用于制备5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1H-嘧啶-2-酮的方法与流程

用于制备5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的方法
1.在本技术中，引用了各种出版物。为了更全面地描述本发明所属的现有技术，这些文献的公开内容通过引用以其整体并入本技术中。
技术领域
2.本主题涉及用于制备5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的有效程序。


背景技术：

3.5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮化合物具有以下结构：
[0004][0005]
5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮是系统性的杀真菌剂，其提供对经济上重要作物中的多种病原体的控制，包括但不限于小麦叶斑病的致病因子小麦壳针孢(septoria tritici)(septtr)。
[0006]
从文献中已知不同的制造方法，包括在wo 2015/103144和wo2015/103142中描述的那些。
[0007]
需要开发在成本、产率、转化率和纯度方面更有效的合成途径。
[0008]
发明概述
[0009]
本发明提供了一种用于制备具有式(i)的化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的方法：
[0010][0011]
所述方法包括：
[0012]
(a)使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物：
[0013][0014]
在至少一种极性溶剂和至少一种碱的存在下反应以得到具有式(ii)的化合物
[0015][0016]
和
[0017]
(b)使所述具有式(ii)的化合物与硫酸二甲酯(dms)反应；
[0018]
其中
[0019]
r是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3；并且，
[0020]
x是卤素或-oso2phr。
[0021]
在一些实施方案中，r是烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0022]
在一些实施方案中，具有式(i)的化合物是(ia)，其中r是烷基。
[0023]
在一些实施方案中，具有式(ia)的化合物是(iai)，其中r是甲基。
[0024]
本发明提供了一种用于制备具有式(iai)的化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮方法：
[0025][0026]
所述方法包括：
[0027]
(a)使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物：
[0028][0029]
在至少一种极性溶剂和至少一种碱的存在下反应以获得具有式(iiai)的化合物
[0030][0031]
和
[0032]
(b)使所述具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)反应；
[0033]
其中r是甲基并且x是卤素或-oso2phr。
[0034]
本发明提供了一种用于制备具有式(ii)的化合物5-氟-4-亚氨基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的方法：
[0035][0036]
所述方法包括：
[0037]
(a)使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物：
[0038][0039]
在至少一种极性溶剂和至少一种碱的存在下反应；
[0040]
其中
[0041]
r是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨
基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3；
[0042]
并且x是卤素或-oso2phr。
[0043]
在一些实施方案中，r是烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0044]
在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物是(iia)，其中r是烷基。
[0045]
在一些实施方案中，具有式(iia)的化合物是(iiai)，其中r是甲基。
[0046]
本发明提供了一种用于制备具有式(i)的化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的方法：
[0047][0048]
所述方法包括：
[0049]
(a)使具有式(ii)的化合物
[0050][0051]
与硫酸二甲酯(dms)反应；
[0052]
其中
[0053]
r是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0054]
在一些实施方案中，r是烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0055]
在一些实施方案中，具有式(i)的化合物是(ia)，其中r是烷基。
[0056]
在一些实施方案中，具有式(ia)的化合物是(iai)，其中r是甲基。
[0057]
本发明进一步提供了一种用于制备具有式(iiai)的化合物5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的方法
[0058][0059]
所述方法包括：
[0060]
(a)使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物：
[0061][0062]
在至少一种极性溶剂和至少一种碱的存在下反应以获得具有式(iiai)的化合物
[0063][0064]
其中r是甲基并且x是卤素或-oso2phr。
[0065]
本发明提供了一种用于制备具有式(iai)的化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮方法
[0066][0067]
所述方法包括使具有式(iiai)的化合物5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮
[0068][0069]
与硫酸二甲酯(dms)反应。
[0070]
本发明提供一种用于从具有式(i)的化合物的混合物中分离所述具有式(i)的化合物的方法，所述方法包括使包含所述具有式(i)的化合物的混合物与溶剂或多种溶剂的混合物接触并过滤沉淀的固体。
[0071]
本发明提供一种用于分离具有式(i)的化合物的方法，所述方法包括(1)用2-15％w/w的碱性水溶液洗涤包含与水不混溶的极性溶剂以及化合物(i)和dms的混合物的有机溶液，(2)将有机相与水相分离，和(3)浓缩有机相并过滤沉淀的固体。
[0072]
本发明提供一种用于从包含具有式(i)的化合物和dms的混合物中分离所述具有式(i)的化合物的方法，其中所述方法包括(1)将包含所述具有式(i)的化合物和dms的混合物溶解在有机极性溶剂中以获得有机溶液，(2)用2-15％w/w的碱性水溶液洗涤从(1)获得的所述有机溶液，(3)将有机相与水相分离，和(4)浓缩有机相并过滤沉淀的固体。
[0073]
本发明提供一种用于从包含具有式(i)的化合物和dms的混合物中分离所述具有式(i)的化合物的方法，其中所述方法包括(1)将包含(i)具有式(i)的化合物、(ii)dms和任选的(iii)溶剂的混合物与2-15％w/w的碱性水溶液混合以获得含有固体的浆料混合物，和(2)过滤沉淀的固体。
[0074]
在一些实施方案中，具有式(i)的化合物是(ia)，其中r是烷基。
[0075]
在一些实施方案中，具有式(ia)的化合物是(iai)，其中r是甲基。
[0076]
发明详述
[0077]
在详细阐述本主题之前，提供将在本文中使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本主题所属领域的技术人员通常理解的相同含义。
[0078]
如本文所用，术语“一种(a)”或“一个(an)”包括单数和复数，除非另有明确说明。因此，术语“一种”、“一个”或“至少一种(个)”在本技术中可以互换使用。
[0079]
在整个申请中，各种实施方案的描述使用术语“包含”；然而，本领域的技术人员将理解，在一些特定情况下，实施方案可择一地使用语言“基本上由
……
组成”或“由
……
组成”来描述。在每个这样的情况中，术语“包含”、“基本上由
……
组成”和“由
……
组成”意在与每个这样的术语在用作专利权利要求的过渡短语时具有相同的含义。
[0080]
为了更好地理解本教导并且绝不限制教导的范围，除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的所有表示数量、百分比或比例的数字以及其他数值都应理解为在所有情况下都用术语“约”进行修饰。因此，除非有相反的说明，在以下说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可以根据寻求获得的期望特性而变化。至少，每个数值参数
应至少按照报告的有效数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。
[0081]
在实施方案中，本文使用的术语“约”具体包括范围内指示值的
±
10％。本文中使用的术语“约”更具体地包括范围内指示值的
±
1％。举例来说，约100mg/kg因此包括99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100、100.1、100.2、100.3、100.4、100.5、100.6、100.7、100.8、100.9和101mg/kg。因此，在实施方案中，约100mg/kg包括100mg/kg。
[0082]
此外，本文针对相同组分或性质的所有范围的端点均包括端点，可独立组合，并且包括所有中间点和范围。在说明书中给出范围的情况下，应理解该范围包括该范围内的所有整数和0.1个单位，及其任何子范围。例如，“77％至90％”的范围是77.0％、70.1％、77.2％、77.3％等至90％的披露。
[0083]
如本文所用，“烷基”旨在包括具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。因此，如“c
1-cn烷基”中的c
1-cn被定义为包括具有以直链或支链排列的1、2......、n-1或n个碳的基团，具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、异丙基、异丁基、仲丁基等。实施方案可以是c
1-c
12
烷基、c
2-c
12
烷基、c
3-c
12
烷基、c
4-c
12
烷基等。实施方案可以是c
1-c8烷基、c
2-c8烷基、c
3-c8烷基、c
4-c8烷基等。
[0084]
如本文所用，“烷氧基”表示通过氧桥连接的如上所述的烷基基团。
[0085]
如本文所用，“ph”是指苯基。
[0086]
如本文所用，术语“可溶的”是指当1g物质溶解在约100ml的体积中时。
[0087]
如在描述甲苯磺酰化步骤中所使用的，术语“极性溶剂”是指具有等于或大于20的介电常数的溶剂。如在其余申请中使用的，包括在描述除甲苯磺酰化步骤之外的磺化步骤、烷基化步骤和分离步骤时，术语“极性溶剂”具有本主题所属领域的技术人员通常理解的含义，并且包括但不限于介电常数等于或大于20的溶剂。
[0088]
在磺化步骤、烷基化步骤和分离步骤的每个中使用的极性溶剂可以相同或不同。当磺化步骤是甲苯磺酰化步骤时，极性溶剂具有等于或大于20的介电常数。
[0089]
如本文所用，术语“式(ii)”是指以下结构：
[0090]
及其互变异构体，包括但不限于其烯胺互变异构体，其中r是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0091]
如本文所用，术语“式(iiai)”是指以下结构：
[0092]
及其互变异构体，包括但不限于其烯胺互变异构体。例如，具有式(iiai)的化合物包括以下两种化合物：
[0093][0094]
以有效的程序制备化合物(i)是一项挑战。制备包括磺化和烷基化两步反应。
[0095]
化合物(ii)的制备中缺乏选择性是指形成如具有式[a]的化合物和具有式[b]的化合物的杂质。
[0096][0097][0098]
其中
[0099]
r是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸、卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0100]
wo 2015/103144和wo 2015/103142中的已知方法包括(1)使用双-n,o-三甲基甲硅烷基乙酰胺(bsa)的5-氟胞嘧啶的甲苯磺酰化过程和(2)在碱的存在下的甲基化过程，其易于形成副产物。
[0101]
发现在特定条件下制备具有结构(i)的化合物提供了选择性且有效的方法。
[0102]
本发明提供了一种用于制备具有式(i)的化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的方法：
[0103][0104]
所述方法包括
[0105]
(a)使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物：
[0106][0107][0108]
在至少一种极性溶剂和至少一种碱的存在下反应以得到具有式(ii)的化合物
[0109][0110]
和
[0111]
(b)使所述具有式(ii)的化合物与硫酸二甲酯(dms)反应；
[0112]
其中
[0113]
r是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3；
[0114]
并且x是卤素或-oso2phr。
[0115]
在一些实施方案中，r是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0116]
在一些实施方案中，具有式(i)的化合物是(ia)，其中r是烷基。
[0117]
在一些实施方案中，具有式(ia)的化合物是(iai)，其中r是甲基。
[0118]
本发明提供了一种用于制备具有式(iai)的化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮方法：
[0119][0120]
所述方法包括
[0121]
(a)使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物：
[0122][0123]
在至少一种极性溶剂和至少一种碱的存在下反应以获得具有式(iiai)的化合物
[0124][0125]
和
[0126]
(b)使所述具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)反应；
[0127]
其中r是甲基并且x是卤素或-oso2phr。
[0128]
本发明提供了一种用于制备具有式(ii)的化合物5-氟-4-亚氨基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的方法：
[0129][0130]
所述方法包括使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物：
[0131][0132]
在至少一种极性溶剂和至少一种碱的存在下反应，其中
[0133]
r是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3；
[0134]
并且x是卤素或-oso2phr。
[0135]
在一些实施方案中，r是烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0136]
在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物是(iia)，其中r是烷基。
[0137]
在一些实施方案中，具有式(iia)的化合物是(iiai)，其中r是甲基。
[0138]
本发明提供了一种用于制备具有式(i)的化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的方法：
[0139][0140]
所述方法包括使具有式(ii)的化合物
[0141][0142]
与硫酸二甲酯(dms)反应；
[0143]
其中
[0144]
r是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0145]
在一些实施方案中，r是烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基烷基、酯、酸卤素、-sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0146]
在一些实施方案中，具有式(i)的化合物是(ia)，其中r是烷基。
[0147]
在一些实施方案中，具有式(ia)的化合物是(iai)，其中r是甲基。
[0148]
本发明还提供了一种用于制备具有式(iiai)的化合物5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的方法
[0149][0150]
所述方法包括使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物：
[0151][0152]
在至少一种极性溶剂和至少一种碱的存在下反应以获得具有式(iiai)的化合物
[0153][0154]
其中r是甲基并且x是卤素或-oso2phr。
[0155]
本发明提供了一种用于制备具有式(iai)的化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的方法
[0156][0157]
所述方法包括使具有式(iiai)的化合物5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,
sh、-oh、-nh2、-no2、-cn或cf3。
[0170]
在一些实施方案中，r是烷基。
[0171]
在一些实施方案中，具有式(iii)的化合物是甲苯磺酰酐。
[0172]
在一些实施方案中，具有式(iii)的化合物可以包括但不限于4-甲苯磺酰氯(tscl)和甲苯磺酰酐。
[0173]
在一些实施方案中，具有式(iii)的化合物是4-甲苯磺酰氯(tscl)。在一些实施方案中，具有式(iii)的化合物是甲苯磺酰酐。
[0174]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在(-5)-85℃的温度进行。在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在(-5)-25℃的温度进行。在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在(-5)-5℃的温度进行。在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在(-5)-0℃的温度进行。在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在0-5℃的温度进行。在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在5-25℃的温度进行。在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在25-85℃的温度进行。在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在至少一种极性溶剂和至少一种碱的存在下进行。
[0175]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在至少一种极性溶剂、至少一种碱的存在下并且在0-5℃的温度进行。在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在两种极性溶剂、一种碱的存在下并且在0-5℃的温度进行。
[0176]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在至少一种极性溶剂、至少一种碱的存在下并且在5-25℃的温度进行。
[0177]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在极性溶剂、至少一种碱的存在下并且在25-85℃的温度进行。
[0178]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在至少一种极性溶剂、至少一种碱的存在下并且在(-5)-85℃的温度进行。
[0179]
在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于5的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于10的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于15的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于20的介电常数。
[0180]
在一些实施方案中，其中在具有式(iii)的化合物中r是甲基，磺化步骤是甲苯磺酰化步骤。
[0181]
在甲苯磺酰化步骤中，极性溶剂具有等于或大于20的介电常数。
[0182]
在一些实施方案中，具有等于或大于20的介电常数的极性溶剂可以包括但不限于二甲基乙酰胺(dma)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、乙腈(acn或mecn)、二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、水或其任何组合。
[0183]
在一些实施方案中，极性溶剂选自由以下组成的组：二甲基乙酰胺(dma)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、乙腈(acn或mecn)、二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基苄基胺(dmba)、水及其任何组合。
[0184]
在一些实施方案中，极性溶剂选自由以下组成的组：二甲基乙酰胺(dma)、乙腈(acn或mecn)、二甲基苄基胺(dmba)、水及其任何组合。
[0185]
在一些实施方案中，极性溶剂和碱的组合由一个相体系组成。
[0186]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在一种极性溶剂的存在下进行。
[0187]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在两种极性溶剂的存在下进行。
[0188]
在一些实施方案中，两种极性溶剂选自由以下组成的组：二甲基乙酰胺(dma)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、乙腈(acn或mecn)、二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基苄基胺(dmba)、和水。
[0189]
在一些实施方案中，两种极性溶剂选自由以下组成的组：二甲基乙酰胺(dma)、乙腈(acn或mecn)、二甲基氨基吡啶(dmap)和水。
[0190]
在一些实施方案中，两种极性溶剂是dma和水。
[0191]
在一些实施方案中，两种极性溶剂之间的重量比是10:1至1:10。
[0192]
在一些实施方案中，两种极性溶剂之间的重量比是2:1至1:2。
[0193]
在一些实施方案中，两种极性溶剂之间的重量比是1:1。
[0194]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在三种极性溶剂的存在下进行。
[0195]
在一些实施方案中，三种极性溶剂是dma、水和dmba。
[0196]
在一些实施方案中，至少一种碱是有机碱。
[0197]
在一些实施方案中，至少一种碱是无机碱。
[0198]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在一种碱的存在下进行。
[0199]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在两种碱的存在下进行。
[0200]
在一些实施方案中，碱可以包括但不限于k2co3、na2co3、li2co3、nahco3、khco3、naoh、koh、et3n、二甲基氨基吡啶(dmap)、二甲基苄基胺(dmba)或其任何组合。
[0201]
在一些实施方案中，碱选自由以下组成的组：k2co3、na2co3、li2co3、nahco3、khco3、et3n、二甲基氨基吡啶(dmap)和其任何组合。
[0202]
在一些实施方案中，碱选自由以下组成的组：k2co3、na2co3、naoh、koh、et3n、二甲基氨基吡啶(dmap)和其任何组合。
[0203]
在一些实施方案中，碱是k2co3。在一些实施方案中，碱是na2co3。在一些实施方案中，碱是naoh。在一些实施方案中，碱是koh。在一些实施方案中，碱是et3n。在一些实施方案中，碱基是dmap。
[0204]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma和至少一种碱的存在下进行。
[0205]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma、水和至少一种碱的存在下进行。在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma、水和一种碱的存在下进行。
[0206]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma、水和两种碱的存在下进行。
[0207]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma和两种碱的存在下进行。
[0208]
在一些实施方案中，两种碱是et3n和dmap。
[0209]
在一些实施方案中，两种碱是naoh和dmap。
[0210]
在一些实施方案中，两种碱是二甲基苄基胺和naoh。
[0211]
在一些实施方案中，两种碱是dmap和na2co3。
[0212]
在一些实施方案中，两种碱是dmap和koh。
[0213]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma、水和k2co3的存在下进行。
[0214]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma和et3n的存在下进行。
[0215]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在乙腈(acn或mecn)和三乙胺(et3n)的存在下进行。
[0216]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma、水和dmap的存在下进行。
[0217]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma和na2co3的存在下进行。
[0218]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dmba和na2co3的存在下进行。
[0219]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在水和dmap的存在下进行。
[0220]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dmba、dma、水和koh的存在下进行。
[0221]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dmba、dma、水和naoh的存在下进行。
[0222]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma、et3n和dmap的存在下进行。
[0223]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dma、水、naoh和dmap的存在下进行。
[0224]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dmap和na2co3的存在下进行。
[0225]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dmba和koh的存在下进行。
[0226]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应在dmba和naoh的存在下进行。
[0227]
在一些实施方案中，具有等于或大于20的介电常数的极性溶剂是dma，并且碱是et3n。
[0228]
在一些实施方案中，具有等于或大于20的介电常数的极性溶剂是dma和水的混合物，并且碱是k2co3。
[0229]
在一些实施方案中，具有等于或高于20的介电常数的极性溶剂是水，碱是et3n，并且温度是(-5)-5℃。
[0230]
在一些实施方案中，温度是(-5)-5℃，并且溶剂是乙腈。
[0231]
在另一优选实施方案中，温度是(-5)-5℃，溶剂是乙腈，并且碱是et3n。
[0232]
在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的摩尔比是1:10至10:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的摩尔比是1:5至5:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的摩尔比是1:2至2:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的摩尔比是1:1至1:2。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的摩尔比是约1:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的摩尔比是约1:1.1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的摩尔比是1:1.2。
[0233]
在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与碱之间摩尔比是1:10至10:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与碱之间摩尔比是1:5至5:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与碱之间摩尔比是1:2至2:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与碱之间摩尔比是1:1至1:2。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与碱之间摩尔比是约1:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与碱之间摩尔比是1:1.2。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)化合物的反应中，5-氟胞嘧啶与碱之间的摩尔比是1:1.3。
[0234]
在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，具有式(iii)的化合物与碱之间的摩尔比是1:10至10:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，具有式(iii)的化合物与碱之间的摩尔比是1:5至5:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，具有式(iii)的化合物与碱之间的摩尔比是1:2至2:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，具有式(iii)化合物与碱之间的摩尔比是1:1至1:2。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，具有式(iii)的化合物与碱之间的摩尔比是约1:1。在一些实施方案中，在5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物的反应中，具有式(iii)的化合物与碱之间的摩尔比是1:1.2。
[0235]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物反应以得到具有式(ii)的化合物的反应具有至少61％的产率。
[0236]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物反应以得到具有式(ii)的化合物的反应具有高于60％、70％、80％、90％或99％的产率。在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物反应以得到具有式(ii)的化合物的反应具有高于90％的产率。
[0237]
在一些实施方案中，本文公开的用于获得具有式(ii)的化合物的本发明方法中的杂质(a)和(b)基于转化率小于20％。在一些实施方案中，本文公开的用于获得具有式(ii)的化合物的本发明方法中的杂质(a)和(b)基于转化率小于10％。在一些实施方案中，本文公开的用于获得具有式(ii)的化合物的本发明方法中的杂质(a)和(b)基于转化率小于5％。在一些实施方案中，本文公开的用于获得具有式(ii)的化合物的本发明方法中的杂质(a)和(b)基于转化率小于3％。
[0238]
在一些实施方案中，5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物反应以得到具有式(ii)的化合物的反应还包括从反应混合物中分离具有式(ii)的化合物的步骤。
[0239]
在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物的分离包括(i)通过向反应混合物中添加质子溶剂进行沉淀，和(ii)过滤。
[0240]
在一些实施方案中，质子溶剂是水、甲醇或其组合。
[0241]
本发明还提供了使用本文所述的方法制备的具有式(ii)的化合物。
[0242]
本发明还提供了使用本文所述的方法制备的具有式(iiai)的化合物。
[0243]
具有式(ii)的化合物可以使用下文所述的新颖的烷基化步骤烷基化以制备具有式(i)的化合物。
[0244]
具有式(ii)的化合物也可以使用本领域已知的任何合适的烷基化方法进行烷基化以制备具有式(i)的化合物，所述烷基化方法包括但不限于pct国际申请公开号wo 2015/103142和wo 2015/103144中描述的方法，每一个申请的全部内容通过引用并入本文。
[0245]
在一些实施方案中，通过使具有式(iiai)的化合物与碱金属碳酸盐和烷基化剂接触并形成具有式(iai)的化合物来制备具有式(iai)的化合物。
[0246]
在一些实施方案中，接触步骤在22℃至60℃进行。
[0247]
在一些实施方案中，接触步骤还包括选自由以下组成的组的溶剂：dmf、dmso、dma、nmp、和ch3cn、及其任何组合。
[0248]
在一些实施方案中，碱金属碳酸盐选自由以下组成的组：na2co3、k2co3、cs2co3、li2co3及其任何组合。
[0249]
在一些实施方案中，烷基化剂选自由以下组成的组：烷基卤化物和苄基卤化物。在一些实施方案中，烷基卤化物和苄基卤化物选自由以下组成的组：碘甲烷(ch3i)、碘乙烷(c2h5i)、苄基溴(bnbr)及其任何组合。
[0250]
在一些实施方案中，碱金属碳酸盐碱是cs2co3，并且溶剂是dmf。
[0251]
在一些实施方案中，具有式(iiai)的化合物与碱金属碳酸盐碱的摩尔比是约3:1至约1:1并且具有式(iiai)的化合物与烷基化剂之间的摩尔比是约1:1至约1:3。在一些实施方案中，具有式(iiai)的化合物与碱金属碳酸盐碱的摩尔比是约2:1并且具有式(iiai)的化合物与烷基化剂的摩尔比是1:3。
[0252]
在一些实施方案中，方法还包括用ch3cn和2.5％na2s2o3水溶液稀释完成的反应混合物的步骤。在一些实施方案中，dmf与ch3cn的比是约1:1至约3:1，并且dmf与2.5％na2s2o3水溶液的比是约1:2至约2:1。在一些实施方案中，dmf与ch3cn的比是约2:1，并且dmf与2.5％na2s2o3水溶液的比是约1:1。
[0253]
在一些实施方案中，通过使具有式(iiai)的化合物与碱金属醇盐和烷基化剂接触并形成具有式(iai)的化合物来制备具有式(iai)的化合物。
[0254]
在一些实施方案中，接触步骤在22℃至60℃进行。
[0255]
在一些实施方案中，接触步骤还包括选自由以下组成的组的溶剂：dmf、dmso、dma、nmp、ch3cn、及其任何组合。
[0256]
在一些实施方案中，碱金属醇盐选自由以下组成的组：kotbu、ch3ona、ch3ch2ona、ch3ch2oli、ch3oli、ch3ch2ok、ch3ch2ona、及其任何组合。
[0257]
在一些实施方案中，烷基化剂选自由以下组成的组：烷基卤化物和苄基卤化物。
[0258]
在一些实施方案中，烷基卤化物和苄基卤化物选自由以下组成的组：碘甲烷(ch3i)、碘乙烷(c2h5i)、苄基溴(bnbr)及其任何组合。
[0259]
在一些实施方案中，碱金属醇盐是kotbu，并且溶剂是dmf。
[0260]
在一些实施方案中，具有式(iiai)的化合物与碱金属醇盐的摩尔比是约3:1至约1:1并且具有式(iiai)的化合物与烷基化剂的摩尔比是约1:1至约1:3。在一些实施方案中，具有式(iiai)的化合物与碱金属醇盐碱的摩尔比是约2:1并且具有式(iiai)的化合物与烷基化剂的摩尔比是1:3。
[0261]
在一些实施方案中，方法包括用ch3cn和2.5％na2s2o3水溶液稀释完成的反应混合物。在一些实施方案中，dmf与ch3cn的比是约1:1至约3:1，并且dmf与2.5％na2s2o3水溶液的比是约1:2至约2:1。在一些实施方案中，dmf与ch3cn的比是约2:1，并且dmf与2.5％na2s2o3水溶液的比是约1:1。
[0262]
在一些实施方案中，具有式(iai)的化合物通过以下来制备：使具有式(iiai)的化合物与碱(例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂(分别是na2co3、k2co3、cs2co3和li2co3)或碱金属醇盐，例如叔丁醇钾(kotbu))和烷基化剂(例如式ch3–
x的烷基卤化物，其中x是卤素，例如碘、溴和氯)在极性溶剂(例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)、二甲基乙酰胺(dma)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、乙腈(ch3cn)等)中以约0.1摩尔(m)至约3m的浓度接触。在一些实施方案中，反应在-78℃至90℃的温度进行。在一些实施方案中，反应在22℃至60℃进行。
[0263]
使具有式(ii)的化合物反应以获得具有式(i)的化合物(烷基化步骤)
[0264]
使具有式(ii)的化合物反应以获得具有式(i)的化合物是具有挑战性的。
[0265]
在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms的反应在不存在碱的情况下进行。
[0266]
在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms的反应在至少一种碱的存在下进行。
[0267]
在一些实施方案中，碱选自由以下组成的组：dabco、tbab、naoh、k2co3、khco3、na2co3、et3n、naome、naoet及其任何组合。
[0268]
在一些实施方案中，碱选自由以下组成的组：tbab、naoh、na2co3、et3n、naome及其任何组合。
[0269]
在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms的反应在25-85℃的温度进行。在一些实施方案中，温度为25-50℃之间。在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms的反应在35-50℃的温度进行。
[0270]
在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms之间的摩尔比是1:2至1:10。在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms之间的摩尔比是1:2至1:5。在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms之间的摩尔比是1:2至1:4。在一些实施方案中，具有式(ii)的化
合物与dms之间的摩尔比是约1:3。在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms之间的摩尔比是约1:3.5。
[0271]
在一些实施方案中，具有式(ii)化合物与碱的摩尔比是1:0.1至1:10。在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与碱的摩尔比是1:0.1至1:5.5。
[0272]
在一些实施方案中，在化合物(ii)与dms的反应开始4小时后加入碱。合适的碱包括醇盐和碳酸盐。
[0273]
在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物与dms的反应开始4小时后加入碱，反应温度在30摄氏度以上。
[0274]
在一些实施方案中，在反应开始时添加碱。合适的碱包括dabco、net3、lico3和khco3。
[0275]
当碱在具有式(ii)的化合物与dms的反应开始时加入时，温度优选在30摄氏度以上。
[0276]
在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms的反应在至少一种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms的反应在两种溶剂的存在下进行。
[0277]
在一些实施方案中，溶剂是极性溶剂。
[0278]
在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于5的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于10的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于15的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于20的介电常数。
[0279]
在一些实施方案中，溶剂选自由以下组成的组：dma、cpme、methf、dma、dmf、dcm及其任何组合。
[0280]
在一些实施方案中，溶剂是dma。在一些实施方案中，溶剂是cpme。在一些实施方案中，溶剂是methf。
[0281]
在一些实施方案中，溶剂是methf并且碱是net3。
[0282]
在一些实施方案中，溶剂是至少两种溶剂的混合物。
[0283]
在一些实施方案中，溶剂是dma和cpme的混合物。
[0284]
在一些实施方案中，dma和cpme之间的重量比是1:1至1:10。在一些实施方案中，dma和cpme之间的重量比是1:1至1:4。在一些实施方案中，dma和cpme之间的重量比是1:2至1:4。在一些实施方案中，dma和cpme之间的重量比是1:3至1:5。在一些实施方案中，dma和cpme之间的重量比是约1:4。
[0285]
在一些实施方案中，溶剂是dma和methf的混合物。
[0286]
在一些实施方案中，溶剂是重量比为1:1至1:4的dma和methf的混合物。在一些实施方案中，溶剂是重量比为1:2至1:4的dma和methf的混合物。
[0287]
在一些实施方案中，烷基化过程在重量比为1:2至1:4的dma和cpme的混合物存在下进行。在一些实施方案中，烷基化过程在重量比为1:4的dma和cpme的混合物存在下进行。
[0288]
在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物与dms的反应中，溶剂或多种溶剂的混合物与具有式(ii)的化合物之间的摩尔比是30:1至1:1。在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物与dms的反应中，溶剂或多种溶剂的混合物与具有式(ii)的化合物之间的摩尔比是20:1至5:1。在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物与dms的反应中，溶剂或多种溶剂的混合物与具有式(ii)的化合物之间的摩尔比是15:1至10:1。在一些实施方案中，在具有
式(ii)的化合物与dms的反应中，溶剂或多种溶剂的混合物与具有式(ii)的化合物之间的摩尔比是14:1至12:1。在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物与dms的反应中，溶剂或多种溶剂的混合物与具有式(ii)的化合物之间的摩尔比是约13:1。在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物与dms的反应中，溶剂或多种溶剂的混合物与具有式(ii)的化合物之间的摩尔比是12.7:1。
[0289]
在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物与dms的反应中，溶剂或多种溶剂的混合物与dms之间的摩尔比是10:1至1:1。在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物与dms的反应中，溶剂或多种溶剂的混合物与dms之间的摩尔比是5:1至3:1。在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物与dms的反应中，溶剂或多种溶剂的混合物与dms之间的摩尔比是约4:1。在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物与dms的反应中，溶剂或多种溶剂的混合物与dms之间的摩尔比是3.9:1。
[0290]
在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms的反应进一步包括用碱性水溶液中和。
[0291]
在一些实施方案中，用碱性水溶液中和过量的dms。
[0292]
在一些实施方案中，dma:cpme:具有式(ii)的化合物的重量比是1.5:0:1至1:5:1。
[0293]
在一些实施方案中，从具有式(ii)的化合物制备化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(具有式(i)的化合物)的方法进一步包括分离步骤。
[0294]
在一些实施方案中，从具有式(ii)的化合物制备化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(具有式(i)的化合物)的方法进一步包括向反应混合物中添加碱性水溶液的额外步骤。
[0295]
在一些实施方案中，从具有式(ii)的化合物制备化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(具有式(i)的化合物)的方法进一步包括分离步骤。
[0296]
在一些实施方案中，从具有式(ii)的化合物制备化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(具有式(i)的化合物)的方法进一步包括从反应混合物中分离具有式(i)的化合物。
[0297]
在一些实施方案中，从具有式(ii)的化合物制备化合物5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(具有式(i)的化合物)的方法进一步包括添加碱性水溶液的额外步骤。
[0298]
在一些实施方案中，碱性水溶液中的碱可以包括但不限于k2co3、khco3、na2co3、nahco3、k2co
3 nh4oh、naoh或其任何组合。在一些实施方案中，碱性水溶液中碱的浓度基于总重量(w/w)为2-15％。
[0299]
在一些实施方案中，碱性水溶液中的碱是k2co3。
[0300]
在一些实施方案中，添加碱性水溶液的步骤包括额外使用相转移催化剂(ptc)，例如四正丁基溴化铵(tbab)。
[0301]
在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms反应以获得具有式(i)的化合物反应具有至少60％的产率。在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms反应以获得具有式(i)的化合物的反应具有至少70％的产率。在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与dms
反应以获得具有式(i)的化合物的反应具有至少80％的产率。
[0302]
具有式(ii)的化合物可以使用本文所述的磺化方法制备。
[0303]
具有式(ii)的化合物也可以使用本领域已知的任何方法制备，所述方法包括但不限于pct国际申请公开号wo 2015/103142和wo 2015/103144中描述的方法，每一个申请的全部内容通过引用并入本文。
[0304]
在一些实施方案中，通过以下来制备具有式(iiai)的化合物：使具有式(iv)的化合物
[0305][0306]
与双-n,o-三甲基甲硅烷基乙酰胺(bsa)接触并形成具有式(iiai)的化合物，
[0307]
其中具有式(iv)化合物与双-n,o-三甲基甲硅烷基乙酰胺(bsa)的摩尔比是1:1.1，并且接触步骤在约22℃至约70℃的温度进行。
[0308]
在一些实施方案中，接触步骤进一步包括使具有式(iv)的化合物与ch3cn接触。
[0309]
在一些实施方案中，方法包括使bsa处理的反应混合物与芳基磺酰氯接触。
[0310]
在一些实施方案中，具有式(iv)的化合物与芳基磺酰氯之间的摩尔比是约1:2至约2:1。在一些实施方案中，具有式(iv)的化合物与芳基磺酰氯之间的摩尔比是1:1.1。
[0311]
在一些实施方案中，具有式(iiai)的化合物可以通过以下来制备：使具有式(iv)的化合物与双-n,o-三甲基甲硅烷基乙酰胺(bsa)在升高的温度例如70℃接触约1小时(h)的时间段，然后冷却并将含有受保护的嘧啶醇的溶液与ch3–
phso2cl在约20℃-25℃接触。在一些实施方案中，具有式(iv)的化合物与bsa和磺酰氯之间的摩尔比分别为是1:3:1.1。在一些实施方案中，将反应物的摩尔比降低至约1:1.1:1.1提供提高的产率。
[0312]
具有式(i)的化合物的分离，途径1
[0313]
本发明提供一种用于从具有式(i)的化合物的混合物中分离所述具有式(i)的化合物的方法，所述方法包括使包含所述具有式(i)的化合物的混合物与溶剂或多种溶剂的混合物接触并过滤沉淀的固体。
[0314]
在一些实施方案中，混合物包含具有式(i)的化合物和dms。在一些实施方案中，方法包括使包含具有式(i)的化合物和dms的混合物与溶剂或多种溶剂的混合物接触并过滤沉淀的固体。
[0315]
在一些实施方案中，溶剂是极性的。在一些实施方案中，多种溶剂是极性的。
[0316]
在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于5的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于10的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于15的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于20的介电常数。
[0317]
在一些实施方案中，极性溶剂是有机极性溶剂。
[0318]
在一些实施方案中，溶剂选自由以下组成的组：dma、cpme、methf、dma、dmf、dcm及其任何组合。
[0319]
在一些实施方案中，极性溶剂是dma。在一些实施方案中，极性溶剂是cpme。在一些
实施方案中，极性溶剂是methf。
[0320]
在一些实施方案中，方法包括在过滤之前蒸发极性溶剂。在一些实施方案中，方法包括在过滤之前部分地蒸发极性溶剂。
[0321]
在一些实施方案中，方法包括在过滤之前冷却反应混合物。
[0322]
从具有式(i)的化合物的混合物中分离具有式(i)的化合物的方法可用于从任何具有式(i)的化合物的混合物中分离具有式(i)的化合物，包括但不限于(i)使用本文所述的方法制备具有式(i)的化合物后的反应混合物，(ii)使用pct国际申请公开号wo2015/103144和wo2015/103142中描述的方法制备具有式(i)的化合物后的反应混合物，和(iii)使用pct国际申请号pct/ib2020/058893中描述的方法制备具有式(i)的化合物之后的反应混合物。wo2015/103144、wo2015/103142和pct/ib2020/058893中的每一个的全部内容通过引用并入本文。
[0323]
具有式(i)的化合物的分离，途径2
[0324]
本发明提供一种用于分离具有式(i)的化合物的方法，所述方法包括(1)用2-15％w/w的碱性水溶液洗涤包含与水不混溶的极性溶剂以及化合物(i)和dms的混合物的有机溶液，(2)将有机相与水相分离，和(3)浓缩有机相并过滤沉淀的固体。
[0325]
本发明提供一种从包含具有式(i)的化合物和dms的混合物中分离所述具有式(i)的化合物的方法，其中所述方法包括(1)将包含所述具有式(i)的化合物和dms的混合物溶解在有机极性溶剂中以获得有机溶液，(2)用2-15％w/w的碱性水溶液洗涤从(1)获得的所述有机溶液，(3)将有机相与水相分离，和(4)浓缩有机相并过滤沉淀的固体。
[0326]
在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于5的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于10的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于15的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于20的介电常数。
[0327]
在一些实施方案中，有机极性溶剂是与水不混溶的有机极性溶剂。
[0328]
在一些实施方案中，与水不混溶的有机溶剂具有小于20的介电常数。
[0329]
在一些实施方案中，与水不混溶的有机溶剂包括但不限于甲基四氢呋喃(methf)、环戊基甲基醚(cpme)及其混合物。
[0330]
在一些实施方案中，有机极性溶剂选自由以下组成的组：dma、cpme、methf、dma、dmf、dcm及其任何组合。
[0331]
在一些实施方案中，有机极性溶剂是dma。在一些实施方案中，有机极性溶剂是cpme。在一些实施方案中，有机极性溶剂是methf。
[0332]
在一些实施方案中，碱性水溶液选自由以下组成的组：dabco、tbab、naoh、k2co3、khco3、na2co3、et3n、naome、naoet及其任何组合。
[0333]
在一些实施方案中，碱性水溶液是k2co3的水溶液。
[0334]
在一些实施方案中，具有式(i)的化合物是具有式(ia)的化合物，其中r是烷基。
[0335]
在一些实施方案中，具有式(ia)的化合物是具有式(iai)的化合物，其中r是甲基。
[0336]
在一些实施方案中，在过滤之前和/或期间冷却有机相。在一些实施方案中，将有机相冷却至0-5℃。
[0337]
在一些实施方案中，在反应后加入有机极性溶剂以获得具有式(i)的化合物。在一些实施方案中，在反应后加入cpme以获得具有式(i)的化合物。
[0338]
在一些实施方案中，在获得具有式(i)的化合物的反应中存在部分量的有机极性溶剂，并且任选地在分离具有式(i)的化合物之前添加额外量的有机极性溶剂。在一些实施方案中，在获得具有式(i)的化合物的反应中存在部分量的cpme，并且任选地在分离具有式(i)的化合物之前添加额外量的cpme。
[0339]
具有式(i)的化合物的分离，途径3
[0340]
本发明提供一种用于从包含具有式(i)的化合物和dms的混合物中分离所述具有式(i)的化合物的方法，其中所述方法包括(1)将包含(i)所述具有式(i)的化合物、(ii)dms和任选的(iii)溶剂的混合物与2-15％w/w的碱性水溶液混合以获得含有固体的浆料混合物，和(2)过滤沉淀的固体。
[0341]
在一些实施方案中，混合物包含溶剂。
[0342]
在一些实施方案中，浆料混合物包含溶剂。
[0343]
在一些实施方案中，溶剂与用于获得具有式(i)的化合物的溶剂相同。
[0344]
在一些实施方案中，溶剂是极性溶剂。
[0345]
在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于5的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于10的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于15的介电常数。在一些实施方案中，极性溶剂具有等于或大于20的介电常数。
[0346]
在一些实施方案中，将浆料混合物混合30分钟至8小时。
[0347]
在一些实施方案中，将浆料混合物在25至60℃的温度混合。
[0348]
在一些实施方案中，将浆料混合物使用机械搅拌器混合。
[0349]
在一些实施方案中，将浆料混合物使用高剪切搅拌器混合。
[0350]
在一些实施方案中，将浆料混合物使用机械搅拌器和高剪切搅拌器两者混合。
[0351]
在一些实施方案中，通过将包含具有式(i)的化合物和dms以及任选的有机溶剂的混合物加入到2-15％的碱性水溶液中来获得浆料混合物。
[0352]
在一些实施方案中，通过将2-15％的碱性水溶液加入到包含具有式(i)的化合物、dms和任选的有机溶剂的混合物中来获得浆料混合物。
[0353]
在一些实施方案中，在步骤(2)的过滤过程中，用有机溶剂洗涤在步骤(2)中获得的过滤的固体。在一些实施方案中，有机溶剂是cpme。
[0354]
在一些实施方案中，在步骤(2)的过滤过程中，用水洗涤在步骤(2)中获得的过滤的固体。
[0355]
在一些实施方案中，将过滤的固体与水混合并搅拌1至3小时并过滤。
[0356]
在一些实施方案中，搅拌过滤的与水，过滤的固体与水在25-40摄氏度的温度进行混合并过滤。
[0357]
在一些实施方案中，有机溶剂与用于获得具有式(i)的化合物的有机溶剂相同。
[0358]
在一些实施方案中，基于在水中k2co3的总重量(w/w)，碱性水溶液是在水中10％的k2co3。
[0359]
在一些实施方案中，有机相是在具有式(ii)的化合物与dms的反应中获得的溶液。
[0360]
在一些实施方案中，通过将与水不混溶的有机溶剂添加到在化合物(ii)与dms的反应中获得的具有式(i)的化合物和dms的混合物中来获得有机相。
[0361]
在一些实施方案中，添加碱性水溶液的步骤包括额外使用相转移催化剂(ptc)，例
如四正丁基溴化铵(tbab)。
[0362]
在一些实施方案中，通过在用2-15％w/w的碱性水溶液洗涤之前以10:1的重量比混合cpme和具有式(i)的化合物来获得具有式(i)的化合物在cpme中的溶液。
[0363]
在一些实施方案中，通过在用2-15％w/w的碱性水溶液洗涤之前将cpme和具有式(i)的化合物的组合升温至高达65℃来获得具有式(i)的化合物在cpme中的溶液。
[0364]
在一些实施方案中，通过在用2-15％w/w的碱性水溶液洗涤之前将cpme和具有式(i)的化合物的组合升温至约50℃来获得具有式(i)的化合物在cpme中的溶液。在一些实施方案中，将从具有式(ii)的化合物与dms的反应获得的所得混合物溶解在cpme中。
[0365]
在一些实施方案中，将从具有式(ii)的化合物与dms的反应获得的所得混合物用cpme溶解并用碱性水溶液洗涤。
[0366]
在一些实施方案中，所得混合物是具有式(i)的化合物与在具有式(ii)的化合物与dms的反应中使用的溶剂的混合物。
[0367]
在一些实施方案中，5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮到5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的转化率高于50％。
[0368]
在一些实施方案中，5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的化学产率高于50％。纯化的5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的产率高于50％、60％、70％、80％、90％或99％。
[0369]
在一些实施方案中，5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮到5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的转化率高于50％。
[0370]
在一些实施方案中，5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(苯基-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的化学产率高于％50。纯化的5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的产率高于50％、60％、70％、80％、90％或99％。
[0371]
本发明还提供了使用本文所述的方法制备的具有式(i)的化合物。
[0372]
本发明还提供了使用本文所述的方法制备的具有式(iai)的化合物。
[0373]
本反应在足以产生所期望化合物的反应条件下发生。这样的条件，例如温度、时间、摩尔浓度等可以由本领域普通技术人员基于本文描述的方法和方案而改变。
[0374]
在此公开的每个实施方案都被认为适用于每个其他公开的实施方案。因此，这里描述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。
[0375]
通过参考下面的实验细节将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，详细的具体实验仅是对如在随后的权利要求中更全面地描述的本发明的说明。
[0376]
本发明通过以下实施例进行说明，但不以此为限。
实施例
[0377]
磺化步骤的实施例
[0378]
实施例1：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在dma和水以及作为碱的k2co3中反应。
[0379]
将5-氟胞嘧啶(99％，80.1克)添加到1l玻璃反应器中，该反应器含有200克水和
200克dma。添加k2co3(固体，114.9克，1.35摩尔当量)并将反应器冷却至0℃。在0℃一次性添加甲苯磺酰氯(128克，1.05摩尔当量)，并且将溶液在0℃至5℃的温度混合。使用hplc监测反应，然后添加200克水，并且将温度加热至25℃并混合2小时。使用布氏漏斗过滤获得的固体。将滤饼用水洗涤并在55至65℃的真空烘箱中干燥。获得178克期望产物，纯度为90.9％，产率为93％。
[0380]
产物含有杂质a(2.4％)和杂质b(0.2％)。
[0381]
实施例2：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在dma和作为碱的et3n中反应
[0382]
向在120克dma中的40克99.2％5-氟胞嘧啶中添加34.2克et3n。将混合物冷却至0℃。添加1.05当量的tscl，并将反应混合物在3℃搅拌4小时。使用hplc监测反应。产物的转化率为94.5％。
[0383]
将250克水加入混合物中并加热至15℃。将固体滤出并在真空烘箱中干燥以获得期望产物，分离产率为75％。化学产率＝77％。得到的产物纯度为78.8％，含有杂质b(1％)。
[0384]
实施例3：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在dma和水以及作为碱的k2co3中反应
[0385]
向在20克水和10克dma中的5克99.2％5-氟胞嘧啶中添加8.5克k2co3(1.6当量)。将反应混合物冷却至5℃，并且添加8.4克tscl(1.1当量)。将反应混合物在5℃搅拌3小时。hplc监测检测到92％的期望产物。将沉淀物滤出并在真空烘箱中在55℃干燥12小时，得到呈白色固体的产物，纯度为84％，分离产率为85％。该产物含有杂质a(6％)。
[0386]
实施例4(a)：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在acn和作为碱的et3n中反应
[0387]
向在165克acn中的30克99.2％5-氟胞嘧啶中添加30.4克et3n(1.3当量)。将混合物冷却至0℃。之后，在0℃分两份添加50.6克tscl(1.15当量)。将反应混合物搅拌4小时。使用hplc监测反应。向混合物中添加310克水，加热至10℃并且搅拌1小时。将固体滤出并在真空烘箱中干燥以获得期望产物，分离产率为54％。化学产率为63％。得到的产物纯度为68.8％，含有杂质b(6.1％)和杂质a(0.7％)。
[0388]
实施例4(b)：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在acn和作为碱的et3n中反应
[0389]
向在15克acn中的5克99.2％5-氟胞嘧啶中添加4.7克et3n。将混合物冷却至5℃。然后，添加8.1克tscl，并将反应混合物在5℃搅拌2小时。使用hplc监测反应。向混合物中添加meoh，并且将固体滤出并在真空烘箱中干燥以获得期望产物，分离产率为60.8％。化学产率＝74％。得到的产物纯度为73.7％，含有杂质b(0.3％)和杂质a(0.5％)。
[0390]
实施例4(c)：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在mecn和net3中反应
[0391]
将5-氟胞嘧啶(99％，5克)添加到含有15克乙腈的圆底烧瓶中。添加三乙胺(4.6克，1.2摩尔当量)并将烧瓶冷却至5℃。在5℃一次性添加甲苯磺酰氯(8克，1.1摩尔当量)，并在5℃的温度混合溶液。使用hplc监测反应，然后添加甲醇，将温度加热至25℃并混合2小时。使用布氏漏斗过滤获得的固体。获得9克期望产物，纯度为74％，产率为61％。产物含有杂质a(0.5％)和杂质b(0.3％)。
[0392]
实施例5：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在水中和dma和作为碱的dmap中反应
[0393]
向在15克水和10克dma中的5克99.2％5-氟胞嘧啶中添加1.4克dmap。将反应混合物冷却至5℃，并且添加9.15克tscl。使用20％的naoh溶液将反应ph调节至9-10。在hplc中
达到86％的产物后，将反应混合物加热至25℃。将沉淀物滤出，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到期望产物，分离产率为59％。
[0394]
得到的产物纯度为79.6％，含有杂质b(0.75％)和杂质a(0.32％)。
[0395]
实施例6：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在mecn和作为碱的三乙胺中反应
[0396]
向在165克acn中的30克99.2％5-氟胞嘧啶中添加30.4克et3n(1.3当量)。将混合物冷却至0℃。之后，在0℃分两份添加50.6克tscl(1.15当量)。将反应混合物搅拌4小时。使用hplc监测反应。向混合物中添加310克水，加热至10℃并且搅拌1小时。将固体滤出并在真空烘箱中干燥以获得所期望产物，分离产率为54％。化学产率为63％。得到的产物纯度为68.8％，含有杂质b(6.1％)和杂质a(0.7％)。
[0397]
实施例7：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在mecn和作为碱的三乙胺中反应
[0398]
向在15克mecn中的5克99.2％5-氟胞嘧啶中添加4.7克et3n。将混合物冷却至5℃。然后，添加8.1克tscl，并将反应混合物在5℃搅拌2小时。使用hplc监测反应。向混合物中添加meoh，并且将固体滤出并在真空烘箱中干燥以获得期望产物，分离产率为60.8％。化学产率＝74％。得到的产物纯度为73.7％，含有杂质b(0.3％)和杂质a(0.5％)。
[0399]
实施例8：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在dma和作为碱的碳酸钠中反应
[0400]
向在35克dma中的5克99.2％5-氟胞嘧啶中添加6.38克na2co3。将混合物冷却至5℃。之后，添加8.37克tscl，并将反应混合物在5℃搅拌3小时。在hplc中对反应进行取样。获得起始材料的部分转化。产物未分离。
[0401]
实施例9：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在dmba和作为碱的碳酸钠中反应
[0402]
向在35克dmba中的5克99.2％5-氟胞嘧啶添加6.38克na2co3。将混合物冷却至5℃。之后，添加8.37克tscl，并将反应混合物在5℃搅拌3小时。在hplc中对反应进行取样。获得起始材料的部分转化。产物未分离。
[0403]
实施例10：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在水和作为碱的dmap中反应
[0404]
向在40克水中的5克99.2％5-氟胞嘧啶添加2.35克4-dmap。添加8.8克tscl，并将反应混合物在25℃搅拌4小时。在hplc中对反应进行取样。获得了50％的期望产物。起始材料的转化率为51％。产物未分离。
[0405]
实施例11：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在dma、水和dmba以及作为碱的氢氧化钾中反应
[0406]
向在15克dma中的5克99.2％5-氟胞嘧啶中添加15克水和1.56克n,n-二甲基苄基胺。将混合物冷却至5℃。之后，添加9.13克tscl，并且将反应混合物在5℃搅拌4小时，同时使用20％氢氧化钾水溶液将ph保持在9-10。在hplc中对反应进行取样。以部分选择性获得产物，产物未分离。
[0407]
实施例12：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在dma、水和dmba以及作为碱的氢氧化钠中反应
[0408]
向在15克dma中的5克99.2％5-氟胞嘧啶中添加15克水和1.56克n,n-二甲基苄基胺。将混合物冷却至5℃。之后，添加9.13克tscl，并且将反应混合物在5℃搅拌4小时，同时使用20％氢氧化钠水溶液将ph保持在9-10。在hplc中对反应进行取样。获得了78.3％的期望产物，转化率为82％。获得了3.8％的产物异构体。产物未分离。
[0409]
实施例13：使5-氟胞嘧啶与具有式(iii)的化合物在dma和水以及作为碱的k2co3中
反应。
[0410]
将5-氟胞嘧啶(99％，120克)添加到含有360克水和160克dma的1l玻璃反应器中。添加k2co3(204克，1.6摩尔当量)，并将反应器冷却至-5℃。在-5℃至-3℃，经1.5小时一次性添加甲苯磺酰氯(192克，1.05摩尔当量)，并将溶液在-5℃的温度混合3.5小时。使用hplc监测反应。观察到93％选择性。将反应加热至15℃，将产物滤出并在真空烘箱中在55℃干燥。获得329克纯度为60％的产物。分离产率为76％。
[0411]
烷基化步骤的实施例
[0412]
实施例14：使具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在不存在碱的情况下在cpme和dma中的反应
[0413]
将4800克cpme、1200克dma和1700克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(iiai)(81％纯度)添加到25l反应器中。将混合物加热至35℃并经30分钟添加硫酸二甲酯(2000克，3.5摩尔当量)。将反应在35-40℃搅拌4小时。添加9000克cpme并将混合物加热至50℃直到获得澄清溶液。添加k2co3的水溶液(10％w，10kg)并将混合物搅拌30分钟。分离各相，并且将有机相与另外5kg含有85克tbab的10％k2co3溶液混合1小时，然后进行相分离并再次重复相同程序。将有机相用9kg水洗涤，然后在100mbar在50℃蒸发10kg cpme。
[0414]
将溶液冷却至0-5℃并使用布氏漏斗过滤得到的固体。将滤饼用1升冷水洗涤并在65℃的真空烘箱中干燥。获得1222克产物，纯度为98.9％并且分离产率为80％。
[0415]
实施例15(a)：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在cpme和dma中并且在tbab存在下的反应。
[0416]
将200克cpme、50克dma、5％ tbab和3当量硫酸二甲酯一次性添加到40克纯度为86.8％的5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(iiai)的混合物中。将反应混合物加热至40℃保持6小时。然后，添加250克cpme，并且将反应混合物加热至50℃并用300克10％ k2co3溶液洗涤两次。最后一次洗涤是用300克50℃的水。将有机相减压浓缩，并且将残余物冷却至5℃，将形成的固体滤出，用cpme洗涤，在真空烘箱中在65℃干燥，获得期望产物，纯度为94.5％并且分离产率为80.4％。
[0417]
实施例15(b)：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在dma中并且在naome存在下的反应。
[0418]
将15克dma、0.2当量的naome、4当量的硫酸二甲酯添加到5克纯度为85.3％的5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(iiai)的混合物中。将反应混合物加热至35℃保持5小时。添加45克cpme，并加热至50℃。将有机相用10％ k2co3溶液洗涤两次，并用50克水洗涤第三次。在50℃进行相分离。将有机相在真空下浓缩，产生期望产物，分离产率为51％。
[0419]
实施例16：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在不存在碱的情况下在cpme和dma 1:1中的反应
[0420]
将2000克cpme、2000克dma和2000克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(iiai)(81％纯度)添加到25l反应器中。将混合物加热至35℃并经60分钟添加硫酸二甲酯(2200克，3摩尔当量)。将反应在35-40℃搅拌4小时。添加14000克cpme并将混合物加热至50℃直到获得澄清溶液。添加k2co3的水溶液(15％w，11.5kg)并将混合物在60
℃搅拌60分钟。分离各相并将有机相与另外6kg的10％ k2co3溶液混合0.5小时，然后进行相分离。将有机相与6.3kg水一起搅拌30分钟并分离各相。在100mbar在50℃蒸发11kg cpme。
[0421]
将溶液冷却至0-5℃并使用布氏漏斗过滤得到的固体。将滤饼用1升冷水洗涤并在65℃的真空烘箱中干燥。以75％的分离产率获得产物。
[0422]
实施例17：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在不存在碱的情况下在dma中的反应
[0423]
将200克dma和100克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(iiai)(81％纯度)添加到25l反应器中。将混合物加热至35℃并经60分钟添加硫酸二甲酯(110克，2.5摩尔当量)。将反应在35-40℃搅拌4小时。添加50克cpme和k2co3的水溶液(15％w，600克)并将混合物加热至60℃在45℃搅拌120分钟。
[0424]
经1小时将混合物冷却至0-5℃，并使用布氏漏斗过滤得到的固体。将滤饼与300克水在40℃混合1小时，冷却至0℃，过滤并再次重复水浆过程。将产物在65℃的真空烘箱中干燥。以80％的分离产率和99％的纯度获得产物。
[0425]
实施例18：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)5当量在不存在碱的情况下在dma和cpme中的反应。
[0426]
将28克cpme、7克dma和10克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(81％纯度)添加到圆底烧瓶中。将混合物加热至35℃并经30分钟添加硫酸二甲酯(18克，5摩尔当量)。将反应在39℃搅拌5.5小时。添加53克cpme并将混合物加热至58℃直到获得澄清溶液。添加k2co3(10％w)的水溶液并将混合物搅拌30分钟。分离各相，并且将有机相与另外176克含有0.5克tbab的10％ k2co3溶液混合1小时，然后进行相分离并再次重复相同程序。将有机相用300克水洗涤，然后在100mbar在50℃蒸发300克cpme。
[0427]
将溶液冷却至0-5℃并使用布氏漏斗过滤得到的固体。将滤饼用1升冷水洗涤并在65℃的真空烘箱中干燥。以99.5％的纯度和81％的分离产率获得产物。
[0428]
实施例19：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在碱存在下在dma和cpme中的反应。
[0429]
将5.6克cpme、1.4克dma和2克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(81％纯度)添加到圆底烧瓶中。将混合物加热至35℃并经30分钟添加硫酸二甲酯(2.5克，3.5摩尔当量)。将反应在40℃搅拌4小时。4小时后，添加na2co3(0.3当量)，再继续搅拌一小时，直到起始材料完全转化。添加10克cpme并将混合物加热至56℃直到获得澄清溶液。添加k2co3(10％w)的水溶液并将混合物搅拌30分钟。分离各相，并且将有机相与另外35克10％ k2co3溶液混合1小时，然后进行相分离并再次重复相同程序。将有机相用60克水洗涤，然后在100mbar在50℃蒸发60克cpme。
[0430]
将溶液冷却至0-5℃并使用布氏漏斗过滤得到的固体。将滤饼用1升冷水洗涤并在65℃的真空烘箱中干燥。以97.5％的纯度和74％的分离产率获得产物。
[0431]
实施例20：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在碱存在下在dma和cpme中的反应。
[0432]
将28克cpme、7克dma和10克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(81％纯度)添加到圆底烧瓶中。将混合物加热至35℃并经30分钟添加硫酸二甲酯(12.6克，3.5摩尔当量)。将反应在39℃搅拌4小时。4小时后，添加naome(0.5当量)，再继续
搅拌一小时，直到起始材料完全转化。
[0433]
添加53克cpme并将混合物加热至58℃直到获得澄清溶液。添加k2co3(10％w)的水溶液并将混合物搅拌30分钟。分离各相，并且将有机相与另外176克含有0.5克tbab的10％ k2co3溶液混合1小时，然后进行相分离并再次重复相同程序。将有机相用300克水洗涤，然后在100mbar在50℃蒸发300克cpme。
[0434]
将溶液冷却至0-5℃并使用布氏漏斗过滤得到的固体。将滤饼用1升冷水洗涤并在65℃的真空烘箱中干燥。以98.8％的纯度和77％的分离产率获得产物。
[0435]
实施例21：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在高剪切搅拌下在dma/cpme中的反应。
[0436]
将200克cpme、200克dma和200克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(81％纯度)添加到反应器中。将混合物加热至35℃并经30分钟添加硫酸二甲酯(266克，3.5摩尔当量)。将反应在35-40℃搅拌5.5小时。将1/10的反应混合物放入配备有高剪切搅拌器的250ml反应器中。添加60克cpme并将混合物加热至60℃。经10分钟添加120克15％碳酸钾水溶液。将混合物冷却至50℃并将混合物搅拌2小时，然后在30℃再搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，使用布氏漏斗过滤并将滤饼在真空烘箱中在65℃干燥过夜。以97.7％的纯度和62％的产率获得产物。
[0437]
实施例22：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在dma和cpme中的反应。
[0438]
将200克cpme、200克dma和200克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(81％纯度)添加到反应器中。将混合物加热至35℃并经30分钟添加硫酸二甲酯(266克，3.5摩尔当量)。将反应在35-40℃搅拌5.5小时。将193克反应混合物放入配备有机械搅拌器的1l反应器中。添加151克cpme并经10分钟将混合物加热至60℃。经20分钟添加300克15％碳酸钾水溶液。将混合物冷却至30℃并将混合物搅拌6小时，然后经15分钟冷却至0℃。将产物用布氏漏斗过滤，并且将滤饼用200克水洗涤，并且在真空烘箱中在65℃干燥过夜。以98.1％的纯度和60％的产率获得产物。
[0439]
实施例23：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在dma和cpme中的反应。
[0440]
将200克cpme、200克dma和200克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(81％纯度)添加到反应器中。将混合物加热至35℃并经30分钟添加硫酸二甲酯(266克，3.5摩尔当量)。将反应在35-40℃搅拌5.5小时。经10分钟将混合物加热至60℃并滴加到含有15％碳酸钾溶液的反应器中。将混合物冷却至30℃并将混合物搅拌3小时，然后经1.5小时冷却至0℃。将产物用布氏漏斗过滤，并且将滤饼用150克水洗涤并过滤。将湿滤饼与700克水混合3小时，过滤并用150克水洗涤，过滤并在65℃的真空烘箱中干燥。以97％的纯度和65％的产率获得产物。
[0441]
实施例24：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在cpme中在85℃的反应。
[0442]
将15克cpme和2克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(90.7％纯度)添加到圆底烧瓶中。一次性添加硫酸二甲酯(6克，7.4摩尔当量)。将反应在85℃搅拌3小时。根据hplc观察到53％的选择性和81％的起始材料转化率。产物未分离。
[0443]
实施例25：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在cpme/dma中在25℃的反应。
[0444]
将6克cpme、2克dma和5克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧
啶-2-酮(90.7％纯度)添加到圆底烧瓶中。一次性添加硫酸二甲酯(6克，3摩尔当量)。添加2克7％ naoh溶液并将反应在室温搅拌6小时。根据hplc观察到60％的选择性和84％的起始材料转化率。产物未分离。
[0445]
实施例26：具有式(iiai)的化合物与硫酸二甲酯(dms)在methf中使用三乙胺作为碱的反应
[0446]
将10克甲基四氢呋喃和5克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(90.7％纯度)和0.8克三乙胺添加到圆底烧瓶中。一次性添加硫酸二甲酯(4克，5摩尔当量)。将反应在45℃搅拌6小时。根据hplc观察到73％的选择性和81％的起始材料转化率。产物未分离。
[0447]
实施例27：具有式(iiai)的化合物与10摩尔当量的硫酸二甲酯(dms)在methf中的反应。
[0448]
将15克甲基四氢呋喃和2克5-氟-4-亚氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮(90.7％纯度)添加到圆底烧瓶中。一次性添加硫酸二甲酯(8克，10摩尔当量)。将反应在40℃搅拌5小时。根据hplc观察到62％的选择性和70％的起始材料转化率。产物未分离。
[0449]
讨论
[0450]
需要开发一种用于生产5-(氟-4-亚氨基-3-甲基)-1-甲苯磺酰基-3,4-二氢-嘧啶-(1h)-酮的改进合成方法。
[0451]
要求保护的方法是对wo2015/103144和/或wo2015/103142中描述的用于合成5-(氟-4-亚氨基-3-甲基)-1-甲苯磺酰基-3,4-二氢-嘧啶-(1h)-酮的方法的改进。
[0452]
本发明提供了一种通过两步反应合成化合物i的有效途径，其中每一步是一步反应，没有额外的保护基团和/或没有使用如wo2015/103144和/或wo2015/103142中描述的烷基化反应。
[0453]
所述方法旨在解决如先前方法中所述的非选择性磺化和烷基化步骤的问题。
[0454]
参考文献
[0455]
wo 2015/103144，2015年7月9日公开(adama makhteshim ltd.)
[0456]
wo 2015/103142，2015年7月9日公开(adama makhteshim ltd.)