一种溴莫尼定噻吗洛尔pH敏感型原位凝胶及其制备方法与流程

一种溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶及其制备方法。


背景技术：

2.溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液为酒石酸溴莫尼定与马来酸噻吗洛尔组成的复方制剂。酒石酸溴莫尼定为一种α2-肾上腺素能受体激动剂，通过减少房水的生成和增加房水经葡萄膜巩膜的外流降低眼压。马来酸噻吗洛尔是一种非选择性的β肾上腺受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性和局部麻醉作用，对心肌无直接抑制作用。溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液是治疗青光眼最常用的药物之一，对高眼压患者和正常人均有降眼内压作用，适用于原发性开角型青光眼、继发性青光眼、高眼压症及部分原发性闭角型青光眼。对于采用其他药物或手术治疗无效的青光眼，也可应用本品进行治疗。但溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液用量过大或全身吸收较多时，也会产生明显的全身性副作用，如心动过缓、心率失常、支气管痉挛等。溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液外用滴眼的降眼压作用起效快，给药后20～30分钟眼压即开始下降，经1～2h达最大效应。但由于眨眼及泪液分泌的影响，普通滴眼液给药后在眼部的保留时间短，吸收的药量通常仅占给药剂量的极小部分，这就要求溶液型滴眼剂反复给药。虽然溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液的降眼压作用可持续较长时间，但国内市场上的溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液仍要求每天给药2次。
3.原位凝胶是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。作为一种新型剂型，原位凝胶已成为近年来制剂领域研究的热点之一，临床应用前景非常广阔。但是，目前本领域中还没有关于溴莫尼定噻吗洛尔原位凝胶的相关报道。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明提供了一种溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶及其制备方法。本发明提供的溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶给药后在眼部的保留时间长，具有良好的药物缓控释性能，有效提高了生物利用度，能够降低给药频率，提高患者的顺应性。
5.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
6.一种溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶，包括以下质量分数的组分：酒石酸溴莫尼定0.1～0.7％，马来酸噻吗洛尔0.5～2.5％，卡波姆均聚物0.8～10％，硼砂0.8～9％，硼酸0.6～2％，苯扎氯铵0.004～0.04％，ph值调节剂，余量的水；所述ph值调节剂的用量以将所述溴莫尼定噻吗洛尔原位凝胶的ph值调节至4～5为准。
7.优选的，所述卡波姆均聚物的数均分子量为7
×
105～4
×
106。
8.优选的，所述卡波姆均聚物包括卡波姆974pnf，所述卡波姆均聚物包括卡波姆974pnf、卡波姆980nf、卡波姆941nf、卡波姆940nf和卡波姆934pnf中的一种或几种。
9.优选的，所述ph值调节剂为氢氧化钠。
10.优选的，所述水为注射用水。
11.本发明还提供了上述方案所述溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶的制备方法，包括以下步骤：
12.将卡波姆均聚物和第一部分水混合，得到凝胶基质；
13.将酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔、硼砂、硼酸以及杀菌剂与第二部分水混合，得到药物溶液；
14.将所述药物溶液和所述凝胶基质混合，然后使用ph值调节剂将所得混合料液的ph值调节至4～5，之后与剩余水混合，得到溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶。
15.优选的，所述第一部分水为水总质量的60～70％。
16.优选的，所述第二部分水为水总质量的20～30％。
17.本发明提供了一种溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶，包括以下质量分数的组分：酒石酸溴莫尼定0.1～0.7％，马来酸噻吗洛尔0.5～2.5％，卡波姆均聚物0.8～10％，硼砂0.8～9％，硼酸0.6～2％，苯扎氯铵0.004～0.04％，ph值调节剂，余量的水；所述ph值调节剂的用量以将所述溴莫尼定噻吗洛尔原位凝胶的ph值调节至4～5为准。本发明提供的原位凝胶为一种ph敏感型型原位凝胶，其是利用体内外ph不同而发生相转化，体液具有一定的缓冲容量，能够通过改变聚合物周围环境的ph值而诱发胶凝；本发明采用卡波姆均聚物为凝胶基质，其是一种高分子量的交联聚丙烯酸树脂，分子骨架中均含有大量的可解离基团，易溶于水形成酸性胶体溶液，待ph值升高时，电荷间的捧斥作用导致分子链伸展与相互缠结，从而形成凝胶。本发明将溴莫尼定噻吗洛尔原位凝胶的ph值控制为4～5，此时产品以溶液形式存在，而泪液的ph值为6.5～7.6左右，产品接触泪液后即可形成半固体的凝胶粘滞在眼部，从而延长药物有效成分在眼部的保留时间，减少给药频次，提高患者的顺应性，并且本发明提供的原位凝胶具有良好的药物缓控释性能，可以有效提高生物利用度；此外，本发明提供的溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶为复方制剂，作用范围广。
18.本发明还提供了上述方案所述溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，容易操作，适合工业化大批量生产。
具体实施方式
19.本发明提供了一种溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶，包括以下质量分数的组分：酒石酸溴莫尼定0.1～0.7％，马来酸噻吗洛尔0.5～2.5％，卡波姆均聚物0.8～10％，硼砂0.8～9％，硼酸0.6～2％，苯扎氯铵0.004～0.04％，ph值调节剂，余量的水；所述ph值调节剂的用量以将所述溴莫尼定噻吗洛尔原位凝胶的ph值调节至4～5为准。
20.如无特殊说明，本发明采用的各个原料组分均为市售商品。
21.以质量分数计，本发明提供的溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶包括酒石酸溴莫尼定0.1～0.7％，优选为0.2～0.5％。
22.以质量分数计，本发明提供的溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶包括马来酸噻吗洛尔0.5～2.5％，优选为1～2％；所述酒石酸溴莫尼定和马来酸噻吗洛尔为药物活性成分。
23.以质量分数计，本发明提供的溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶包括卡波姆均聚物0.8～10％，优选为1～8％，更优选为3～7％。在本发明中，所述卡波姆均聚物的数均分
子量优选为7
×
105～4
×
106，更优选为1
×
106～3.5
×
106；所述卡波姆均聚物优选包括卡波姆974pnf，所述卡波姆均聚物包括卡波姆974pnf、卡波姆980nf、卡波姆941nf、卡波姆940nf和卡波姆934pnf中的一种或几种。在本发明中，所述卡波姆均聚物为凝胶基质，其在酸性条件下为溶液状态，与泪液接触后可形成半固体状的凝胶。
24.以质量分数计，本发明提供的溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶包括硼砂0.8～9％，优选为1～8％，更优选为2～7％。
25.以质量分数计，本发明提供的溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶包括硼酸0.6～2％，优选为1～1.5％。
26.以质量分数计，本发明提供的溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶包括苯扎氯铵0.004～0.04％，优选为0.005～0.03％，进一步优选为0.01～0.02％。在本发明中，所述苯扎氯铵起到抑菌剂的作用。
27.本发明提供的溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶还包括ph值调节剂。在本发明中，所述ph值调节剂优选为氢氧化钠；所述ph值调节剂的用量以将溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶的ph值调节至4～5为准，优选为4.5。
28.本发明提供的地夸磷索钠离子敏感型凝胶剂还包括余量的水，所述水优选为注射用水。
29.本发明还提供了上述方案所述溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶的制备方法，包括以下步骤：
30.将卡波姆均聚物和第一部分水混合，得到凝胶基质；
31.将酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔、硼砂、硼酸以及杀菌剂与第二部分水混合，得到药物溶液；
32.将所述药物溶液和所述凝胶基质混合，然后使用ph值调节剂将所得混合料液的ph值调节至4～5，之后与剩余水混合，得到溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶。
33.本发明将卡波姆均聚物和第一部分水混合，得到凝胶基质。在本发明中，所述第一部分水优选为水总质量的60～70％，更优选为63～65％；本发明对所述混合的方式没有特殊要求，搅拌即可，所述混合在室温下进行，无需进行额外的加热或降温。
34.本发明将酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔、硼砂、硼酸以及杀菌剂与第二部分水混合，得到药物溶液。本发明优选先将酒石酸溴莫尼定和马来酸噻吗洛尔溶解于第二部分水中，然后再依次加入硼砂、硼酸以及杀菌剂；所述第二部分水优选为水总质量的20～30％，优选为22～28％。
35.得到凝胶基质和药物溶液后，本发明将所述药物溶液和所述凝胶基质混合，然后使用ph值调节剂将所得混合料液的ph值调节至4～5，之后与剩余水混合，得到溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶。在本发明的具体实施例中，优选将所述药物溶液加入所述凝胶基质中进行混合；调节ph值后，优选是所得料液中加入注射用水至所有成分的总质量分数达到100％；上述操作均在室温下进行。
36.下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
37.实施例1
38.溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶的组分为：酒石酸溴莫尼定0.4％，马来酸噻吗洛尔1.5％，卡波姆974pnf1.1％，硼砂2.5％，硼酸0.6％，苯扎氯铵0.01％，余量的水。
39.上述原位凝胶的制备方法如下：
40.将卡波姆974pnf加入到60％的注射用水中，搅拌得到凝胶基质；
41.将酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔溶解到30％注射用水中，再依次加入硼砂、硼酸和苯扎氯铵，得到药物溶液；
42.将药物溶液加入凝胶基质中，用氢氧化钠调ph值至4.5左右，后加注射用水至100％。
43.实施例2
44.溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶的组分为：酒石酸溴莫尼定0.4％，马来酸噻吗洛尔1.5％，卡波姆980nf1.1％，硼砂2.5％，硼酸0.6％，苯扎氯铵0.01％，余量的水。
45.上述原位凝胶的制备方法如下：
46.将卡波姆980nf加入到60％的注射用水中，搅拌得到凝胶基质；
47.将酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔溶解到30％注射用水中，再依次加入硼砂、硼酸和苯扎氯铵，得到药物溶液；
48.将药物溶液加入凝胶基质中，用氢氧化钠调ph值至4.5左右，后加注射用水至100％。
49.实施例3
50.溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶的组分为：酒石酸溴莫尼定0.4％，马来酸噻吗洛尔1.5％，卡波姆981nf1.1％，硼砂2.5％，硼酸0.6％，苯扎氯铵0.01％，余量的水。
51.上述原位凝胶的制备方法如下：
52.将卡波姆981nf加入到60％的注射用水中，搅拌得到凝胶基质；
53.将酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔溶解到30％注射用水中，再依次加入硼砂、硼酸和苯扎氯铵，得到药物溶液；
54.将药物溶液加入凝胶基质中，用氢氧化钠调ph值至4.5左右，后加注射用水至100％。
55.实施例4
56.溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶的组分为：酒石酸溴莫尼定0.4％，马来酸噻吗洛尔1.5％，卡波姆941nf1.1％，硼砂2.5％，硼酸0.6％，苯扎氯铵0.01％，余量的水。
57.上述原位凝胶的制备方法如下：
58.将卡波姆941nf加入到60％的注射用水中，搅拌得到凝胶基质；
59.将酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔溶解到30％注射用水中，再依次加入硼砂、硼酸和苯扎氯铵，得到药物溶液；
60.将药物溶液加入凝胶基质中，用氢氧化钠调ph值至4.5左右，后加注射用水至100％。
61.实施例5
62.溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶的组分为：酒石酸溴莫尼定0.4％，马来酸噻吗洛尔1.5％，卡波姆940nf1.1％，硼砂2.5％，硼酸0.6％，苯扎氯铵0.01％，余量的水。
63.上述原位凝胶的制备方法如下：
64.将卡波姆940nf加入到60％的注射用水中，搅拌得到凝胶基质；
65.将酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔溶解到30％注射用水中，再依次加入硼砂、硼酸和苯扎氯铵，得到药物溶液；
66.将药物溶液加入凝胶基质中，用氢氧化钠调ph值至4.5左右，后加注射用水至100％。
67.实施例6
68.溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶的组分为：酒石酸溴莫尼定0.4％，马来酸噻吗洛尔1.5％，卡波姆934pnf1.1％，硼砂2.5％，硼酸0.6％，苯扎氯铵0.01％，余量的水。
69.上述原位凝胶的制备方法如下：
70.将卡波姆934pnf加入到60％的注射用水中，搅拌得到凝胶基质；
71.将酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔溶解到30％注射用水中，再依次加入硼砂、硼酸和苯扎氯铵，得到药物溶液；
72.将药物溶液加入凝胶基质中，用氢氧化钠调ph值至4.5左右，后加注射用水至100％。
73.对比例1
74.溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液，组成成分如下：酒石酸溴莫尼定0.4％，马来酸噻吗洛尔1.5％，硼砂2.5％，硼酸0.6％，苯扎氯铵0.01％，余量的水。
75.制备方法如下：将硼砂、硼酸溶解到90％注射用水中，再依次加入酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔和苯扎氯铵，搅拌溶解得到药物溶液，用氢氧化钠调ph值至7.0左右，后加注射用水至100％，得到溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液。
76.角膜滞留时间测试：对实施例1～6制备的溴莫尼定噻吗洛尔ph敏感型原位凝胶以及对比例1制备的溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液进行角膜滞留时间测试，具体测试方法如下：异硫氰酸荧光素作为显色材料，试验分为七组，每组6只家兔，其中六组家兔右眼结膜囊内分别滴入含有0.05％异硫氰酸荧光素溶液的实施例1～6的凝胶制剂50μl，第七组家兔右眼结膜囊内滴入含有0.2％异硫氰酸荧光素溶液的溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液(对比例1)50μl，所有家兔左眼滴入同等体积的ph7.4的磷酸盐缓冲液作为对照。给药后使家兔眼睛被动闭合30秒，用裂隙灯观察并记录给药后角膜和结膜囊异硫氰酸荧光素的荧光消褪时间。实验结果见表1。
77.表1角膜滞留时间测试结果
[0078][0079]
注：表1中**表示：与滴眼液相比p＜0.01。
[0080]
表1中的实验结果表明：酒石酸溴莫尼定滴眼液在兔眼角膜和结膜囊中的滞留时间约为22min和28min，溴莫尼定噻吗洛尔原位凝胶与常规的滴眼液相比，在结膜囊内的滞留时间和角膜上的留时间均显著增加。其中，以实施例3的滞留时间最长，其在结膜囊内的滞留时间约为159min，在角膜上的滞留时间约为174min。由此可见，本发明提供的原位凝胶制剂角膜粘附性良好，延长了药物在眼部的滞留时间，起到了明显的缓释作用，解决了滴眼液代谢过快的问题。并且，本技术的原位凝胶滴加到家兔眼内后，能明显观察到变为半固体凝胶状，说明其具有良好的ph敏感性。
[0081]
黏度测试：采用旋转黏度计测定法，在32℃温度条件下，采用合适型号的转子进行黏度测定，实施例1～6所得溴莫尼定噻吗洛尔原位凝胶与对比例1中普通滴眼液样品黏度，测试结果如表2所示：
[0082]
表2黏度测试结果
[0083]
样品黏度(mpa
·
s)普通滴眼液样品(对比例1)3.8实施例1100000实施例2150000实施例3200000实施例4320000实施例5350000实施例6380000
[0084]
根据表2中的数据可以看出，本发明提供的溴莫尼定噻吗洛尔原位凝胶和普通滴眼液相比，黏度显著增加，黏度的增加也能够提高其在眼部的滞留时间，从而减少给药频次，提高患者的顺应性。
[0085]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人
员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。