用于控制甲状腺激素水平的微针装置的制作方法

用于控制甲状腺激素水平的微针装置
1.相关申请的交叉参考
2.本技术要求2020年5月21日提交的美国申请第63/028,268号的权益和优先权，所述申请特此以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
3.本发明涉及药物递送装置的领域，特别地涉及用于将甲状腺激素、三碘甲状腺素(碘塞罗宁)和甲状腺素(左旋甲状腺素)经皮递送到患有甲状腺功能减退的患者的微针装置。


背景技术：

4.甲状腺功能减退影响1,000多万美国人和全球数亿人(琼克拉斯(jonklaas)等人，甲状腺(thyroid)2014，24:1670-1751)。一个世纪以来，甲状腺激素替代疗法一直被用作甲状腺功能减退的治疗策略(麦卡尼奇(mcaninch)和比安科(bianco)，内科学年鉴(ann.intern.med.)2016，164:50-56)。在二十世纪的大部分时间内，含有甲状腺素(t4)和三碘甲状腺素(t3)的天然甲状腺制剂(甲状腺提取物、干燥甲状腺或甲状腺球蛋白)占据了市场(麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50-56)。
5.t4是甲状腺的主要分泌激素原，其为左旋甲状腺素(lt4)提供基本原理，所述左旋甲状腺素是t4的合成形式，是甲状腺激素替代疗法的护理标准(琼克拉斯等人，甲状腺2014，24:1670-1751；麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50-56)。在甲状腺外部，通过被称为脱碘酶(类型i和ii)的酶从t4移除一个碘原子，由此将其转换成活性激素t3。甲状腺还分泌t3，但数量小于所述甲状腺分泌的t4。lt4治疗是否恢复所有组织内的甲状腺激素信号传导仍存在争议。在以使血清促甲状腺激素(tsh)正常化的剂量进行lt4疗法期间，甲状腺功能减退的持续体征和症状的证据越来越多。对美国和欧洲的甲状腺功能减退的患者的研究揭露了接受lt4的患者显示出血清t3水平降低约10％(古洛(gullo)等人，科学公共图书馆综合卷(plos one.)2011；6:e22552；彼得森(peterson)等人，临床内分泌学与代谢杂志(j.clin.endocrinol.metab.)2016，101(12):4964-4973；康塞桑(conceicao)等人，甲状腺2018，28(11)，1425-1433；麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50-56)。最近证据表明血清t3水平的此10％差异可能具有显著临床结果。约10-20％的受lt4治疗的患者患有甲状腺功能减退的残留症状且报告幸福感降低，尽管lt4治疗被认为是充分的(麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50-56；彼得森等人，临床内分泌学与代谢杂志2016，101(12):4964-4973；康塞桑等人，甲状腺2018，28(11)，1425-1433)。而且，甲状腺激素依赖性标志物，例如血清胆固醇和基础代谢率，在具有正常血清tsh水平的受lt4治疗的患者中可能仍异常(麦卡尼奇等人，临床内分泌学与代谢杂志2018，103，4533-4542)。此证据支持甲状腺功能减退需要新治疗选择方案(琼克拉斯等人，甲状腺2021，31(2)，156-182)。
6.替代地，碘塞罗宁(lt3)，t3的合成形式，已用于甲状腺功能减退的治疗中(麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50-56；巴赫捷亚尔(bakhteyar)等人，国际医药合成杂
志(international journal of pharmaceutical compounding)2017，21(5)，418-425)。然而，口服lt3具有有限的临床应用，因为其与口服lt4(约七天)相比具有更短的半衰期(几小时到两天)，展现出快速清除和吸收，这引起血清t3水平的高波动(萨拉瓦南(saravanan)等人，实验与临床内分泌学与糖尿病(exp.clin.endocrinol.diabetes)2014，115:261-267；巴赫捷亚尔等人，国际医药合成杂志2017，21(5)，418-425；琼克拉斯2015)。这是一个主要问题，因为内源性血清t3水平稳定且经严格调节，每天波动小于10％(阿卜杜拉(abdalla)和比安科，临床内分泌学(clin.endocrinol.)2014，81:633-641；康塞桑等人，甲状腺2018，28(11)，1425-1433)。此外，即使显示出甲状腺激素水平略有升高的患者发生心血管事件和髋部骨折的风险也显著变大(比昂迪(biondi)等人，心脏学(cardiologia)1999，44:443-449；萨温(sawin)等人，新英格兰医学杂志(new engl.j.med.)1994，331:1249-1252；保尔(bauer)等人，内科学年鉴2001，134:561-568；康塞桑等人，甲状腺2018，28(11)，1425-1433)。
7.尽管规避例如口服lt3的短半衰期等问题，但递送lt3以实现稳定的血清游离t3和/或总t3水平的经改良方法仍是甲状腺功能减退的治疗中未满足的需要。
8.因此，本发明的一个目的是提供用于甲状腺功能减退的经改良治疗的经皮递送系统。


技术实现要素：

9.描述了一种用于将碘塞罗宁(lt3)或lt3和左旋甲状腺素(lt4)的组合持续、受控制经皮递送到患有甲状腺功能减退的患者的微针装置。微针装置含有lt3或其碱金属盐，以产生有效量的血清t3以维持正常、稳定的血清总t3和/或游离t3水平；使tsh水平正常化；和/或维持不是怀孕女性的患有甲状腺功能减退的患者的正常的游离t4:游离t3比率。优选地，微针装置是控释装置。
10.微针装置包含至少两种组件：至少一个，更优选地多个微针以及微针的基底固定或集成到的衬底。在一些形式中，微针是生物可降解的且含有lt3或其盐(例如，其碱金属盐)。在这些形式中，微针含有生物可降解和/或可溶解聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮。与具有单个微针或单列微针的微针装置相比，所述微针提供为多维阵列。
11.在一些形式中，微针装置进一步含有不是微针的至少一个储集器，所述储集器含有lt3或其盐(例如，其碱金属盐)且可选择地一体地或可分离地与微针的底端流体连接直到使用时刻。优选地，在微针装置含有不是微针的储集器时，至少一个微针含有安置在底端和尖端处或之间的至少一个中空路径。在这些形式中，lt3或其盐(例如，其碱金属盐)经调配以使得调配物具有适合于流过具有在26规格与31规格之间(包含端点)、在26规格与32规格之间(包含端点)、在26规格与33规格之间(包含端点)或在26规格与34规格之间(包含端点)的规格大小的微针的粘度。
12.还描述了制造和使用微针装置的方法。优选的患者群体是未怀孕的患有甲状腺功能减退的个体。
附图说明
13.图1a-1c是微针装置的横截面视图。图1a的微针装置包含储集器且适合于经皮药
物递送。图1a和1b的微针装置包含可变形储集器，其中递送是通过经施加以直接(图1b)或间接(图1c)压缩储集器的手动(例如，手指或拇指)压力来激活。
14.图2是另一微针装置的横截面视图，其中递送是通过经由柱塞施加以压缩储集器的手动压力来激活。
15.图3是另一微针装置的横截面视图，其中递送是通过释放压缩弹簧来激活，所述压缩弹簧迫使柱塞压缩储集器。
16.图4a和4b是具有多腔室储集器的微针装置的横截面视图。
17.图5是微针装置的横截面视图，所述微针装置并入有渗透泵以迫使药物内容物离开储集器。
18.图6a-6c是微针装置的横截面视图，其中微针含有生物可降解和/或生物可溶解聚合物和待递送到患者的药物(例如，lt3，或lt3和lt4，或其盐)。在图6a中，装置含有在微针与衬底之间的基座和气泡。在图6b中，装置含有在微针与衬底之间的接头。在图6c中，装置含有在微针与衬底之间的基座。
具体实施方式
19.i.定义
20.如与给定化合物相关的“类似物”是指与指定化合物结构上类似、功能上类似或两者的另一化合物。结构类似性可使用本领域中已知的任何标准来确定，例如基于两种化合物的分子描述符而提供所述两种化合物之间的类似性的定量测度的谷本系数(tanimoto coefficient)。优选地，分子描述符是2d性质，例如指纹、拓扑指数和最大共同子结构，或3d性质，例如总体形状和分子场。谷本系数分别对于相异和相同的分子对在零与一之间，包含端点。如果一种化合物具有指定在0.5与1.0之间(包含端点)，优选地在0.7与1.0之间(包含端点)，最优选地在0.85与1.0之间(包含端点)的谷本系数，则所述化合物可被视为指定化合物的类似物。如果一种化合物产生与指定化合物相同的药理学作用、生理作用或两者，则所述化合物与指定化合物在功能上类似。
21.如本文中所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的优选地足够量的药物(例如，lt3或其盐(例如，其碱金属盐))，其将预期在一定程度上缓解所预防的疾病或病况的症状中的一个或多个，即，例如维持正常、稳定的血清总t3、游离t3、游离t3:游离t4比率、总t3:游离t4比率和/或使血清tsh水平正常化所必需的数量。术语“治疗有效量”包含实现所要药理学作用；或维持稳定的血清总t3水平、游离t3水平、游离t3:游离t4比率、总t3:游离t4比率和/或使血清tsh水平正常化且无不当不良副作用的例如lt3的“有效量”。过度治疗的不良副作用可包含骨质疏松、心律失常、脱发、排便频率异常、月经不调和精神病。治疗不足的不良作用可包含胆固醇水平升高、幸福感降低、基础代谢率降低导致体重增长、月经不跳以及抑郁。应理解，在一些实施方案中，由于经施用的化合物的代谢、受试者的年龄、体重、一般状况、所预防的病状、所预防的病状的严重程度和处方医师的判断存在变化，因此“有效量”或“治疗有效量”可因受试者而异。还应理解，基于药代动力学和药效学考虑因素，缓释给药形式中的“有效量”可不同于速释给药形式中的“有效量”。
22.术语“三碘甲状腺素”(t3)以及其合成形式和医药名称“碘塞罗宁”(lt3)可互换地使用。同样地，“甲状腺素”(t4)以及其合成形式的名称和医药名称“左旋甲状腺素”(lt4)可
互换地使用。
[0023]“gras”是短语普遍认为安全的首字母缩写。根据美国联邦食品、药物和化妆品法案(us federal food,drug,and cosmetic act)(简称法案)的第201(s)节和第409节，有意添加到食品的任何物质都是食品添加剂，需要经过fda的上市前审查和批准，除非所述物质被具备资格的专家公认为在其预期用途的条件下已被充分地证明为安全的，或除非所述物质的使用被食品添加剂的定义排除在外。根据法案的第201(s)节和第409节以及21cfr 170.3和21cfr 170.30中的fda的实施细则，食品物质的使用可通过科学程序或对于在1958年之前的食品中使用的物质通过基于根据21cfr 170.30(b)在食品中通常使用的经验而为gras，通过科学程序对安全性的普遍认可需要与获得所述物质作为食品添加剂的批准所需的相同数量和质量的科学证据。通过科学程序对安全性的普遍认可是基于通常公开的普遍可用且公认的科学数据、信息或方法的应用，以及科学原理的应用，并且可通过未公开科学数据、信息或方法的应用予以证实。符合由21cfr定义的要求的化合物的数据库见于标题21：食品和药物，第184部分。
[0024]“甲状腺功能减退”可被定义为血清内源性产生的甲状腺激素水平不足(琼克拉斯等人，甲状腺2014，24:1670-1751)。在个体由于甲状腺功能失常而具有低t4水平和高tsh水平时，也可发生甲状腺功能减退。举例来说，tsh水平高于10miu/l且t4水平低于正常水平证据表明甲状腺功能减退(加伯(garber)等人，内分泌学实践(endocr.pract.)2012，18(6)，988-1028)。总t3、游离t4、游离t3和tsh的水平可经由例如酶联免疫吸附测定法和放射免疫测定法等标准分析方法从正通过微针装置接受治疗的患者或已通过微针装置接受治疗的患者的血清确定(麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50-56；康塞桑等人，甲状腺2018，28(11)，1425-1433)。
[0025]
如与血清游离或总t3和/或游离t4水平相关的“稳定”是指在施用之后一小时、两小时、三小时、四小时、五小时或24小时内这些甲状腺激素中的一种或两种的水平与参考值的波动不高于
±
10％。可测量总t3和游离t3两者。举例来说，参考值可为被视为以下的正常水平的范围内的值：(i)在使用t3水平时血清中的游离t3、(ii)在使用t3水平时血清中的总t3、(iii)在使用t4水平时血清中的游离t4，或(iv)在使用血清tsh水平时的tsh。
[0026]
将被视为正常的tsh、t3和t4的适当医学范围取决于其在何处(奎斯特诊断公司(quest diagnostics)、美国实验室控股公司(labcorp)、梅奥诊所(mayo clinic)、雅培(abbott)architect、贝克曼库尔特(beckman coulter)unicel、罗氏(roche)cobas、西门子(siemens)advia centaur等)测量和如何测量(免疫测定法或平衡透析法/质谱法)，如下表中所展示。
[0027]
表1.tsh、t3和t4的医学范围
[0028][0029]
巴特(barth)等人，临床生化纪事(annals ofclinical biochemistry)2018，55(1)，107-112的表2还提供以pmol/l为单位的游离t4的范围。
[0030]“经皮”是指递送穿过且进入表皮、真皮或两者，其中递送装置(例如，微针装置)的组件(例如，微针)穿透表皮、真皮或两者，但不到达患者的皮肤下面的皮下结缔组织。
[0031]
ii.微针装置
[0032]
微针装置优选地包含至少两种组件：至少一个，更优选地多个微针以及微针的基底固定或集成到的衬底。微针装置优选地含有有效量的lt3或其盐(例如，其碱金属盐)以维持血清中总或游离t3的正常、稳定水平；使血清tsh水平正常化；和/或在不是怀孕女性的患有甲状腺功能减退的患者中维持正常的血清游离t3:游离t4比率或维持正常的血清总t3:游离t4比率。在一些形式中，微针装置含有lt3，或lt3和lt4两者，或其盐)。lt3和lt4，或其盐(例如，其碱金属盐)可在同一储集器或微针中，或在同一微针装置的不同储集器或微针中。
[0033]
微针装置可为控释装置，速释装置或两者。优选地，微针装置是控释装置。优选地，lt3或其盐(例如，其碱金属盐)的量在维持稳定的血清游离或总t3水平方面有效。维持稳定的血清游离t3水平可为重要的，因为这些水平通常在给定日内保持变化小于10％(古洛等人，科学公共图书馆综合卷2011；6:e22552；彼得森等人，临床内分泌学与代谢杂志2016，101(12):4964-4973；康塞桑等人，甲状腺2018，28(11)，1425-1433)。
[0034]
此外，维持正常的血清游离(或总)t3:游离t4比率可为甲状腺激素的递送中的重要考虑因素，因为较高的血清t4水平可能因下调脱碘酶路径而减损全身t3产生(麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50-56)。在对约3800名健康个体的研究中，血清游离t3:游离t4比率是约0.32(0.27-0.37，95％ci)(古洛等人，科学公共图书馆综合卷2011；6:e22552)。在对约9,700名健康个体的另一群体研究中，游离t3:游离t4比率是0.41
±
0.09，并且总t3:游离t4比率是149.6
±
40.7(彼得森等人，临床内分泌学与代谢杂志2016，101(12):4964-4973)。因此，在一些形式中，基于彼得森等人，临床内分泌学与代谢杂志2016，101(12):4964-4973和古洛等人，科学公共图书馆综合卷2011；6:e22552中所报告的研究，lt3将血清游离t3:游离t4比率有效地维持为约0.32、0.41
±
0.09、在约0.27与约0.37之间、
在0.27与0.42之间(包含端点)、在约0.30与约0.42之间，或在0.37与0.42之间(包含端点)。
[0035]
在一些形式中，微针是生物可降解和/或可溶解的，并且含有将递送到患者的药物(例如，lt3或其盐(例如，其碱金属盐))。
[0036]
作为控释微针装置，微针含有lt3，或lt3和lt4两者，或其盐，以及生物可降解和/或可溶解聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮。lt3和lt4还可以其盐，例如碱金属盐的形式提供。
[0037]
作为控释微针装置，微针释放lt3，或lt3和lt4两者，或其盐，使得取决于适应症，给药(例如，微针装置的应用)可每八小时、每天、每隔一天、每周两次、每周、每28天到31天一次或最多每三个月执行。
[0038]
作为控释微针装置，微针含有(i)lt3，或lt3和lt4两者，或其盐，以及生物可降解和/或可溶解聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮，并且(ii)微针释放lt3，或lt3和lt4两者，或其盐，使得取决于适应症，给药(例如，微针装置的应用)可每八小时、每天、每隔一天、每周两次、每周、每28天到31天一次或最多每三个月执行。
[0039]
优选地，释放遵循零阶释放动力学，极少甚至没有突释。
[0040]
在一些形式中，微针装置进一步含有不是微针的至少一个储集器，所述储集器优选地一体地或可分离地与微针中的至少一者的底端连接(可选择地流体连接)直到使用时刻。在这些形式中，储集器含有药物(例如，lt3，或lt3和lt4，和/或其盐)。
[0041]
优选地，与具有单个微针或单列微针的微针装置相比，所述微针提供为多维阵列。微针装置可被调适成一次性、可弃式装置，或可被调适成完全地或部分地可重复使用的。
[0042]
药物
[0043]
优选地，lt3是通过微针装置递送。lt3可以其盐，例如碱金属盐的形式提供。待递送的其它药物也可以其盐的形式提供。lt3或其盐的量可由本领域的技术人员基于例如lt3或其盐在计划释放水平下的所要作用和lt3或其盐应释放的时间跨度而选择。在一些形式中，微针装置中的lt3或其盐的数量足以将有效量的lt3或其盐提供到需要其的受试者。举例来说，对于平均70-kg成人，有效量可在2.5μg与45μg lt3/天之间(包含端点)、在5μg与20μg lt3/天之间(包含端点)或在5μg与10μg lt3/天之间(包含端点)。在微针充当lt3，或lt3和lt4两者，或其盐的储集器的情况下，每天的量可取决于生物可降解和/或可溶解聚合物、低分子量普遍认为安全的(gras)有机物的存在、lt3和/或lt4的释放动力学、其盐或这些的组合。“低分子量”是指具有在200da与2,500da之间(包含端点)的分子量的化合物，优选地，非聚合化合物。
[0044]
此外，可使用这些微针装置将其它药物与lt3或其盐一起递送。如本文中所使用，术语“药物”是指例如在施用到动物(包含哺乳动物，例如人类)时体内具有治疗、预防或诊断性质的化合物。治疗剂、诊断剂和/或预防剂可为肽、蛋白质、碳水化合物、核酸、脂质、有机分子、生物活性无机分子和其组合。合适的治疗和/或预防活性剂的实例包含非肽激素，其包含lt4、甲状腺激素的类似物，例如lt4或lt3 n-甲基、lt4或lt3n-乙基、lt4或lt3 n-三苯基、lt4或lt3 n-丙基、lt4或lt3 n-异丙基、lt4或lt3n-叔丁基、3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙苄基)-苯氧基乙酸(3,5-dimethyl-4-(4'-hydroy-3'-isopropylbenzyl)-phenoxy acetic acid；gc-i)、3,5-二碘甲状腺丙酸(3,5-diiodothyropropionic acid；ditpa)、四碘甲状腺乙酸(tetraiodothyroacetic acid；tetrac)和三碘甲状腺乙酸(triiodothyroacetic acid；triac)、苏比替罗(sobetirome)、伊罗替罗(eprotirome)、
mb07811/vk2809、mgl-3196、t2、t1am、ta1，或其盐；抗生素；类固醇；神经活性剂；麻醉剂；以及镇静剂。合适的诊断剂的实例包含放射性同位素；不透射线剂；金属；气体；以及标记，其包含色谱、荧光或酶标记。
[0045]
微针
[0046]
实心微针
[0047]
在一些形式中，微针是实心的。在此上下文中，“实心”意指微针不含有从其基底到其顶点的环形孔或通道。在这些形式中，微针可充当待递送到患者的药物(例如，lt3，或lt3和lt4，或其盐)的储集器。优选地，在这些形式中，微针由生物可降解和/或生物可溶解化合物，例如聚合物、低分子量gras有机物或这些的组合制成。在这些形式中，微针可包含gras惰性赋形剂或添加剂。这些赋形剂可增强药物到微针中的并入，控制微针的降解速率，影响药物的释放动力学或其组合。
[0048]
优选地，在微针充当待递送到患者的药物(例如，lt3，或lt3和lt4，或其盐)的储集器时，微针装置可应用于皮肤，并且衬底与微针分离，留下微针嵌入在皮肤中以用于进行药物(例如，lt3，或lt3和lt4，或其盐)的控释。因此，微针装置可包含促进将衬底与微针分离的构件。构件可为微针与衬底之间的接头、气泡或其组合。
[0049]
中空微针
[0050]
微针可为中空的；也就是说，每一微针含有至少一个大体上环形的孔或通道，其具有足够大以准许含药物流体和/或固体材料穿过微针的直径。中空轴可为线性的，即，从针基底向上延伸到针尖端，或所述中空轴可采取更复杂的路径，例如，从针基底向上延伸，但接着通向针的侧面上的一个或多个
‘
孔口’或
‘
狭缝’，而非针尖端处的开口。在微针装置含有中空微针的情况下，微针装置还可含有用于停止药物(例如，lt3，或lt3和lt4，或其盐)的递送的构件。微针装置还可含有速率控制构件，其可用于调节材料流过微针的速率或程度。在一些形式中，速率控制构件处于微针中。
[0051]
微针可由生物可降解和/或生物可溶解材料，或非生物可降解材料构成。非生物可降解材料包含金属、陶瓷、半导体、非生物可降解有机化合物(例如非生物可降解聚合物)，和复合物。一些特定非生物可降解材料包含医药级不锈钢、金、钛、镍、铁、锡、铬、铜、钯、铂、这些或其它金属的合金、硅、二氧化硅、具有碳主链的聚合物(例如聚苯乙烯和聚烯烃)。“复合物”是本领域的术语，并且是指含有经由物理、非共价相互作用彼此相关联的两种或更多种不同材料。因此，复合物可包含金属合金以及非金属材料的混合物。代表性生物可降解和/或生物可溶解材料包含低分子量gras有机化合物；和聚合物。聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟基酸的聚合物，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯和它们与peg的共聚物、聚酸酐、聚(原)酸酯、聚氨基甲酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)，以及聚(丙交酯-共-己内酯)。代表性非生物可降解聚合物包含聚碳酸酯、聚酯和聚丙烯酰胺。其它可溶解材料包含糖。
[0052]
微针应具有机械强度以在插入到生物屏障中时保持完整，同时保持在适当位置长达数天，并且如果适用，在被移除时保持完整。
[0053]
在优选实施例中，微针由生物可降解和/或生物可溶解化合物(例如生物可降解和/或生物可溶解聚合物)形成。这些微针必须保持完整至少足够长的时间，以供微针插入到患者中。
[0054]
微针应可使用例如环氧乙烷或γ辐照等标准方法来灭菌。
[0055]
微针可具有笔直或锥形轴。在优选形式中，微针的直径在微针的底端处最大，并且逐渐变窄到基底的远端处的点。微针可被制造成具有包含笔直(非锥形)部分和锥形部分两者的轴。针可根本不具有锥形末端，即，所述针可仅为具有钝或平尖端的圆柱体。具有大体上均匀直径但不逐渐变窄到一点的中空微针在本文中被称作“微管”。微针还可包含侧面上的凹槽以在插入点将药剂从衬底中的储集器引导到组织中。如本文中所使用，除非另外指示，否则术语“微针”包含微管和锥形针两者。
[0056]
微针可垂直于衬底定向或与衬底成角度定向。优选地，微针垂直于衬底定向，使得可提供每单位面积衬底更大密度的微针。微针阵列可包含微针定向、高度或其它参数的混合。
[0057]
微针可由在垂直方向上具有圆形横截面的轴形成，或横截面可为非圆形的。举例来说，微针的横截面可为多边形(例如，星形、方形、三角形)、椭圆形或另一形状。轴可具有零个、一个或多个孔。横截面尺寸通常在约1μm与500μm之间，并且优选地在10μm与100μm之间。外径通常在约10μm与约100μm之间，并且内径通常在约3μm与约80μm之间。
[0058]
在一种形式中，横截面尺寸被设计成留下小于约0.2μm的残留孔(在微针插入和拔出之后)，以避免产生将允许细菌进入穿透伤口的孔。实际微针直径通常将在几微米范围内，因为孔通常在拔出微针之后收缩。更大直径和更长的微针是可接受的，只要微针可穿透生物屏障到所要深度。
[0059]
微针的长度通常在约10μm与1mm之间，例如在100μm与700μm之间、在100μm与600μm之间、在100μm与500μm之间或在150μm与350μm之间。长度是针对特定应用选择的，考虑了插入部分和未插入部分两者。微针阵列可包含具有例如各种长度、外径、内径、横截面形状和微针之间的间距的微针的混合。在经皮应用中，微针的“插入深度”优选地小于约100μm到700μm，或小于约100μm到600μm，使得微针到皮肤中的插入不会穿透到真皮中，由此避免接触可能引起疼痛的神经。在此类应用中，微针的实际长度通常更长，因为微针的远离尖端的部分不会插入到皮肤中；未插入长度取决于特定装置设计和配置。微针的实际(总体)高度或长度应等于插入深度加上未插入长度。
[0060]
微针通常具有在26规格与31规格之间(包含端点)、在26规格与32规格之间(包含端点)、在26规格与33规格之间(包含端点)，或在26规格与34规格之间(包含端点)的规格大小。示例性规格大小包含26规格、27规格、28规格、29规格、30规格和31规格。
[0061]
衬底
[0062]
微针装置的衬底可由多种材料构成，包含金属、陶瓷、半导体、有机物、聚合物和复合物。衬底包含微针附接或一体地形成到的基底。衬底可适于配合鲁尔锁注射器或当前使用皮下注射针作为屏障穿透方法的其它常规使用的药物递送装置。
[0063]
在微针装置的一些形式中，衬底以及其它组件由柔性材料形成以允许微针装置配合微针装置应用于的例如皮肤等生物屏障的轮廓。柔性微针装置可促进对一些生物屏障的更一致穿透，因为穿透可受到附接表面的偏差的限制。举例来说，人类皮肤的表面由于皮纹(即，细小皱纹)和毛发而不是平坦的。然而，对于一些生物屏障，刚性衬底可为优选的。
[0064]
储集器
[0065]
储集器可选择地结合微针孔，使得储集器内容物可从储集器流动且通过微针尖端
流出到目标组织中。通常，所述储集器一体地(如在单件式装置中)或在药物递送的时刻(如与鲁尔锁型装置一起)附接到衬底或集成到衬底中。储集器将在待递送药物组合物之前提供药物组合物的合适、无泄漏储存。储集器应保持药物组合物不含污染物和降解增强剂。举例来说，储集器应在药物组合物含有光敏材料时排除光，并且应包含氧阻隔材料，以便最小化对氧化敏感的药物的暴露。而且，储集器应将挥发性材料保持在储集器内部，例如，以防止水蒸发导致药物组合物变干且变得不可递送。
[0066]
药物储集器可为大体上刚性的或可容易变形的。储集器可由一种或多种聚合物、金属、陶瓷或其组合形成。在优选形式中，储集器包含由一个或多个壁包围的体积，或包含多孔材料，例如海绵，其可保持例如药物液体直到材料被压缩为止。
[0067]
在优选形式中，储集器由例如弹性体聚合物或橡胶等弹性材料形成。举例来说，储集器可为在填充有待递送的流体药物组合物时被拉伸(承受拉力)的气囊状袋。
[0068]
单个微针装置的储集器可包含多个隔室，所述隔室彼此隔离和/或与阵列中的微针的部分隔离。可例如提供微针装置以通过不同针递送不同药物，或以不同速率或在不同时间递送相同或不同药物(图4a)。替代地，不同隔室的内容物可例如通过刺穿或以其它方式移除隔室之间的屏障而彼此组合，以便允许材料混合。在优选形式中，一个隔室含有生理盐水溶液或另一递送媒剂，而另一隔室含有冻干药物(图4b)。在优选形式中，储集器是适于连接到微针阵列的标准或鲁尔锁注射器。
[0069]
iii.制造方法
[0070]
微针和衬底是通过本领域的技术人员已知的方法制造。实例包含微制造过程，通过在硅、金属、聚合物和其它材料中创建小机械结构。中空微针的三维阵列可例如使用以下的组合制造：干式蚀刻过程；光刻限定的聚合物中的微模创建和选择性侧壁电镀；或使用环氧树脂模具转移的直接微模塑技术。举例来说，这些方法描述在1998年6月10日提交的美国第09/095,221号；1999年5月21日提交的美国第09/316,229号；亨利(henry)等人，“用于药物的经皮递送的微机械加工针(micromachined needles for the transdermal delivery ofdrugs)”，微机电系统(micro electro mechanical systems)，德国海德堡(heidelberg,germany)，第494-98页(1998年1月26-29日)中。
[0071]
制造实心微针的三维阵列的非限制性实例描述在李(li)等人，自然生物医学工程(nat.biomed.eng.)2019，3，220-229中。方法通常涉及将衬底应用于可分离微针阵列，所述可分离微针阵列可在所要时间内可控地释放药物(例如，lt3，或lt3和lt4)。衬底在形成之后可含有定位在每一微针的基底处的基座阵列以将微针提升到衬底的基底上方。
[0072]
简单来说，合适的模具(例如聚二甲基硅氧烷模具)可用于模板化微针以用于制造微针装置。微针可按所要阵列、中心到中心间隔和面积布置。微针可具有笔直轴、锥形轴或这些的组合。
[0073]
微针装置制造可涉及将一种或多种溶液浇铸到模具上。优选地，至少一种溶液含有药物(例如，lt3，或lt3和lt4，或其盐)和生物可降解和/或生物可溶解化合物(例如生物可降解和/或生物可溶解聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮)。溶液的浓度可经选择以使得生物可降解和/或生物可溶解化合物对药物释放速率发挥主要控制作用。
[0074]
在需要的情况下，在例如去离子水等溶剂中含有聚合物(例如聚乙烯醇)和任选地另一化合物(例如蔗糖)的第二浇铸溶液可应用于模具表面以形成衬底的部分或全部。在此
浇铸期间，气泡可滞留在微针与衬底的基座之间。可通过调整第二浇铸溶液的体积来控制气泡大小。在干燥(例如在化学通风橱中)之后，如果需要，模具可在室温下进一步放置在干燥器中，以进行完全干燥。所形成微针装置可从模具小心地剥离且安全地储存(例如，在干燥器中)以供稍后使用。
[0075]
iv.使用方法
[0076]
微针装置的优选患者群体包含未怀孕的患有甲状腺功能减退的患者。不建议孕妇服用lt3，因为足够剂量的t3不能穿过胎盘。胎盘表达使t3失活的大量脱碘酶(琼克拉斯(jonklaas)等人，甲状腺2014，24:1670-1751)。胎儿甲状腺直到妊娠约18-20周才开始产生足够的甲状腺激素，因此胎儿在妊娠早期依赖于母体甲状腺激素。如果没有足够的甲状腺激素，则这可能导致生长和发育迟缓，这是一种临床综合征，其最严重形式可被称为呆小症。然而，应注意，鉴于lt4穿过胎盘，微针装置中的lt4对于孕妇将是可接受的。
[0077]
微针装置应用于需要其的患者的皮肤，以维持患者的血清tsh、血清游离或总t3和/或血清游离(或总)t3：游离t4比率的正常水平。优选地，微针装置含有lt3或其盐。优选地，患者患有甲状腺功能减退。丹(than)等人，小方法(small methods)2017，1，1700269描述了经皮递送包含lt3的抗肥胖化合物以将白色脂肪组织转化成棕色脂肪组织作为治疗肥胖症的策略。然而，描述在丹等人，小方法2017，1，1700269中的患者群体和/或测试小鼠模型仅是肥胖的而非甲状腺功能减退的。
[0078]
微针装置中的lt3或其盐可以单剂量或多剂量施用。lt3或其盐还可被调配成作为速释或控释调配物施用。某些因素可能会影响有效地治疗或改善甲状腺功能减退所需的剂量，包含但不限于疾病或病症的严重程度、先前的预防措施、受试者的一般健康状况和/或年龄，以及存在的其它疾病。还应了解，用于治疗的调配物的有效剂量可在特定治疗过程中增加或减少。剂量的改变可产生测定结果且从测定结果变得明显。
[0079]
在一些形式中，微针装置的储集器含有单独调配在医药上可接受的赋形剂中且递送到需要其的患者的lt3或其盐。
[0080]
在其它形式中，微针装置的储集器含有单独调配在医药上可接受的赋形剂中的lt3或其盐，并且在组合疗法中与lt4或其盐组合施用。在这些形式中，lt3或其盐用于补充服用lt4或其盐的患者。在此
‘
组合疗法’中，lt4或其盐可经口施用、经皮施用或以这两种方式施用。在lt4或其盐经口施用时，lt4或其盐可呈口服溶液、片剂或丸剂的形式。在lt4或其盐经皮施用时，lt4或其盐可经由含有lt3或其盐的同一微针装置或任选地不含lt3或其盐的另一微针装置施用。在lt3和lt4，或其盐经由相同微针装置施用时，lt3和lt4，或其盐可处于同一储集器中或处于同一微针装置的不同储集器中。
[0081]
其它添加剂和赋形剂
[0082]
微针装置还可包含其它添加剂和/或赋形剂。
[0083]
这些添加剂和/或赋形剂可并入到微针中。优选地，这些是gras有机物。代表性gras有机物是非离子的。这些包含多醣(例如纤维素)；低分子量gras化合物，例如抗坏血酸烷酸酯、脱水山梨糖烷酸酯、三甘油单烷酸酯、蔗糖烷酸酯、甘胆酸、乙酸视黄酯和α-生育酚乙酸酯；或这些的组合。烷酸酯可包含经由不稳定键(例如，酯键、氨基甲酸酯键、硫酯键和酰胺键)键结到抗坏血酸基、脱水山梨糖醇、三甘油或蔗糖分子的疏水性c
1-c
22
烷基(例如，乙酰基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛酰基、羊脂基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈酰基、硬脂酰基、花
生基或山嵛基)。举例来说，抗坏血酸烷酸酯可为抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸癸酸酯、抗坏血酸月桂酸酯、抗坏血酸辛酸酯、抗坏血酸肉豆蔻酸酯、抗坏血酸油酸酯或其任何组合。脱水山梨糖醇烷酸酯可为脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇癸酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇辛酸酯、脱水山梨糖醇肉豆蔻酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯或其任何组合。三甘油单烷酸酯可包含三甘油单棕榈酸酯、三甘油单癸酸酯、三甘油单月桂酸酯、三甘油单辛酸酯、三甘油单肉豆蔻酸酯、三甘油单硬脂酸酯、三甘油单油酸酯或其任何组合。蔗糖烷酸酯可包含蔗糖棕榈酸酯、蔗糖癸酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖油酸酯或其任何组合。
[0084]
在一些形式中，添加剂和/或赋形剂可并入到含有lt3或其盐的调配物中。在一些形式中，这些其它材料在与含有lt3或其盐的储集器分离的储集器中。代表性材料包含化学渗透增强剂(cpe)、稀释剂、缓冲剂、分散剂或粘度调节剂和稳定剂。优选地，这些添加剂和赋形剂不会引起如例如皮肤刺激、不适和/或过敏等问题。
[0085]
cpe的代表性类别包含但不限于脂肪酸、萜烯、脂肪醇、中链甘油酯、表面活性剂、类固醇去垢剂、吡咯烷、亚砜、月桂氮酮、酰胺、胺、季铵化合物、硅酮、烷酸酯、酰基肉碱、月桂酰基-dl-肉碱、烷酰基胆碱、n-乙酰化氨基酸、酯、盐、胆汁盐、钠盐、含氮环、其衍生物和其组合。cpe可为阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的。阴离子cpe可包含但不限于月桂基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、n-月桂基肌氨酸盐和癸酸钠。阳离子cpe可包含但不限于溴化十六烷基三甲基铵、溴化癸基三甲基铵、氯化苄基二甲基十二烷基铵、氯化肉豆蔻基甲基铵和氯化十二烷基吡啶。两性离子cpe可包含但不限于癸基二甲基铵丙烷磺酸酯、棕榈酰基二甲基铵丙烷磺酸酯。脂肪酸可包含但不限于丁酸、己酸、辛酸、天竺葵酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、油酸、亚油酸和亚麻酸、其盐、其衍生物和其组合。在一些形式中，脂肪酸可被改性为酯，例如甘油酯、单酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯。包含共轭或非共轭胆汁酸cpe的胆汁酸或盐可包含但不限于胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、牛磺去氧胆酸盐、熊去氧胆酸盐、牛磺熊去氧胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、其衍生物、其盐和其组合。在一些形式中，cpe可包括金属螯合剂，例如edta或egta、表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、聚乙烯醚或酯、聚乙二醇-12月桂基醚、水杨酸聚山梨醇酯80、壬基苯氧基聚氧乙烯、磺基丁二酸钠二辛酯、皂苷、棕榈酰基肉碱、月桂酰基-1-肉碱、十二烷基麦芽糖苷、酰基肉碱、烷酰基胆碱和其组合。其它cpe可包含但不限于3-硝基苯甲酸盐、封闭带毒素、乳酸盐脂肪酸酯、甘草酸盐、羟基β-环糊精、n-乙酰化氨基酸，例如n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠和壳聚糖、其盐、其衍生物和其组合。示例性cpe是1重量％的棕榈酰基二甲基铵丙烷磺酸酯(palmityldimethyl ammonio propane sulfonate；pps)。cpe也描述在怀特黑德(whitehead)等人，控释杂志(j.control.release)，128(2008)128-133中和怀特黑德等人，医药研究(pharm.res.)，25(2008)1782-1788中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
[0086]
术语“稀释剂”是指用于在递送之前优选地稀释含有lt3或其盐的调配物并且优选地与表皮和/或真皮相容的化学化合物。
[0087]
术语“分散剂”、和/或“粘度调节剂”和/或“增稠剂”是指控制调配物在储集器中通过液体介质的优选地扩散和均质性的材料。控制扩散的分散剂/材料的实例包含但不限于亲水性聚合物、电解质、60或80、peg、聚乙烯吡咯烷酮
(polyvinylpyrrolidone；pvp；商业地被称为)，和基于碳水化合物的分散剂，例如，经改性纤维素，例如羟丙基纤维素(例如，hpc、hpc-sl和hpc-l)、羟丙基甲基纤维素(例如，hpmc k100、hpmc k4m、hpmc k15m和hpmc k100m)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate；hpmcas)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；pva)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也被称作泰洛沙泊(tyloxapol))、聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25，或聚乙烯吡咯烷酮k30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s-630)和聚乙二醇。
[0088]
储集器中含有lt3或其盐的调配物可具有适合于流过具有在26规格与31规格之间(包含端点)、在26规格与32规格之间(包含端点)、在26规格与33规格之间(包含端点)或在26规格与34规格之间(包含端点)的规格大小的微针的粘度。
[0089]
术语“稳定剂”是指优选地与表皮和真皮的环境相容的化合物，例如任何缓冲剂、酸和防腐剂。稳定剂包含改善赋形剂与储集器或微针的相容性、改善调配物的组分的稳定性或改善调配物稳定性的化合物。
[0090]
v.说明性微针装置
[0091]
实例
[0092]
微针装置的说明性形式展示在图1a-1c中。微针装置10包含衬底12，微针14的三维阵列从所述衬底突出。如所展示，微针14的环形孔延伸穿过衬底12。微针装置10还包含经由密封机构18固定到衬底12的储集器16。图1a展示可如何通过应用于皮肤来直接接近储集器，例如，以进行药剂的简单经皮递送。图1b中的微针装置包含可变形气泡储集器16。手动压力可用于使其内容物在应用部位处排出。图1c展示与用于使储集器16的内容物在施用部位排出的构件19分离的储集器16。排出构件19可仅为柔性袋。排出构件19还可含有真空，使得其在通气时膨胀，以在储集器上产生压力，或其可为弹性的，使得其在从一个位置(未展示)释放时变形。替代地，储集器16可由弹性材料形成，所述弹性材料在释放时变形。
[0093]
密封机构18可为例如粘合材料或垫圈。密封机构18可进一步充当或包含覆盖衬底的表面的可破裂的屏障或速率控制膜片。在此形式中，在移除密封或剥离条覆盖物之前，不可释放任何东西。
[0094]
微针装置的另一形式展示在图2中。微针装置20包含衬底12，微针14的三维阵列从所述衬底突出。微针装置20还包含柱塞22，所述柱塞通过柱塞引导框架24使用例如鲁尔锁交接部23等约束件可滑动地固定到衬底12的上表面。衬底12可经由例如鲁尔锁型附接件23等连接器附接到注射器26或从所述注射器拆卸。柱塞22、引导框架24和连接器23连接到、形成或含有储集器16。鲁尔锁型附接件可替代地用于将微针装置固定到用于控制通过微针装置的流动或输送的构件，例如泵。
[0095]
微针装置的另一优选形式展示在图3中。类似于图2中的微针装置，微针装置30包含衬底12、微针14、柱塞22、柱塞引导框架24和储集器16。微针装置30进一步包含柱塞壳体32，所述柱塞壳体附接到柱塞引导框架24或与所述柱塞引导框架一体地形成。压缩弹簧或其它基于拉力的机构34定位在柱塞壳体32与柱塞22之间。微针装置30进一步包含弹簧固持/释放机构36，所述弹簧固持/释放机构保持柱塞不下降(弹簧压缩)直到被触发以压缩储
集器16。
[0096]
附接特征
[0097]
在一些形式中，微针装置包含粘合材料以将微针装置固定到皮肤，从而在插入到皮肤中以递送药物时暂时固定微针。粘合剂通常应用于衬底(在微针之间在所述微针的基底处)或应用于附接套环或邻近微针的突片。
[0098]
必须小心，以免任何粘合剂堵塞中空微针的孔。举例来说，粘合剂可通过在微针的尖端下方，例如从微针阵列的侧面浸没衬底的顶部或通过使用三维印刷工艺来以液体溶液的形式应用。溶剂可接着从粘合剂溶液蒸发，由此使粘合剂沉淀或胶凝化以产生粘性表面。保持尖端不含所应用粘合剂的替代性方法是选择具有疏水性或亲水性的构造材料以控制表面对微针尖端的润湿。
[0099]
起始递送
[0100]
在一些形式中，药物从储集器的递送以如下方式来起始：通过施加力，例如通过按压储集器的顶部，以致使储集器内容物(即，含药物组合物)通过微针流出，这是一个主动或动态过程。举例来说，用户可将手指压力直接施加到可变形储集器“气泡”(图1a-1c)或柱塞机构(图2)或鲁尔锁型注射器，这又致使药物组合物被迫离开储集器。柱塞还可适于通过施加恒定可再现力，例如，弹簧(例如，在压缩下)(图3)或弹性带(例如，承受拉力)来激活。
[0101]
此形式的变化利用承受拉力的气囊状储集器来提供所述力。接着，当在气囊储集器中形成开口时，随着气囊收缩到其松弛状态，内容物被迫离开储集器。选择性地触发收缩以提供用于递送的驱动力。
[0102]
在一些形式中，力会破坏储集器内容物与微针的入口之间的可破裂屏障。代表性屏障包含薄箔、聚合物或层压膜。在另一形式中，微针尖端在使用之前一直被阻塞。阻塞材料可为例如可剥离粘合剂或凝胶膜，所述可剥离粘合剂或凝胶膜在膜从微针装置移除时将不会堵塞微针尖端中的开口。
[0103]
递送还可通过打开插入在储集器出口与微针入口之间的机械门或阀来起始。举例来说，薄膜或板可从衬底的背面滑离或剥离。
[0104]
在替代形式中，递送是通过改变药物组合物和/或屏障材料的物理或化学性质来起始。举例来说，屏障可为具有可被可选择地更改以准许流动的孔隙度的多孔膜片，或药物组合物可被选择以从固体状态或半固体状态改变到流体状态，例如在温度从环境温度增加到体温时。此类药物组合物可例如通过将药物与生物可降解聚合材料组合来制备。
[0105]
微针装置的另一形式展示在图4a中。图4a展示微针装置40，其中微针14附接到衬底12，所述衬底附接到多个隔室16a、16b、16c和16d。每一隔室可含有或充当储集器。材料可通过所有微针14或其子集从每一隔室排出。
[0106]
图4b描绘微针装置50，其中微针14附接到衬底12，所述衬底附接到含有例如冻干药物54的储集器58。储集器58附接到可破裂屏障52，所述可破裂屏障附接到含有例如生理盐水的另一储集器56。如果屏障52破裂，则两个储集器54和56彼此流体连通并且其内容物可混合。
[0107]
递送还可通过激活已适配于微针装置的衬底的渗透泵来起始，如例如埃克恩霍夫(eckenhoff)的美国专利4,320,758中所描述。举例来说，储集器/渗透泵包含容纳药物装料的内部柔性袋、包封袋的例如无机盐等渗透有效溶质组合物的中间层，以及至少部分地可
渗透水且包封渗透有效溶质组合物的层和袋两者的外部形状保持膜片。在操作中，将填充有流体药物组合物的袋暴露于水性环境，使得渗透有效溶质经由膜片从环境吸收水进入内部柔性袋与膜片之间的空间中。由于袋是柔性的且膜片是刚性的，因此所吸收水向内挤压袋，由此将药物排出微针。
[0108]
图5展示微针装置60，其中微针14附接到衬底12，所述衬底附接到药物储集器62。此储集器至少部分地由柔性、不可渗透膜片64包围。药物储集器连接到含有例如无机盐的另一储集器66。两个储集器62和66由不可渗透膜片64分离，所述不可渗透膜片不可渗透储集器62和66两者的内容物。储集器66还连接到另一储集器68，所述另一储集器含有例如其中有机盐至少部分地可溶的水性溶液。两个储集器66和68由刚性、半渗透膜片70分离，所述刚性、半渗透膜片部分地或完全地不可渗透储集器66中的盐且部分地或完全地可渗透储集器68中的溶液。还存在与储集器68连通的任选的填充端口或通气口72，材料可通过所述填充端口或通气口添加到储集器68或从所述储集器移除。使用此微针装置60，由于由储集器66中盐的存在引起的渗透，水可从储集器68穿过半渗透膜片70被吸入储集器66中。水的流动将致使储集器66的体积增加且由此迫使储集器62的体积减小，这致使材料通过微针14从储集器62排出。
[0109]
在替代形式中，递送是通过打开储集器与微针尖端之间的路径，或疏通尖端开口，且仅允许药物通过扩散(即，被动过程)递送来起始。
[0110]
微针装置的其它说明性形式展示在图6a-6c中。参考图6a，微针装置70包含衬底74(其可与先前所描述的衬底12相同)，微针71的三维阵列从所述衬底突出。微针装置70还包含衬底上的基座73，以及基座73与微针71之间的气泡72。在图6b中，基座73和气泡72不存在，使得存在形成在衬底74与微针71的交接部处的接头75。在图6c中，气泡72不存在，并且微针在由衬底74支撑的基座73上。基座可促进将微针完全插入到皮肤或其它表面中。基座可具有与衬底相同或不同的材料。在一些形式中，基座具有与衬底相同的材料。尽管展示为笔直的，但这些装置中的基座可为锥形的。在锥形结构中，与衬底接触的侧可比与微针接触的侧更宽。
[0111]
关于递送的反馈
[0112]
在一些形式中，微针装置包含反馈构件，使得用户可(1)确定递送是否已起始；和/或(2)确认储集器已排空，即递送完成。代表性反馈构件包含声音、颜色(改变)指示器或可变形储集器的形状的改变。在另一形式中，递送完成的反馈仅是储集器被平压在衬底的背面上且无法进一步变形。
[0113]
关于微针穿透到组织中的反馈
[0114]
微针装置的用户通常可通过视觉或触觉方式确定微针是否已恰当地插入到皮肤或其它组织中，即评估衬底是否已被压到与组织表面基本上齐平。举例来说，如果微针装置附近出现一滩液体药物组合物，则用户可推断微针未完全地插入，这表明需要重新应用微针装置。液体药物组合物可包含着色剂以增强视觉反馈。
[0115]
在更复杂形式中，电或化学测量适于提供反馈。举例来说，穿透可通过测量皮肤或其它组织处电阻的改变，或ph改变来确定。替代地，可测量针间电阻。在一些形式中，微针装置包含含有微针的可弃式药筒。在这些微针装置中，led(例如，绿光/红光)或液晶显示器可具备微针装置的可重复使用部分。
[0116]
控制递送速率
[0117]
微针装置必须能够以有用速率穿过组织输送药物或将药物输送到组织中。举例来说，微针装置必须能够以足以在治疗上有用的速率递送药物。药物组合物的递送速率可通过更改若干设计变量中的一个或多个来控制。举例来说，流过针的材料的量可通过操控单个装置阵列的有效流体动力传导率(体积通过容量)，例如，通过使用更多或更少的微针、通过增加或减小微针中的孔的数目或直径或通过用扩散限制材料填充微针孔中的至少一些来控制。然而，优选的是，通过将针设计限制为两种或三种“大小”的微针阵列以容纳例如小、中等和大体积流量来简化制造过程，对于所述体积流量，递送速率是通过其它方式控制。
[0118]
用于控制递送速率的其它方式包含改变施加到储集器中的药物组合物的驱动力。举例来说，在被动扩散系统中，可增加储集器中药物的浓度以增加质量转移速率。举例来说，在主动系统中，可例如通过改变弹簧常数或弹簧或弹性带的数目来改变施加到储集器的压力。
[0119]
在主动或被动系统中，可选择屏障材料来为在针入口处通过屏障递送的药物分子提供特定扩散速率。
[0120]
控制药物释放的其它形式涉及将药物(例如，lt3或其盐)包含在含有生物可降解和/或生物可溶解化合物(例如，生物可降解和/或生物可溶解聚合物)的微针中。在微针装置附接到患者的皮肤之后，在材料降解或水解后，药物就随时间推移而在身体中缓慢释放。合适的生物可降解和/或生物可溶解聚合物包含但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、多糖(例如玻糖醛酸、壳聚糖、纤维素、海藻酸盐)；聚(酯)(例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(己内酯))；聚(原酸酯)；聚赖氨酸；聚(乙烯亚胺)；聚(丙烯酸)；聚(氨基甲酸酯)；聚(酸酐)；聚(三亚甲基碳酸酯)；聚(亚乙基亚胺)、聚(β氨基酯)，以及这些和/或其它聚合物的共聚物。
[0121]
药物(例如，lt3或其盐)还可提供在不是微针的储集器中的至少一者中的控释调配物中。在这些形式中，储集器中的调配物可为含有药物的水凝胶；或调配物含有含有药物(例如，lt3或其盐)的纳米粒子和/或微粒子。可用于形成合适的水凝胶的材料包含聚合物，例如多糖(例如，玻糖醛酸、壳聚糖、纤维素、海藻酸盐)；聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(poly(2-hydroxyethyl methacrylate)；phema)；聚(乙二醇)(poly(ethylene glycol)；peg)；聚(乙烯醇)(poly(vinyl alcohol)；pva)；peg-聚酯共聚物；聚(n-异丙基丙烯酰胺)(poly(n-isopropylacrylamide)；pnipaam)；聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)和明胶。可用于形成合适的纳米粒子和/或微粒子的材料包含：碳水化合物，例如海藻酸盐、纤维素；聚羟基烷酸酯；聚酰胺；聚磷腈；聚富马酸丙二醇酯；聚醚；聚缩醛；聚氰基丙烯酸酯；生物可降解聚氨基甲酸酯；聚碳酸酯；聚酸酐；聚(原酸酯)和其它生物可降解聚酯。
[0122]
多药筒微针装置
[0123]
可弃式、一次性微针装置的修改利用可重复使用的触发装置(例如，柱塞)与含有一个或多个，优选地多个一次性微针装置的药筒的组合。举例来说，药筒可为具有连接到单剂量储集器的10个或12个微针阵列的圆盘，其中药筒可装载到触发装置中和从触发装置卸载。触发装置可例如被设计成将新剂量移动到递送位置，压缩储集器以递送药物，并且接着弹出或固定所使用阵列。此类型的可重复使用的触发装置还可包含电源，例如电池，其用于
操作内置式测量装置，例如，用于间隙流体的分析物测量或针穿透到皮肤中的电验证，如本文中先前所描述。
[0124]
微针装置包装
[0125]
在一些形式中，在制造微针装置之后，所述微针装置在使用之前被包装以用于储存、装运和出售。包装应防止污染和损坏。包装还应防止任何药物或媒剂内容物从储集器过早触发或释放。
[0126]
特别重要的是，微针装置具备保护微针免于损坏的可移除保护性盖或软垫。保护性盖还可用于防止药物材料过早地从微针泄漏。在优选形式中，粘合材料或凝胶膜用于将盖选择性地固定在微针之上。在替代形式中，膜是防腐的，并且在移除之后可充当擦拭物以在插入微针之前准备皮肤表面。
[0127]
包装还可适于充当容器以用于安全地安置用过的微针装置。在优选形式中，向一次性微针提供一种装置或材料以将针从衬底剪下或将微针塞住，以便防止微针装置的非所要重复使用。在一种形式中，储集器的内部背面具备粘性物质。当在储集器内容物递送之后储集器被压靠在衬底的背面上时，粘性物质被驱动到微针的开口中，从而堵塞所述微针。在此微针装置的一种形式中，粘性材料干燥和硬化，使得无法容易地移除所述物质。
[0128]
本领域的技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本文中所描述的本发明的具体形式的许多等效物。此类等效物意欲被以下权利要求所涵盖。