一种硬脂醇甘草亭酸酯绿色制备工艺的制作方法

1.本发明涉及一种化合物制备工艺，具体涉及一种硬脂醇甘草亭酸酯绿色制备工艺；属于医药原料合成技术领域。


背景技术：

2.硬脂醇甘草亭酸酯，又称甘草次酸十八酯、甘草次酸硬脂基，英文名称octadecyl 3-hydroxy-11-oxoolean-12-en-29-oate，分子式为c
48h82
o4，分子量723.16，熔点为70～77℃，外观性状为白色或黄白色鳞片状结晶，无味，能溶于氯仿、无水乙醇、十八醇、凡士林、植物油，微溶于甘油、丙二醇，不溶于水。可以用于美白、保湿、防晒、止痒、消炎等，具有美白亮肤、祛斑、抗衰老、抗氧化、抗炎、抗菌、吸收紫外线等功能，在日化行业具有广泛的应用。
3.目前，硬脂醇甘草亭酸酯的合成方法主要有酸与醇直接酯化法、溴化催化合成法。这些方法存在操作步骤复杂、溶剂消耗大、反应废弃物多、高温物料易损坏等缺点，不适合工业化量产，导致其产量无法满足市场需求，市场价格过高，因此，建立绿色简捷的合成工艺制备硬脂醇甘草亭酸酯具有重要的工业和商业价值。


技术实现要素：

4.本发明的目的是针对现有技术中存在的上述问题，提出了一种低成本且适合量产硬脂醇甘草亭酸酯的新工艺，获得纯度高且收率高的产品。
5.为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
6.一种硬脂醇甘草亭酸酯绿色制备工艺，合成路线如下：
7.(1)以甘草酸铵为原料，在冰醋酸及矿酸的作用下，使原料发生水解及乙酰化反应，得到式i的甘草次酸；
[0008][0009]
(2)在催化剂的作用下，将所述式i的甘草次酸与18-烷基酯化反应，得到式ii的硬脂醇甘草亭酸酯：
[0010][0011]
具体的合成路线可总结为：
[0012][0013]
优选地，在前述合成路线的第(1)步中，水解及乙酰化反应完成后，得到中间产物乙酰甘草次酸，再对乙酰甘草次酸体系的ph值进行先碱性后酸性的精准调节，得到所述式i的甘草次酸。可采取的一种具体的ph调节方式为：将乙酰甘草次酸用足量水溶解形成乙酰甘草次酸体系，然后用分液漏斗向体系中缓慢滴加ph调节剂a使体系的ph值为13～15，加热回流水解后再用ph调节剂b使体系的ph值为5～7，最后烘干即得甘草次酸。
[0014]
其中，ph调节剂a为碱性溶液，可采用naoh、koh等溶液，以消耗掉多余的矿酸，同时在碱性条件下水解，去掉乙酰基；ph调节剂b为酸性溶液，可采用硫酸、盐酸、磷酸等，以消耗掉多余的氢氧根离子，同时使甘草次酸上羧酸结合的钠被置换掉，成为甘草次酸。
[0015]
更优选地，前述制备工艺具体包括如下步骤：
[0016]
s1、将甘草酸铵用体积比为60％～90％冰醋酸溶解，然后加入矿酸催化剂进行水解及乙酰化，反应完成后，冷却抽滤，然后用体积比为50％～80％的乙醇洗涤滤饼，再将滤饼于70～90℃烘干，得到中间产物乙酰甘草次酸；
[0017]
s2、将所述中间产物乙酰甘草次酸置于一容器中，加入20-30倍量的水溶解，用分液漏斗慢慢滴加5m的naoh溶液调节反应溶液ph值至13～15，加热回流水解，反应结束后，再加5m的硫酸调节反应溶液ph值至5～7，抽滤，水洗滤饼至中性，于80～120℃烘干得到甘草次酸；
[0018]
s3、在催化剂的作用下，将所述甘草次酸与硬脂基溴溶解在有机溶剂中，加热搅拌回流反应，反应结束后，冷却至室温，用50％的乙醇洗涤滤饼，于50～70℃真空烘干得到目标产物硬脂醇甘草亭酸酯。
[0019]
进一步优选地，前述各原料的用量比例为：甘草酸铵：冰醋酸：矿酸＝1g：(10-30ml)：(0.3～0.4ml)。
[0020]
进一步优选地，前述步骤s1中，矿酸催化剂为盐酸、浓硫酸、磷酸中的一种。
[0021]
进一步优选地，前述步骤s1中，所述反应温度为90～150℃，反应时间为3～10h。
[0022]
更进一步优选地，前述步骤s2中，所述反应温度为85～100℃，反应时间为1～2h。
[0023]
更进一步优选地，前述步骤s3中，所述甘草次酸与硬脂基溴的料液比为1:(10～15)。
[0024]
再进一步优选地，前述步骤s3中，所述甘草次酸与催化剂的物料比为1:(2～5)，所述催化剂为碱性物质，选自碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、哌啶或三乙胺中的一种，催化剂能够更好地促进甘草次酸与硬脂基溴发生亲核取代反应，提高目标产物的产率和纯度。当然，其他的碱性无机盐或有机弱碱催化剂也可以作为催化剂，但效果不及本发明的后续各实施例。
[0025]
再进一步优选地，前述溶剂为乙腈、乙醇、二甲亚砜(dmso)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac),n,n-二甲基甲酰胺(dmf)以及乙腈/水、乙醇/水、dmf/水的混合溶剂中一种。
[0026]
再进一步优选地，前述步骤s3中，所述反应温度为100～120℃，反应时间为2～5h。
[0027]
此外，本发明还公布了如前所述的制备工艺得到的硬脂醇甘草亭酸酯的应用，所述硬脂醇甘草亭酸酯纯度高于98％，适用于医药和化妆品添加剂。
[0028]
本发明的有益之处在于：
[0029]
(1)本发明提供了一种低成本、绿色工艺制备硬脂醇甘草亭酸酯的方法，以甘草酸铵为原料，经过水解和酯化两步反应生成硬脂醇甘草亭酸酯，反应条件温和、操作步骤简单、质控方便，且溶剂可循环使用、节能环保、成本低。
[0030]
(2)本发明的工艺中通过原料控制、ph值精准调控、催化剂选取、工艺优化等多举并措，制得了高纯度、高产率的硬脂醇甘草亭酸酯产物，经各实施例验证，产物纯度高达98％以上，收率达到80％以上，本发明的工艺使得原料充分反应，转化率高，极大程度地减少了资源浪费，适合工业化生产，实用性极强。
[0031]
(3)本发明的制备工艺中，在酯化反应时引入长链脂肪烃，相较于甘草次酸极性降低，赋予最终产物具有更好的亲油性，使其医药和化妆品添加剂中具有更好的适用性。
附图说明
[0032]
图1是对实施例1的产物进行红外检测得到的ir谱图；
[0033]
图2是对实施例1的产物进行hplc检测得到的色谱图；
[0034]
图3是对实施例2的产物进行hplc检测得到的色谱图；
[0035]
图4是对实施例3的产物进行hplc检测得到的色谱图；
[0036]
图5是对实施例4的产物进行hplc检测得到的色谱图。
具体实施方式
[0037]
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
[0038]
实施例1
[0039]
s1、取甘草酸铵(85％)100g，加入1000ml 70％的冰醋酸和30ml盐酸中，加热至120℃，搅拌回流5h，反应完成后，冷却抽滤，然后用80％的乙醇洗涤滤饼，将所得到的滤饼于70～90℃烘干，得到中间产物乙酰甘草次酸粗品(49.46g)。
[0040]
s2、将所得的中间产物粗品乙酰甘草次酸置于三口圆底烧瓶中，加入900ml水溶解，用分液漏斗慢慢滴加5m的氢氧化钠溶液调节反应体系的ph值为14，加热至100℃，回流反应1h，反应结束后，再用加5m的硫酸反调节反应体系ph值至5，抽滤，水洗滤饼至中性，然
后将滤饼于120℃烘干，得到甘草次酸(45.63g)。
[0041]
s3、将上述甘草次酸和硬脂基溴(5当量，161.2g)、碳酸钾(1.5当量，67.3g)，溶解于300ml ch3cn和水混合溶液中(体积比为9：1)加热至100℃，搅拌回流反应3h。反应结束后，冷却至室温，加10倍量的氯仿溶解，萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，干燥得到硬脂醇甘草亭酸酯粗品。将硬脂醇甘草亭酸酯粗品用乙醇重结晶，60℃烘干得到硬脂醇甘草亭酸酯62.9g，计算得到产率为86％。
[0042]
采用ft-ir对产物进行表征，红外谱图参见图1，表明本实施例的工艺所合成的产物为硬脂醇甘草亭酸酯。
[0043]
采用hplc检测硬酯甘草亭酸酯的含量，检测方法为：
[0044]
色谱柱：supelcosiltmlc-dp(25cm
×
4.6mm，5μm)；
[0045]
流动相：乙腈∶10mmol/l乙酸铵(称取乙酸铵0.770g，加水溶解至1000ml)＝85∶15；
[0046]
检测波长250nm；流速1.0ml/min；进样量10μl；柱温35℃。
[0047]
检测得到的色谱图如图2所示，统计峰表值如下表1所示。
[0048]
检测器a 250nm
[0049]
峰号保留时间面积高度面积％理论塔板数(usp)分离度(usp)16.40342563660.2776857
‑‑
26.76730703130.200104751.26937.609152131514334698.912112103.05348.30327702170.18092112.19158.57822051950.143110020.81769.08044343410.288102311.461总计 1538051144778100.000
ꢀꢀ
[0050]
表1
[0051]
经检测，本实施例1所制得的最终产物中，检测得到硬酯甘草亭酸酯hplc含量为：98.91％。产品质量很好地满足了“中国香料香精化妆品工业协会-化妆品用原料——硬脂醇甘草亭酸酯”的标准。
[0052]
实施例2
[0053]
s1、取甘草酸铵(85％)100g，加入2000ml 70％冰醋酸和40ml磷酸，加热至120℃，搅拌回流5h，反应完成后，冷却抽滤，然后用80％的乙醇洗涤滤饼，将所得到的滤饼于70～90℃烘干，得到乙酰甘草次酸粗品(47.64g)。
[0054]
s2、将所得的粗品乙酰甘草次酸置于1l的三口圆底烧瓶中，加入900ml水溶解，用分液漏斗慢慢滴加5m氢氧化钠溶液调节反应体系的ph值为14，加热至100℃，回流反应1h，反应结束后，再用加5m的硫酸反调节反应体系ph值至5，抽滤，水洗滤饼至中性，然后将滤饼于120℃烘干，得到甘草次酸(46.63g)。
[0055]
s3、将上述甘草次酸和硬脂基溴(5当量，162.2g)、碳酸钾(1.5当量，68.3g)，溶解于300ml ch3cn和水混合溶液中(体积比为9：1)加热至100℃，搅拌回流反应3h。反应结束后，冷却至室温，加10倍量的氯仿溶解，萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，干燥得到硬脂醇甘草亭酸酯粗品。将硬脂醇甘草亭酸酯粗品，乙醇重结晶，60℃烘干得到硬脂醇甘草亭酸酯61.5g，产率为84％。
[0056]
采用hplc检测硬酯甘草亭酸酯的含量，检测方法为：
[0057]
色谱柱：supelcosiltmlc-dp(25cm
×
4.6mm，5μm)；
[0058]
流动相：乙腈∶10mmol/l乙酸铵(称取乙酸铵0.770g，加水溶解至1000ml)＝85∶15；
[0059]
检测波长250nm；流速1.0ml/min；进样量10μl；柱温35℃。
[0060]
检测得到的色谱图如图3所示，统计峰表值如下表2所示。
[0061]
检测器a 250nm
[0062]
峰号保留时间面积高度面积％理论塔板数(usp)分离度(usp)15.77130041740.0982221
‑‑
26.48064084290.20937251.55036.81655714130.18244550.80547.703302526921721698.80768812.27558.69222741950.074122932.88969.21347243200.15487461.472712.763145505480.47551526.424总计 3061800219295100.000
ꢀꢀ
[0063]
表2
[0064]
经检测，本实施例2所制得的最终产物中，硬酯甘草亭酸酯hplc含量为：98.81％。
[0065]
实施例3
[0066]
s1、取甘草酸铵(85％)100g，加入1000ml 70％冰醋酸和40ml浓硫酸，加热至120℃，搅拌回流5h，反应完成后，冷却抽滤，然后用80％的乙醇洗涤滤饼，将所得到的滤饼于70～90℃烘干，得到乙酰甘草次酸粗品(48.85g)。
[0067]
s2、将所得的粗品乙酰甘草次酸置于1l的三口圆底烧瓶中，加入900ml水溶解，用分液漏斗慢慢滴加5m氢氧化钠溶液调节反应体系的ph值为14，加热至100℃，回流反应1h，反应结束后，再用加5m的硫酸反调节反应体系ph值至5，抽滤，水洗滤饼至中性，然后将滤饼于120℃烘干，得到甘草次酸(46.18g)。
[0068]
s3、将上述甘草次酸和硬脂基溴(5当量，163.2g)、碳酸钾(1.5当量，68.18g)，溶解于300ml dma和水混合溶液中(体积比为9:1)加热至100℃，搅拌回流反应3h。反应结束后，冷却至室温，加10倍量的氯仿溶解，萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，干燥得到硬脂醇甘草亭酸酯粗品。将硬脂醇甘草亭酸酯粗品，乙醇重结晶，60℃烘干得到硬脂醇甘草亭酸酯62.9g，产率为86％。
[0069]
采用hplc检测硬酯甘草亭酸酯的含量，检测方法为：
[0070]
色谱柱：supelcosiltmlc-dp(25cm
×
4.6mm，5μm)；
[0071]
流动相：乙腈:10mmol/l乙酸铵(称取乙酸铵0.770g，加水溶解至1000ml)＝85:15；
[0072]
检测波长250nm；流速1.0ml/min；进样量10μl；柱温35℃。
[0073]
检测得到的色谱图如图4所示，统计峰表值如下表3所示。
[0074]
检测器a 250nm
[0075]
峰号保留时间面积高度面积％理论塔板数(usp)分离度(usp)14.08045188320.25510533
‑‑
24.35619302810.10980401.566
36.91590257380.51069299.71847.79621112160.119126072.88958.340174128115108398.372114481.84569.23018951860.107151802.90979.51025982070.147120690.868810.18767365000.381124991.905总计 1770094154043100.000
ꢀꢀ
[0076]
表3
[0077]
经检测，本实施例3所制得的最终产物中，硬酯甘草亭酸酯hplc含量为：98.37％。
[0078]
实施例4
[0079]
s1、取甘草酸铵(85％)100g，加入3000ml 70％冰醋酸和30ml浓硫酸，加热至120℃，搅拌回流5h，反应完成后，冷却抽滤，然后用80％的乙醇洗涤滤饼，将所得到的滤饼于70～90℃烘干，得到乙酰甘草次酸粗品(49.46g)。
[0080]
s2、将所得的粗品乙酰甘草次酸置于1l的三口圆底烧瓶中，加入900ml水溶解，用分液漏斗慢慢滴加5m氢氧化钠溶液调节反应体系的ph值为14，加热至100℃，回流反应1h，反应结束后，再用加5m的硫酸反调节反应体系ph值至5，抽滤，水洗滤饼至中性，然后将滤饼于120℃烘干，得到甘草次酸(47.63g)。
[0081]
s3、将上述甘草次酸和硬脂基溴(5当量，163.8g)、碳酸钾(1.5当量，68.6g)，溶解于300ml dma和水混合溶液中(体积比为5：5)加热至100℃，搅拌回流反应3h。反应结束后，冷却至室温，加10倍量的氯仿溶解，萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，干燥得到硬脂醇甘草亭酸酯粗品。将硬脂醇甘草亭酸酯粗品，乙醇重结晶，60℃烘干得到硬脂醇甘草亭酸酯56.8g，产率为76％。
[0082]
采用hplc检测硬酯甘草亭酸酯的含量，检测方法为：
[0083]
色谱柱：supelcosiltmlc-dp(25cm
×
4.6mm，5μm)；
[0084]
流动相：乙腈∶10mmol/l乙酸铵(称取乙酸铵0.770g，加水溶解至1000ml)＝85∶15；
[0085]
检测波长250nm；流速1.0ml/min；进样量10μl；柱温35℃。
[0086]
检测得到的色谱图如图5所示，统计峰表值如下表4所示。
[0087]
检测器a 250nm
[0088]
峰号保留时间面积高度面积％理论塔板数(usp)分离度(usp)14.08248688650.26810052
‑‑
24.36219712850.10878211.55436.933117748140.64754268.96347.33320291640.112520.18057.81122892280.126117200.21968.358178461715428998.123114181.81779.24319851890.109154032.89789.54226622160.146118240.923910.21265584980.361130341.889总计 1818753157547100.000
ꢀꢀ
[0089]
表4
[0090]
经检测，本实施例4所制得的最终产物中，硬酯甘草亭酸酯hplc含量为：98.12％。
[0091]
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。