先兆子痫风险的预测的制作方法

1.本发明涉及用于早期预测先兆子痫，尤其是早产先兆子痫和足月先兆子痫的方法和系统。


背景技术：

2.先兆子痫(preeclampsia)是一种影响全世界2-8％妊娠的综合病症[1]。
[0003]
最近有证据表明，在发现有早产先兆子痫风险的妇女中，通过预防性施用阿司匹林可以预防早产先兆子痫(导致妊娠37周前分娩的先兆子痫)[2]。约30％的先兆子痫为早产先兆子痫。对于预防足月先兆子痫，其他干预可能更适宜，例如二甲双胍。后者已证明可以预防肥胖怀孕妇女的先兆子痫[3]。血压升高是预测先兆子痫风险的长期公认的风险因素。通常，使用的血液测量值为平均动脉压(map)，其计算为map＝[(2
×
舒张压 1
×
收缩压)/3]。
[0004]
临床医生通常认为先兆子痫发生在妊娠20周之后的怀孕妇女中[13]。在妊娠20周之前，该疾病不会出现在怀孕妇女身上，尽管妇女在20周之前可能会出现不同于先兆子痫的其他高血压紊乱。由于先兆子痫对母亲和孩子来说是如此危险和毁灭性的病症，因此有必要在妊娠早期，在她们发生先兆子痫之前进行筛查，以识别在妊娠后期有发生先兆子痫风险的妇女。这种筛查的目的是允许早期识别风险并由此改变生活方式(例如饮食、运动)以及加强监测，以尝试预防先兆子痫的发生；或者由于更频繁的监测，能够在筛查后尽早地诊断出阳性疾病。


技术实现要素：

[0005]
申请人发现，计算怀孕妇女的“体重指数”，并将该患者特征与血压测量相结合，可以在妊娠20周之前更精细地预测先兆子痫的风险，此时尚不存在该疾病，使妇女得到更仔细的监测，并开始改变生活方式，这可能会阻止疾病的发生。风险的早期筛查具体地还允许在妊娠早期区分发生早产和足月先兆子痫的风险，这可以在妊娠第二和第三阶段提供不同干预策略的信息。因此，本发明涉及在妊娠早期筛查妇女以确定妇女随后在妊娠后期发生先兆子痫的风险的方法。该方法通常在妊娠11-19周时进行，这不仅是在先兆子痫的临床症状出现之前，而且是在该疾病本身在怀孕妇女身上显现之前。
[0006]
在第一方面，本发明提供了早期检测怀孕肥胖妇女先兆子痫风险的方法，其包括以下步骤：
[0007]
在妊娠8至24周时确定怀孕妇女的血压和体重指数(bmi)，
[0008]
将bmi与参考bmi进行比较；和
[0009]
将血压输入与参考血压进行比较，
[0010]
其中：
[0011]
当妇女的血压高于参考血压，而bmi低于参考bmi时，预测该妇女有发生早产先兆子痫的风险；
[0012]
当妇女的血压低于参考血压，而bmi低于参考bmi时，预测该妇女没有发生早产先兆子痫的风险(或风险降低)；
[0013]
当妇女的血压高于参考血压，而bmi高于参考bmi时，预测该妇女有发生足月先兆子痫的风险；或者
[0014]
当妇女的血压低于参考血压，而bmi高于参考bmi时，预测该妇女没有发生足月先兆子痫的风险(或风险降低)。
[0015]
对于“有风险”的怀孕妇女，血压升高的水平与发生足月或早产先兆子痫的风险成正比(较高的血压意味着较高的风险)。同样，对于“没有风险”的怀孕妇女，血压降低的水平与发生足月或早产先兆子痫的风险降低成正比。
[0016]
在任何实施例中，确定的血压为平均动脉压(map)。
[0017]
在任何实施例中，参考bmi为25。这是适用于欧洲人群的参考bmi。然而，取决于患者的种族，可以使用其他参考bmi。
[0018]
在任何实施例中，怀孕妇女被认为发生先兆子痫的风险较低。这排除了在妊娠前接受过原发性高血压治疗的妇女，在预约时(即她们妊娠后第一次诊疗时)患有中度-重度高血压(bp＞160/100mmhg)的妇女；患有糖尿病的妇女、患有肾病的妇女、患有系统性红斑狼疮的妇女、患有抗磷脂综合征的妇女、患有镰状细胞病的妇女、接受过低剂量阿司匹林或肝素/低分子肝素治疗的妇女、曾经怀孕的妇女[4]。
[0019]
在任何实施例中，怀孕妇女分类为发生先兆子痫的风险低，以及未生育过的妇女，即排除了曾经怀孕的妇女[4]。
[0020]
在任何实施例中，首先将bmi与参考bmi进行比较，以确定bmi是高于还是低于参考bmi，其中：
[0021]
当确定bmi高于参考bmi时，在血压比较步骤中采用高bmi怀孕妇女的参考血压(高bmi参考血压)；和
[0022]
当确定bmi低于参考bmi时，在血压比较步骤中采用低bmi怀孕妇女的参考血压(低bmi参考血压)。
[0023]
在任何实施例中，该方法采用计算机处理器，该计算机处理器配置为：
[0024]
接收怀孕妇女的血压和bmi作为输入；
[0025]
将计算出的bmi与参考bmi进行比较；
[0026]
将血压输入与参考血压进行比较；和
[0027]
基于比较提供输出，其中：
[0028]
当血压输入高于参考血压，而计算出的bmi低于参考bmi时，输出为该怀孕妇女有发生早产先兆子痫的风险；
[0029]
当血压输入低于参考血压，而计算出的bmi低于参考bmi时，输出为该怀孕妇女没有发生早产先兆子痫的风险；
[0030]
当血压输入高于参考血压，而计算出的bmi高于参考bmi时，输出为该怀孕妇女有发生足月先兆子痫的风险；或者
[0031]
当血压输入低于参考血压，而计算出的bmi高于参考bmi时，输出为该怀孕妇女没有发生足月先兆子痫的风险。
[0032]
在任何实施例中，该方法包括计算机处理器接收怀孕妇女的身高和体重作为输
入，并基于身高和体重的输入计算该怀孕妇女的bmi。
[0033]
在任何实施例中，该方法包括：
[0034]
通过计算机处理器将怀孕妇女的bmi与参考bmi进行比较，以确定怀孕妇女的bmi是高于还是低于参考bmi，和：
[0035]
当计算机处理器确定bmi高于参考bmi时，通过计算机处理器将怀孕妇女的血压与高bmi怀孕妇女的参考血压进行比较；或者
[0036]
当计算机处理器确定bmi低于参考bmi时，通过计算机处理器将怀孕妇女的血压与低bmi怀孕妇女的参考血压进行比较。
[0037]
申请人还发现，计算怀孕妇女的“体重指数”，并将该患者特征和血压(bp)测量以及胎儿性别确定相结合，可以在妊娠早期阶段更精细地预测先兆子痫(pe)的风险，更具体地，允许在妊娠早期阶段区分发生早产和足月先兆子痫的风险。这种筛查的目的是允许早期识别风险并由此改变生活方式(例如饮食、运动)以及加强监测，以尝试预防先兆子痫的发生；或者由于更频繁的监测，能够在筛查后尽早地诊断出阳性疾病。
[0038]
具体地，申请人发现升高的bp、低bmi和女性胎儿性别是怀孕妇女发生早产pe的风险升高的有力指标。
[0039]
此外，申请人发现升高的bp、高bmi和男性胎儿性别是怀孕妇女发生足月pe的风险升高的有力指标。
[0040]
在任何实施例中，本发明包括在妊娠早期确定胎儿性别(即胎儿的性别)，
[0041]
其中：
[0042]
当妇女的血压高于参考血压，bmi低于参考bmi，而胎儿性别为女性时，预测该妇女发生早产先兆子痫的风险升高；和/或
[0043]
当妇女的血压高于参考血压，bmi高于参考bmi，而胎儿性别为男性时，预测该妇女发生足月先兆子痫的风险升高。
[0044]
在任何实施例中，该方法采用计算机处理器，该计算机处理器配置为：
[0045]
接收怀孕妇女的血压、bmi(或身高和体重的参数)和胎儿性别作为输入；
[0046]
将计算出的bmi与参考bmi进行比较；
[0047]
将血压输入与参考血压进行比较；和
[0048]
基于比较提供输出。
[0049]
在任何实施例中，基于比较的输出包括：
[0050]
当血压输入高于参考血压，计算出的bmi低于参考bmi，而胎儿性别为女性时，输出为该怀孕妇女发生早产先兆子痫的风险升高；和/或
[0051]
当血压输入高于参考血压，计算出的bmi高于参考bmi，而胎儿性别为男性时，输出为该怀孕妇女发生足月先兆子痫的风险升高。
[0052]
在另一个方面，本发明提供了确定怀孕妇女先兆子痫风险的系统，其包括计算机处理器，该计算机处理器配置为：
[0053]
接收妊娠8至24周的怀孕妇女的血压和体重指数(bmi)作为输入，
[0054]
将bmi与参考bmi进行比较；
[0055]
将血压输入与参考血压进行比较，和
[0056]
基于比较输出足月或早产先兆子痫的风险，
[0057]
其中：
[0058]
当妇女的血压高于参考血压，而bmi低于参考bmi时，输出为预测该怀孕妇女有发生早产先兆子痫的风险；
[0059]
当妇女的血压低于参考血压，而bmi低于参考bmi时，输出为预测该怀孕妇女没有发生早产先兆子痫的风险(或风险降低)；
[0060]
当妇女的血压高于参考血压，而bmi高于参考bmi时，输出为预测该怀孕妇女有发生足月先兆子痫的风险；或者
[0061]
当妇女的血压低于参考血压，而bmi高于参考bmi时，输出为预测该怀孕妇女没有发生足月先兆子痫的风险(或风险降低)。
[0062]
在任何实施例中，计算机处理器配置为接收怀孕妇女的身高和体重，以及计算该怀孕妇女的bmi。
[0063]
在任何实施例中，计算机处理器配置为：
[0064]
将怀孕妇女的bmi与参考bmi进行比较，以确定怀孕妇女的bmi是高于还是低于参考bmi，和：
[0065]
当确定该bmi高于参考bmi时，将怀孕妇女的血压与高bmi怀孕妇女的参考血压进行比较；或者
[0066]
当确定该bmi低于参考bmi时，将怀孕妇女的血压与低bmi怀孕妇女的参考血压进行比较。
[0067]
在任何实施例中，计算机处理器配置为：
[0068]
接收胎儿性别、妊娠周数作为附加的输入，
[0069]
将bmi与参考bmi进行比较；
[0070]
将血压输入与参考血压进行比较，和
[0071]
基于比较输出足月或早产先兆子痫的风险。
[0072]
在任何实施例中，该输出包括：
[0073]
当妇女的血压高于参考血压，bmi低于参考bmi，而胎儿性别为女性时，输出为预测该怀孕妇女发生早产先兆子痫的风险升高；和/或
[0074]
当妇女的血压高于参考血压，bmi高于参考bmi，而胎儿性别为男性时，输出为预测该怀孕妇女发生足月先兆子痫的风险升高。
[0075]
在任何实施例中，该系统包括可操作地连接至计算机处理器的血压测量装置、身高测量装置和体重测量装置中的一个或多个。
[0076]
在任何实施例中，该系统包括图形显示器以显示计算机处理器的输出。在任何实施例中，该系统包括图形用户界面(gui)以使用户能够输入怀孕妇女的血压和体重指数(bmi)(或体重和身高)。在任何实施例中，该系统包括接收输入的设备，将数据传输到计算机处理器所在的远程位置和接收来自计算机处理器的输出的通信模块，和显示计算机处理器输出的图形显示器。该设备可以是移动电话或电脑。在另一个方面，本发明提供了计算机程序，尤其为可下载的计算机程序，用于例如移动电话等计算设备，该计算机程序配置为使计算设备接收输入(通常通过图形用户界面)的血压、bmi(或体重和身高)或胎儿性别，通过有线或无线通信网络将该输入传送到远程计算机处理器，以及通过有线或无线通信网络接收计算机处理器的输出。
[0077]
在另一个方面，本发明提供早产先兆子痫药物，例如阿司匹林，用于治疗或预防怀孕妇女早产先兆子痫的方法，根据本发明的方法该怀孕妇女识别为发生早产先兆子痫的风险增加。
[0078]
在另一个方面，本发明提供足月先兆子痫药物，例如二甲双胍，用于治疗或预防怀孕妇女足月先兆子痫的方法，根据本发明的方法该怀孕妇女识别为发生足月先兆子痫的风险增加。
[0079]
本发明可以用于在妊娠早期阶段(例如8-24周)检测先兆子痫，此时疾病存在于怀孕妇女中，使用如上所述的血压、bmi和任选的胎儿性别的参数来进行检测。早期诊断允许早期治疗干预，任选地与增加监测和/或改变生活方式相结合。
[0080]
还提供了计算机程序，其包括程序指令，所述指令用于使计算机程序执行本发明方法的至少一个步骤，通常地执行所有步骤，计算机程序可以收录在记录介质、载波信号或只读存储器上。描述本发明一个方面的实施例包括系统(例如计算机装置)和/或在计算机装置中执行的过程。然而，本发明还延伸至计算机程序，具体为存储在适于将本发明付诸实践的载体上或载体中的计算机程序。该程序可以是源代码、目标代码，或代码中间源和目标代码的形式，例如为部分编译的形式或适用于实施根据本发明方法的任何其他形式。载体可以包括存储介质，例如rom(例如cdrom)，或磁记录介质(例如软盘或硬盘)。载体可以是电或光信号，其可以通过电缆或光缆或者通过无线电或其他方式传输。计算机程序可以是可下载的软件，例如用于移动电话的可下载计算机程序。
[0081]
本发明的其他方面和优选实施例在下面列出的其他权利要求中进行定义和描述。
附图说明
[0082]
图1：所有怀孕妇女病例和对照的au-roc(接受者操作曲线下面积)和箱线图
[0083]
所有pe的预测(图1a)
[0084]
map(mean arterial pressure，平均动脉压)的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0085]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间ci)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏，inner fence)。
[0086]
早产pe的预测(图1b)
[0087]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生早产pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0088]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生早产pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间ci)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0089]
足月pe的预测(图1c)
[0090]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生足月pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0091]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生足月pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间ci)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0092]
图2：低bmi怀孕妇女病例和对照的au-roc和箱线图
[0093]
所有pe的预测(图2a)
[0094]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0095]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0096]
早产pe的预测(图2b)
[0097]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生早产pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0098]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生早产pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0099]
足月pe的预测(图2c)
[0100]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生足月pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0101]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生足月pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0102]
图3：高bmi怀孕妇女病例和对照的au-roc和箱线图
[0103]
所有pe的预测(图3a)
[0104]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0105]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0106]
早产pe的预测(图3b)
[0107]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生早产pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0108]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生早产pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0109]
足月pe的预测(图3c)
[0110]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生足月pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0111]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生足月pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0112]
图4：怀有女性胎儿的怀孕妇女病例和对照的au-roc和箱线图
[0113]
所有pe的预测(图4a)
[0114]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0115]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0116]
早产pe的预测(图4b)
[0117]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生早产pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0118]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生早产pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0119]
足月pe的预测(图4c)
[0120]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生足月pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0121]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生足月pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分
位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0122]
图5：怀有男性胎儿的怀孕妇女病例和对照的au-roc和箱线图
[0123]
所有pe的预测(图5a)
[0124]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0125]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0126]
早产pe的预测(图5b)
[0127]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生早产pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0128]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生早产pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0129]
足月pe的预测(图5c)
[0130]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生足月pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0131]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生足月pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0132]
图6：根据胎儿性别进一步分层的低bmi怀孕妇女病例和对照的au-roc和箱线图
[0133]
在怀有女性胎儿的妇女中预测早产pe(图6a)
[0134]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生早产pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0135]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生早产pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0136]
在怀有男性胎儿的妇女中预测早产pe(图6b)
[0137]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生早产pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0138]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生早产pe(1)的怀孕妇女map的
分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0139]
在怀有女性胎儿的妇女中预测足月pe(图6c)
[0140]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生足月pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0141]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生足月pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0142]
在怀有男性胎儿的妇女中预测足月pe(图6d)
[0143]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生足月pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0144]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生足月pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0145]
图7：根据胎儿性别进一步分层的高bmi怀孕妇女病例和对照的au-roc和箱线图
[0146]
在怀有女性胎儿的妇女中预测早产pe(图7a)
[0147]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生早产pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0148]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生早产pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0149]
在怀有男性胎儿的妇女中预测早产pe(图7b)
[0150]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生早产pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0151]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生早产pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0152]
在怀有女性胎儿的妇女中预测足月pe(图7c)
[0153]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生足月pe的妇女和不会发生pe的妇
女。
[0154]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生足月pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
[0155]
在怀有男性胎儿的妇女中预测足月pe(图7d)
[0156]
map的接受者操作曲线——如果p很小(p＜0.05)，则可以得出结论，roc曲线下面积与0.5显著不同，因此map能够区分在妊娠后期将会发生足月pe的妇女和不会发生pe的妇女。
[0157]
缺口箱线图比较了在妊娠后期没有发生pe(0)和发生足月pe(1)的怀孕妇女map的分布。中间的箱表示从下四分位数到上四分位数(25-75个百分位数)的值。中线代表中位数(箱内晶须：中位数的95％置信区间)。晶须：下四分位数减去1.5倍四分位距，或大于上四分位数加上1.5倍四分位距(内侧栏)。
具体实施方式
[0158]
出于所有目的，本文提及的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献均通过引用整体并入本文就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体、单独地指示通过引用并入，并且其内容被完整引用。
[0159]
定义和通常的优选
[0160]
除非另有明确说明，否则本文所用的以下术语除了具有本领域中可能享有的任何更广泛(或更窄)的含义，这些术语旨在具有以下含义：
[0161]
除非上下文另有要求，否则本文使用的单数应理解为包括复数，反之亦然。与实体有关的术语“一个(a)”或“一个(an)”应理解为指该实体中的一个或多个。因此，术语“一个(a)”(或“一个(an)”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。
[0162]
如本文所用，术语“包括(comprise)”或其变体例如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”将理解为指包括任何列举的整数(例如，特征、元素、特性、性质、方法/过程步骤或限制)或整数组(例如特征、元素、特性、性质、方法/过程步骤或限制)，但不排除任何其他整数或整数组。因此，如本文所用，术语“包括”是包括性或开放式的，并且不排除附加、未列举的整数或方法/过程步骤。
[0163]
如本文所用，术语“疾病”用于定义损害生理功能并与特定症状相关的任何异常病症。该术语广泛用于包括任何生理功能受损的紊乱、疾病、异常、病理、不适、病症或综合征，而不论其病因的性质如何(或者实际上疾病的病因基础是否建立)。因此，它包括由感染、创伤、损伤、手术、放射消融、中毒或营养缺乏引起的病症。
[0164]
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指治愈、改善或减轻疾病症状或消除其病因(或减轻其病因的影响)(例如降低溶酶体酶的病理水平)的干预(例如，向受试者施用药剂)。在这种情况下，该术语与术语“治疗(therapy)”同义使用。
[0165]
此外，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指预防或延迟疾病发作或进展或降低(或根除)其在治疗人群中发病率的干预(例如，向受试者施用药剂)。在这种情况下，术语治疗与术语“预防(prophylaxis)”同义使用。
[0166]
如本文所用，药剂的有效量或治疗有效量定义了可施用于受试者而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的量，与合理的益处/风险比相称，但是足以提供预期的效果，例如治疗或预防表现为受试者病症的永久或暂时改善。该量因受试者而异，取决于受试者的年龄和个人的一般状况、施用方式和其他因素。因此，虽然不可能指定准确的有效量，但本领域技术人员将能够使用常规实验和背景常识在任何个别情况下确定合适的“有效”量。在这种情况下，治疗结果包括消除或减轻症状，减轻疼痛或不适，延长生存期，改善活动能力和其他临床改善的标志。治疗结果不一定是完全治愈。
[0167]
在以上定义的治疗和有效量的上下文中，术语受试者(在上下文允许的情况下将理解为包括“个体”、“动物”、“患者”或“哺乳动物”)定义了任何受试者，特别是指对其进行治疗的哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括但不限于人类、家养动物、农场动物、动物园动物、运动动物、宠物动物(如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、家牛、奶牛)；灵长类动物(如猿、猴子、猩猩和黑猩猩)；犬科动物(如狗和狼)、猫科动物(如猫、狮子和老虎)；马科动物(如马、驴和斑马)；食用动物(如奶牛、猪和羊)；有蹄类动物(如鹿和长颈鹿)；和啮齿动物(如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠)。在优选的实施例中，受试者是人类。
[0168]
除非上下文另有要求，否则术语“auroc(接受者操作曲线下面积)”和“auc(曲线下面积)”在本文中可互换使用。
[0169]
如本文所用，术语“有发生早产先兆子痫的风险”应理解为是指高于怀孕妇女一般群体(或亚群)的风险。同样地，术语“有发生足月先兆子痫的风险”应理解为是指高于怀孕妇女一般群体(或亚群)的风险。对于通过本发明的方法或系统识别为有足月或早产pe风险的怀孕妇女，风险增加水平与血压升高成正比。因此，与参考血压相比，妇女的血压升高越多，风险越大。同样地，对于通过本发明的方法或系统识别为没有足月或早产pe风险的怀孕妇女，风险降低随着血压升高成比例地降低。
[0170]
在一个实施例中，该术语意味着auroc的预测性能至少为0.65。在一个实施例中，该术语意味着auroc的预测性能至少为0.70。在一个实施例中，该术语意味着auroc的预测性能至少为0.75。在一个实施例中，该术语意味着auroc的预测性能至少为0.80。在一个实施例中，该术语意味着auroc的预测性能至少为0.85。在一个实施例中，该术语意味着auroc的预测性能至少为0.90。
[0171]
如本文所用，术语“先兆子痫风险的早期检测”是指在该综合征的症状出现之前检测风险，例如在妊娠的第二阶段期间(或妊娠第一阶段后期或妊娠第三阶段早期)，例如在妊娠8至24周，或在妊娠10至22周，理想是在妊娠约16周( /-2或3周)时检测。术语“妊娠早期阶段”是指在该综合征的临床症状出现之前，例如在妊娠第二阶段期间，例如8至24周或10至22周或11至19周，理想是约16周( /-2、3、4或5周)。
[0172]
当出现以下情况时，怀孕妇女诊断为患有先兆子痫：妇女在妊娠20周后，至少出现两次间隔4小时的妊娠高血压(收缩压≥140mmhg和/或舒张压≥90mmhg(柯氏音v期，korotkoff v))，但在临产前或产后至少出现两次间隔4小时的收缩压≥140mmhg和/或舒张压≥90mmhg，而且伴有以下任何新发病症：
[0173]
——蛋白尿(≥300mg/24h或者时间点尿(spot urine)蛋白：肌酐的比值≥30mg/mmol肌酐，或者尿试纸蛋白＞＝ )。
[0174]
——其他的母亲器官功能障碍，包括：急性肾损伤(肌酐＞＝90微摩尔/l或＞＝
1mg/dl)；肝脏受累(转氨酶升高，例如丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶＞40iu/l)伴有或没有右上腹或上腹疼痛；神经系统并发症(例如子痫、精神状态改变、失明、中风、阵挛、严重头痛和持续性视觉暗点)；血液系统并发症(血小板减少——血小板计数＜150000/μl；弥散性血管内凝血，溶血)。
[0175]
——或子宫胎盘功能障碍(例如胎儿生长受限，多普勒波形分析诊断的异常脐动脉[ua]，或死产)[13]。
[0176]
如本文所用，术语“早产先兆子痫”应理解为是指在早产时诊断的先兆子痫，例如在妊娠(＜)37周之前，并且先兆子痫使婴儿早产，例如在妊娠(＜)37周之前。
[0177]
如本文所用，术语“足月先兆子痫”应理解为是指在足月时诊断的先兆子痫，并且婴儿足月分娩，例如在妊娠(≥)37周或之后。
[0178]
如本文所用，应用于怀孕妇女的术语“bmi”或“体重指数”应理解为是指在妊娠早期，例如妊娠8-24周时获得的妇女的身高(m)
×
体重(kg)。
[0179]
如本文所用，术语“参考bmi”应理解为是指给定人群中怀孕妇女的平均bmi。对于欧洲妇女来说，参考bmi为25。
[0180]
如本文所用，术语“血压”可以是母亲的舒张压或母亲的收缩压，或平均动脉压(map)，map按下式估算：map＝[2/3(舒张压) 1/3(收缩压)]。
[0181]
如本文所用，术语“参考血压”应理解为是指给定人群中怀孕妇女的平均血压。本发明的方法和系统可以任选地使用所有怀孕妇女、怀孕妇女亚群的参考血压，或高bmi怀孕妇女的参考血压(即当怀孕妇女确定具有高bmi时使用)或低bmi怀孕妇女的参考血压(即当怀孕妇女确定具有低bmi时使用)。
[0182]
如本文所用，术语“胎儿性别”是指怀孕妇女所怀胎儿的性别。胎儿性别通常在妊娠早期确定，在确定bmi和血压的同时或大约同时确定。胎儿性别可以通过超声确定。超声一直是用于胎儿性别确定的传统方法。在妊娠第二和第三阶段，在具有正常生殖器的情况下准确率＞99％。在专业中心进行早期超声检查(12-14周)也是可靠的选择。也可以选择侵入性测试，11周起采用绒毛膜绒毛取样或者15周起采用羊膜穿刺均可。更优选地，胎儿性别可以通过使用妊娠期间母亲血流中可用的无细胞胎儿dna来确定胎儿性别，例如但不限于使用dna测序或pcr技术。在一个实施例中，胎儿性别通过体外诊断方法确定。
[0183]
如本文所用，术语“先兆子痫药物”是指用于怀孕妇女以预防先兆子痫发生的治疗干预，通常在妊娠的第二或第三阶段期间使用。早产先兆子痫的治疗干预的例子包括阿司匹林。高bmi组中足月先兆子痫的治疗干预的例子包括：低分子量肝素；通过减少热量摄入或改变生活方式来限制体重增加；降低血糖指数的干预，包括但不限于胰岛素、降低血糖指数的益生菌；瓜氨酸；抗氧化剂，包括但不限于抗氧化剂维生素(例如，抗坏血酸、-生育酚、-胡萝卜素)、无机抗氧化剂(例如硒)和植物来源的多酚、线粒体抗氧化剂，包括但不限于mitovite(与tpp连接的α-生育酚部分)和麦角硫因(ergothioneine)；他汀类药物，包括但不限于普伐他汀(pravastin)。涉及使用抗炎剂或免疫抑制剂的疗法，例如但不限于他克莫司(tacrolimus)或柳氮磺胺吡啶(sulfalazine)。此外，可以很容易地想到优选的治疗组合，例如但不限于阿司匹林和二甲双胍；或二甲双胍和柳氮磺胺吡啶。
[0184]
如本文所用，术语“二甲双胍治疗”是指使用二甲双胍(格华止，glucophage)或包括二甲双胍和附加药物的联合疗法的治疗，附加药物例如为阿司匹林、噻唑烷二酮类
(thiazolidinediones)、dpp-4抑制剂、磺酰脲类(sulfonylureas)和美格列奈(meglitinide)。
[0185]
参考附图描述的本发明实施例包括计算机装置和/或在计算机装置中执行的过程。然而，本发明还延伸至计算机程序，具体为存储在适于将本发明付诸实践的载体上或载体中的计算机程序。该程序可以是源代码、目标代码，或代码中间源和目标代码的形式，例如为部分编译的形式或适用于实施根据本发明方法的任何其他形式。载体可以包括存储介质，例如rom(例如cd rom)，或磁记录介质(例如软盘或硬盘)。载体可以是电或光信号，其可以通过电缆或光缆或者通过无线电或其他方式传输。
[0186]
实施例
[0187]
现将参照具体实施例描述本发明。这些只是示例性的并且仅用于说明目的：它们不旨在以任何方式限制所要求的独占范围或所描述的发明。这些实施例构成了目前考虑用于实践本发明的最佳模式。
[0188]
在由1336名怀孕妇女组成的病例对照研究队列中，在妊娠早期进行了血压测量。在该组中，有123名妇女发生先兆子痫，而1213名妇女没有发生。没有发生先兆子痫的1231例是所有其他妊娠的代表性横截面：对照组发生了其他妊娠并发症，例如自发性早产、妊娠糖尿病、胎儿生长受限等。在123名发生先兆子痫的妇女中，32名发生早产先兆子痫，91名发生足月先兆子痫。从临床角度来看，考虑的妊娠人群被认为发生先兆子痫的“风险低”：以下妇女被排除在研究之外：在妊娠前接受过原发性高血压治疗的妇女，在预约时(即她们妊娠后第一次诊疗时)患有中度-重度高血压(bp＞160/100mmhg)的妇女；患有糖尿病的妇女、患有肾病的妇女、患有系统性红斑狼疮的妇女；患有抗磷脂综合征的妇女、患有镰状细胞病的妇女、接受过低剂量阿司匹林或肝素/低分子肝素治疗的妇女、曾经怀孕的妇女4。
[0189][0190]
在妊娠约15周(14 0至16 6周)时，对母亲进行以下测量：体重、身高、血压，并输入数据库。怀孕妇女在分娩时的状况也记录到数据库中。还将记录有关妊娠并发症的信息。所
有发生先兆子痫的参与者都收集了详细的临床、实验室和结果数据。所有妇女都同意参与这项研究4。
[0191]
胎儿性别可以通过超声确定。超声一直是用于胎儿性别确定的传统方法。在妊娠第二和第三阶段，在具有正常生殖器的情况下准确率＞99％5。在专业中心进行早期超声检查(12-14周)也是可靠的选择6。也可以选择侵入性测试，11周起采用绒毛膜绒毛取样或者15周起采用羊膜穿刺均可
7，8
。更优选地，胎儿性别可以通过使用妊娠期间母亲血流中可用的无细胞胎儿dna来确定胎儿性别，例如但不限于使用dna测序或pcr技术
9，10
。
[0192]
平均动脉压(map)的判别性能使用接受者操作曲线下面积(auroc)来量化
11
。auroc为0.5或更低表示对结果的预测能力缺乏。计算了曲线下面积的精确二项分布置信区间。如果平均动脉压的auroc显著高于0.5(p＜0.05)，则认为平均动脉压为预测因子。使用根据第二组血压测量值计算的平均动脉压。总共采用了三组血压测量值，每组都由舒张压和收缩压的读数组成。根据第1次、第2次和第3次的读数计算的平均动脉压没有显著差异；因此，任意采用第二组血压的读数计算平均动脉压用于报告。
[0193]
根据母亲特征“bmi”和/或胎儿特征“胎儿性别”对妊娠进行亚分类，以及根据先兆子痫指示分娩的孕龄对先兆子痫结果进行亚分类，通过计算创建的亚类中先兆子痫预测的auroc的绝对差异来量化先兆子痫细化预测的附加值，其中应用以下标准：
[0194]
——auroc绝对变量(absolute delta auroc)＞＝0.1：明显的亚类附加值(表中的粗体)；
[0195]
——0.1＞auroc绝对变量＞＝0.05：具有一定亚类附加值(表中的斜体)。
[0196]
从下表2(图1)中可以清楚地看出，经典风险预测因子血压(map)对于预测该人群的先兆子痫具有一定的预测性能[auroc＝0.69]；如周知。在评估map预测整个人群中早产pe或足月pe任一亚类的结果的预测性能时，预测性能基本保持不变；仅实现了一些较小的预测细化(参见auroc变量＝0.05)。
[0197]
然而，当使用身高(米)和体重(公斤)来计算怀孕妇女的bmi，并使用此信息将妇女分为低bmi组或高bmi组时，血压允许区分预测早产pe和足月pe。发现map(作为具有代表性的血压测量值)在低bmi组中具有出色的早产pe预测性能[auroc＞0.80]，但在高bmi组中对早产pe没有有意义的预测性能。相反地，在低bmi组中map是足月pe的不良预测因子，而在高bmi组中是足月pe的普通预测因子[auroc＞0.70]；表3和附录1——图2和图3。
[0198]
可选地，当考虑到胎儿特征时，胎儿性别(女性或男性)，对于先兆子痫或先兆子痫结果亚类早产先兆子痫或足月先兆子痫的先兆子痫风险预测的细化，微不足道(预测pe和预测足月pe)或者作用很小。对于早产先兆子痫，结合胎儿性别信息可提供一些较小的预测细化(参见auroc变量＝0.079)，并改进对怀有女性胎儿的妇女的早产先兆子痫预测[auc＞0.75]。另外参见表4和附录1——图4和5。
[0199]
然而，当使用身高(米)和体重(公斤)计算怀孕妇女的bmi时，使用此信息将妇女分为低bmi组或高bmi组，然后根据她们所怀胎儿的性别作函数进一步对妇女进行分层，可以进一步细化使用血压对先兆子痫及其亚类早产先兆子痫和足月先兆子痫的预测。
[0200]
研究发现，在低bmi组中，与怀有男性胎儿的妇女[auroc＜0.80]相比，怀有女性胎儿的妇女[auroc＞0.9]中map(作为代表性的血压测量值)对早产pe的预测性能更加突出。在高bmi组中，无论使用何种胎儿性别信息，使用map均未能预测早产先兆子痫。
[0201]
虽然在低bmi组中，map似乎不能很好地预测足月pe[auroc＝0.615]，但基于胎儿性别信息的附加亚类显示，与怀有男性胎儿的妇女相比[auroc＜0.60]，map确实对怀有女性胎儿的妇女的足月pe有一定的预测性能[auroc＞0.65]。相反地，在高bmi组的妇女中，与怀有女性胎儿的妇女[auroc＜0.70]相比，基于胎儿性别的附加亚类改善了对怀有男性胎儿的足月先兆子痫的预测[auroc＞0.75]；表5和附录1——图6和图7。
[0202]
[0203]
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