度变化速度对包合物进行热分析。探究a-晶型盐酸伊伐布雷定、β-晶型盐酸伊伐布雷定、βd-晶型盐酸伊伐布雷定、y-晶型盐酸伊伐布雷定、ε晶型盐酸伊伐布雷定、s晶型盐酸伊伐布雷定、无定形盐酸伊伐布雷定与环糊精形成包合物的情况。由于盐酸伊伐布雷定会在185℃-210℃之间产生吸收峰，而药物与环糊精包合后，其结晶程度会大大减低或消失，因此在热分析图谱上会无法检测到吸收峰，如图2所示，实施例1-3包合物的dsc曲线，未出现吸收峰，因此证明形成了包合物。(图1中实施例1-3的热吸收峰曲线略有重合，但不影响对本发明技术效果的解释)。另外，其他晶型的包合物发明人也做了dsc测试，均未出现吸收峰。
[0075]
实施例7：探究环糊精的与盐酸伊伐布雷定的比例对包合物包封率、载药量的影响
[0076]
a：盐酸伊伐布雷定：羟丙基-β-环糊精＝1:0.5
[0077]
b：盐酸伊伐布雷定：羟丙基-β-环糊精＝1:0.7
[0078]
c：盐酸伊伐布雷定：羟丙基-β-环糊精＝1:0.8
[0079]
d：盐酸伊伐布雷定：羟丙基-β-环糊精＝1:1
[0080]
e；盐酸伊伐布雷定：羟丙基-β-环糊精＝1：0.2
[0081]
f：盐酸伊伐布雷定：羟丙基-β-环糊精＝1：1.5
[0082]
g：盐酸伊伐布雷定：羟丙基-β-环糊精＝1：2
[0083]
配方用量及制备工艺同实施例1，做三次平行实验，制备盐酸伊伐布雷定包合物，测定包封率和载药量。
[0084]
由图3、图4可知，盐酸伊伐布雷定：羟丙基-β-环糊精＝1:0.5-1的重量比范围内，盐酸伊伐布雷定包合物的载药量高，包封率高，重复性好。
[0085]
实施例8：探究环糊精的与氯化物的比例对包合物包封率、载药量的影响
[0086]
a：盐酸伊伐布雷定：氯化钾＝1:0.1
[0087]
b：盐酸伊伐布雷定：氯化钾＝1:0.2
[0088]
c：盐酸伊伐布雷定：氯化钾：氯化钠＝1:0.1:0.1
[0089]
d：盐酸伊伐布雷定：氯化钠＝1：0.1
[0090]
e；盐酸伊伐布雷定：氯化钠＝1：0.2
[0091]
f：盐酸伊伐布雷定：氯化物＝1：0
[0092]
配方用量及制备工艺同实施例1，做三次平行实验，制备盐酸伊伐布雷定包合物，测定包封率和载药量。
[0093]
由图5-6可知，氯化物的加入对盐酸伊伐布雷定包合物的包封率和载药量影响较小，但是在盐酸伊伐布雷定：氯化物＝1:0.1-0.2的重量比范围内，盐酸伊伐布雷定包合物的载药量、包封率略高。
[0094]
实施例9：探究本发明盐酸伊伐布雷定片与市售盐酸伊伐布雷定片的制剂稳定性
[0095]
加速试验：按市售包装，温度40
±
2℃，相对湿度75％
±
5％条件下放置6个月，在试验期间的第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，测有关物质含量。
[0096]
长期试验：按市售包装，温度25
±
2℃，相对湿度60％
±
10％条件下放置，在试验期间的第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月、36个月分别取样，检测有关物质含量。
[0097]
图7、图8分别是本发明实施例4盐酸伊伐布雷定片与市售盐酸伊伐布雷定片的稳定性长期试验、加速试验的结果，显示本发明盐酸伊伐布雷定片的制剂稳定性高于市售盐酸伊伐布雷定片。
[0098]
实施例10：探究环糊精的与氯化物的比例对制剂稳定性的影响
[0099]
a：盐酸伊伐布雷定：氯化钾＝1:0.1
[0100]
b：盐酸伊伐布雷定：氯化钾＝1:0.2
[0101]
c：盐酸伊伐布雷定：氯化钾：氯化钠＝1:0.1:0.1
[0102]
d：盐酸伊伐布雷定：氯化钠＝1：0.1
[0103]
e；盐酸伊伐布雷定：氯化物＝1：0
[0104]
f：盐酸伊伐布雷定：氯化物＝1：0.05
[0105]
g：盐酸伊伐布雷定：氯化钠＝1：0.5
[0106]
配方用量及制备工艺同实施例1和实施例4，制备盐酸伊伐布雷定片，测定长期试验、加速试验的有关物质含量，探究包合物中的氯化物对制剂的稳定性影响。
[0107]
图9-10制剂的稳定性长期试验、加速试验的结果显示，在盐酸伊伐布雷定：氯化物＝1：0.2的重量比范围内制备盐酸伊伐布雷定包合物制备成的制剂，能够明显提高制剂的稳定性，降低有关物质含量。
[0108]
实施例11：本发明盐酸伊伐布雷定片与市售盐酸伊伐布雷定片的溶出度
[0109]
图11显示，盐酸伊伐布雷定与环糊精形成包合物后，可以调节盐酸伊伐布雷定的释药速度，释药过程平缓，同时还提高了盐酸伊伐布雷定的溶出，从而提高生物利用度，30min时，溶出度达到98.7％。
[0110]
实施例12：辅料的选择对盐酸伊伐布雷定片溶出度的影响
[0111][0112]
按配方将实施例1制备的盐酸伊伐布雷定包合物、填充剂、崩解剂、助流剂分别粉碎、过筛、混合均匀，压片(1000片)。测试a、b、c组盐酸伊伐布雷定片的溶出度。
[0113]
基于现有技术辅料中大多都含有大量乳糖，一些患有半乳糖不耐受症、原发性肠乳糖酶缺乏或葡萄糖-乳糖吸收不良的患者不能使用本品，导致受众人群减少的考虑，本发明特意替换了填充剂，意外的发现甘露醇与微晶纤维素1:1的添加可以一定程度上提高盐酸伊伐布雷定的溶出，具体见图12。