化合物的制作方法

技术特征：
1.一种具有式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：r1代表：(i)c
3-6
环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-oh和-c
1-3
烷基的取代基取代；(ii)芳基或杂芳基，其各自任选地被1至3个独立地选自卤代、-oh、-o-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷氧基的取代基取代；或(iii)杂环基，其任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷基和c
3-6
环烷基的取代基取代；r2代表：(i)c
1-3
烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代；(ii)c
3-6
环烷基；(iii)c
2-4
烯基，其任选地被-oc
1-3
烷基取代；或(iv)-n(r
2a
)r
2b
；r
2a
和r
2b
各自代表氢或c
1-4
烷基，或者r
2a
和r
2b
可以连接在一起形成3元至4元任选地被一个或多个氟原子取代的环；r3代表：(i)氢；(ii)卤代；(iii)c
1-4
烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代；(iv)c
2-4
烯基，其任选地被-oc
1-3
烷基取代；(v)c
3-6
环烷基；或(vi)-oc
1-3
烷基，前提是：(i)当r3代表氢，r2代表甲基时，则r1不代表4-甲基苯基；(ii)当r3代表氢，r2代表环己基时，则r1不代表2-茚满基(在2位置处连接的2,3-二氢-1h-茚)。2.如权利要求1所述的化合物，其中：r3代表：(i)卤代；(ii)c
1-4
烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代；(iii)c
2-4
烯基，其任选地被-oc
1-3
烷基取代；(iv)c
3-6
环烷基；或(v)-oc
1-3
烷基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r1代表c
3-6
环烷基，其任选地被一个或两个选自c
1-3
烷基和-oh的取代基取代。4.如权利要求3所述的化合物，其中r1代表：其中每个r
1a
代表一个或两个选自-oh和c
1-3
烷基的任选取代基。5.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r1代表：(i)苯基；(ii)6元单环杂芳基基团；或(iii)9元或10元二环杂芳基基团，所有这些基团任选地被一个或两个选自卤代、-oh、c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代。6.如权利要求5所述的化合物，其中r1代表苯基或单环6元杂芳基基团：其中r
1b
代表一个或两个选自卤代、-ch3、-oh和-och3的任选取代基，并且r
b
、r
c
、r
d
、r
e
和r
f
中的一个或两个代表氮杂原子(并且其他代表ch)。7.如权利要求5所述的化合物，其中r1代表9元或10元二环杂芳基基团，例如：其中r
1b
代表一个或两个选自卤代、-oh和-och3的任选取代基，该二环系统的每个环是芳香族的，r
g
代表n或c原子，并且r
h
、r
i
和r
j
中的任何一个或两个代表n并且其他代表c。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r2代表：(i)c
1-3
烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、-oh和-oc
1-2
烷基的取代基取代；(ii)c
3-6
环烷基；或(iii)c
2-4
烯基，其任选地被-oc
1-2
烷基取代。9.如权利要求8所述的化合物，其中r2代表未取代的c
1-3
烷基。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r3代表(i)氢；(ii)卤代；(iii)c
1-4
烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、-oh和-oc
1-2
烷基的取代基取代；(iv)c
3-6
环烷基；或(v)-oc
1-3
烷基。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r3代表(i)氢；(ii)溴；(iii)c
1-3
烷基，其任选地被一个或多个氟原子取代；(iv)环丙基；或(v)-oc
1-2
烷基。12.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r1代表：(i)c
3-6
环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、-oh、-c
1-3
烷基(它本身任选地被一个或多个选自氟和-oh的取代基取代)和-oc
1-3
烷基的取代基取代；(ii)芳基或杂芳基，其各自任选地被1至3个独立地选自卤代、-cn、-oh、-o-c
1-3
烷基、-c
1-6
烷基(例如-c
1-3
烷基)、卤代c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷氧基、氨基c
1-3
烷基(例如h2n-c
1-3
烷基或(ch3)2n-c
1-3
烷基)、c
3-6
环烷基或芳基/杂芳基(其中除前三个基团以外这些靠后的基团本身任选地被一个或多个选自卤代、c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的
取代基取代)的取代基取代；或(iii)杂环基，其任选地被1至3个独立地选自卤代、＝o、-oh、-c
1-4
烷基(它本身任选地被一个或多个选自氟、＝o和-oh的取代基取代)、-oc
1-3
烷基、c
3-6
环烷基和3-6元杂环基环的取代基取代；r2代表：(i)c
1-6
烷基(例如c
1-4
烷基或c
1-3
烷基)，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、＝o、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代；(ii)c
3-6
环烷基，其任选地被一个或多个选自卤代(例如氟)、c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代；(iii)c
2-4
烯基，其任选地被-oc
1-3
烷基取代；或(iv)-n(r
2a
)r
2b
；r
2a
和r
2b
各自代表氢或c
1-4
烷基，或者r
2a
和r
2b
可以连接在一起形成3元至4元任选地被一个或多个氟原子取代的环；r3代表：(i)氢；(ii)卤代或-cn；(iii)c
1-6
烷基(例如c
1-4
烷基)，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代；(iv)c
2-4
烯基，其任选地被-oc
1-3
烷基取代；(v)c
3-6
环烷基，其任选地被一个或多个氟原子取代；(vi)-nh2、-n(h)(c
1-3
烷基)或n(c
1-3
烷基)2；或(vii)-oc
1-3
烷基，其任选地被一个或多个氟原子取代；并且其中该含有r3的苯环还可以任选地被一个选自卤代(例如氟)、-oh和-cn的取代基取代(在三个相关位置处)。13.如权利要求12所述的化合物，其中：r3代表：(i)卤代或-cn；(ii)c
1-6
烷基(例如c
1-4
烷基)，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代；(iii)c
2-4
烯基，其任选地被-oc
1-3
烷基取代；(iv)c
3-6
环烷基，其任选地被一个或多个氟原子取代；(v)-nh2、-n(h)(c
1-3
烷基)或n(c
1-3
烷基)2；或(vi)-oc
1-3
烷基，其任选地被一个或多个氟原子取代。14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。15.一种用于制备如权利要求14所述的药物组合物的工艺，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物紧密混合。16.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，用作药物或药剂。17.一种组合，其包含：(a)如权利要求1至13中任一项所述的化合物；和(b)一种或多种
其他治疗剂。18.如权利要求1至13中任一项所述的化合物、如权利要求14所述的组合物或如权利要求17所述的组合，用于治疗与抑制nlrp3炎症小体活性相关的疾病或障碍。19.一种在有需要的受试者中治疗与抑制nlrp3炎症小体活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物、如权利要求14所述的组合物或如权利要求17所述的组合。20.用于如权利要求18所述使用的化合物、组合物或组合，或如权利要求19所述的治疗方法，其中与抑制nlrp3炎症小体活性相关的该疾病或障碍选自炎症小体相关疾病和障碍、免疫性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、自身炎性发热综合征、冷吡啉相关周期性综合征、慢性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、炎性关节炎相关障碍、痛风、软骨钙质沉着病、骨关节炎、类风湿性关节炎、慢性关节病、急性关节病、肾脏相关疾病、高草酸尿症、狼疮性肾炎、i型和ii型糖尿病、肾病、视网膜病变、高血压肾病、血液透析相关炎症、神经炎症相关疾病、多发性硬化、脑感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、心血管疾病、代谢疾病、心血管风险降低、高血压、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、急性心力衰竭、炎性皮肤病、痤疮、伤口愈合和疤痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化。21.一种用于制备如权利要求1至13中任一项所述的具有式(i)的化合物的工艺，该工艺包括：(i)将具有式(ii)的化合物，或其衍生物，其中r2和r3如权利要求1中所定义，与具有式(iii)的化合物，h2n-r1(iii)或其衍生物，其中r1如权利要求1中所定义，在酰胺形成反应条件下进行反应；(ii)将具有式(iv)的化合物，其中r2和r3如权利要求1中所定义，与具有式(v)的化合物，lg
a-ch
2-c(o)-n(h)r1(v)其中lg
a
代表合适的离去基团并且r1如权利要求1中所定义，进行反应；(iii)通过将某个具有式的(i)的化合物转化为另一个。22.如权利要求21所述的具有式(ii)的化合物或具有式(iv)的化合物：
其中r2和r3如权利要求1中所定义。

技术总结
本发明涉及用作NLRP3炎症小体产生抑制剂的新型化合物，其中这样的化合物如通过具有式(I)的化合物所定义，并且其中完整体R1、R2和R3在本说明书中被定义，并且其中这些化合物可以用作药剂，例如用于治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病或障碍。相关的疾病或障碍。相关的疾病或障碍。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：詹森药业有限公司
技术研发日：2021.05.27
技术公布日：2023/1/31