一种含雷诺嗪的药物组合物的制作方法

1.本发明属于药物技术领域，更具体涉及一种含雷诺嗪的药物组合物。


背景技术：

2.心绞痛是冠心病中较为常见的类型。据报道，美国约有720万人患有心绞痛，并且以每年35万人的速度递增，因本病而死亡的人数高达50余万，占人口死亡总数的1/3-1/2，占心脏病死亡总数的50-75％。
3.目前，心绞痛的常见治疗方式为发作时舌下含化硝酸甘油，复发时常服用抗心绞痛药物如b-阻滞剂、ca2 通道阻滞剂和长效硝酸盐。这些药物都是通过减慢心率、降低血压来减少心脏做功。但大多数心绞痛患者都伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，又对本已衰弱的心脏功能产生进一步损害。使用上述三类抗心绞痛药只能缓解心绞痛症状。
4.而直接增加心脏供血是治疗心绞痛的另一手段。病人通过气囊血管成形术和冠状动脉分流术可开放阻塞了的冠状动脉，从而改善心脏供血。但是，如果冠状动脉疾病部位比较分散则不宜手术，再加之手术治疗较之药物治疗费用昂贵，而且在手术后仍需服用药物维持治疗。
5.雷诺嗪是2006年1月由美国食品药品监督管理局(fda)批准的治疗慢性心绞痛新药，该药为口服缓释片，作为一个新型的心血管治疗药物，临床研究表明，雷诺嗪的作用机制与经典药物不同，其作用机制是抑制心肌细胞动作电位中的晚期钠离子流，减轻细胞内钙超载而实现的；另一方面，雷诺嗪抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，雷诺嗪可以帮助维持缺血期的心功能，并最小程度的影响血压和心率，从而改善心脏的工作效能。雷诺嗪使用后对心率和血压无影响，有很大的市场竞争力。
6.目前市场上的雷诺嗪缓释片，半衰期比较短，在体内很难在较长时间内维持有效的血药浓度。
7.因此，需要开发一种成本低、工艺简单的雷诺嗪药物组合物。


技术实现要素：

8.为了解决上述问题，本发明提供了一种含雷诺嗪的药物组合物，可以维持较久的血药浓度和更长的作用时间，从而减少服药次数，提高患者的顺应性，减少毒副作用，进而保证药物使用的有效性和安全性。
9.本发明公开了一种含雷诺嗪的药物组合物，该药物组合物为双释放制剂。双释放制剂由肠溶微丸和缓释微丸组成。肠溶微丸和缓释微丸的质量比为1:3；肠溶微丸包括占肠溶微丸质量的雷诺嗪60-90％、填充剂2-20％、崩解剂2-20％、粘合剂1-10％、助流剂0.5-3％、润滑剂0.5-2％、肠溶包衣材料4-8％。缓释微丸包括占缓释微丸质量的雷诺嗪40-80％、填充剂5-30％、崩解剂5-20％、粘合剂1-10％、助流剂0.5-3％、润滑剂0.5-2％、缓释包衣材料4-8％。
10.在一些实施方式中，肠溶包衣材料为甲基丙烯酸共聚物a型、甲基丙烯酸共聚物b型、甲基丙烯酸共聚物c型、羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种。
11.在一些实施方式中，缓释包衣材料为季氨基甲基丙烯酸脂共聚物b型与a型混合物或它们各自的水分散体混合物。
12.在一些实施方式中，填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素和糖粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物。
13.在一些实施方式中，崩解剂选自玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。
14.在一些实施方式中，粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或者两种以上任意比例的混合物。
15.在一些实施方式中，助流剂选自滑石粉，胶态二氧化硅中一种或者两种任意比例的混合物。
16.在一些实施方式中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉中一种或者两种以上任意比例的混合物。
17.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
18.本发明提供含雷诺嗪的药物组合物，可以维持较久的血药浓度和更长的作用时间，从而减少服药次数，进而保证药物使用的有效性和安全性，且也具有较好的抗心绞痛效果。
附图说明
19.图1为本发明实施例3制得的片剂和市售片的释放曲线图。
具体实施方式
20.下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
21.实施例1
[0022][0023]
实施例2
[0024][0025]
实施例3
[0026][0027]
按照以上3个实施例中的处方量分别制备含雷诺嗪的药物组合物。
[0028]
先制备肠溶微丸和缓释微丸。肠溶微丸和缓释微丸的制备方法包括以下步骤：
[0029]
先进行丸芯的制备：分别将处方量的雷诺嗪、微晶纤维素、交联聚维酮及胶态二氧化硅过60目筛网后混合，将混合粉倒入高剪切制粒机中混合，混合时间5min后，加入5％羟丙甲纤维素制备软材。将软材加入挤出滚圆机，挤出孔径0.8mm，挤出速度30rpm，制备成肠溶微丸丸芯和缓释微丸丸芯。流化床60℃干燥，当含水量低于2％时，使用24目至40目筛网筛分。
[0030]
肠溶微丸的制备：将处方量的肠溶材料使用95％乙醇配制成肠溶包衣液，加入增塑剂和抗黏剂，设置流化床进风温度35℃，控制肠溶微丸丸芯温度30℃，调整适宜参数，控制包衣增重10％，制备得肠溶微丸。
[0031]
缓释微丸的制备：将处方量的缓释材料用95％乙醇配制成缓释包衣液，加入增塑剂和抗黏剂，设置流化床进风温度30℃，控制缓释微丸丸芯温度20-25℃，调整适宜参数，控制包衣增重4％，制备得缓释微丸。
[0032]
将肠溶微丸与缓释微丸1:3混合后压片，片重为500mg，即得含雷诺嗪的片剂。
[0033]
针对实施例1、实施例2、实施例3中制得的片剂，采用桨法进行体外溶出实验，用高效液相色谱法检测溶出液中药物浓度，计算组合物中雷诺嗪的溶出度。
[0034]
ph6.0中溶出实验：介质：ph6.0磷酸溶液，体积1000ml，转速：200rpm，温度：37℃，待温度恒定后，投入供试品，设置溶出仪参数，在0.5h、2h、4h、8h、12h、20h、24h时间点分别取适量溶液，滤过，用高效液相测定雷诺嗪含量，计算在ph6.0磷酸介质中的释放度。
[0035]
下表为实施例1～3中得到的雷诺嗪片剂体外累积释放度的测试结果，3个实施例制得的片剂释放较为稳定，批间差异小：
[0036]
时间(h)0.5248122024
实施例120.5341.3450.5461.6772.6590.5592.51实施例223.7345.8653.8964.7375.6291.7092.14实施例328.6548.5459.2570.9483.3695.3499.33
[0037]
利用实施例3制得的片剂和市售片(购买市场上的ranexa缓释片)进行比较，如图1所示，二者的释放度无明显差异，说明实施例3制得的片剂和市售品质量相当。
[0038]
以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。