一种含格隆溴铵、奥达特罗药品制剂和除醛包材容器的组合的制作方法

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种含格隆溴铵、奥达特罗药品制剂和除醛包材容器的组合。


背景技术：

2.软雾吸入装置中，会有一个容器盛装药液，该容器需要满足不会影响药液质量的要求。已公开的专利pct/us20/439994中所述盛装药液的容器为单层塑料容器。该种容器需要的材质是柔性塑料材质，该材质可以是低密度聚乙烯塑料。在实际运用过程中，发现该种塑料容器未经过特殊处理，直接盛装格隆溴铵和盐酸奥达特罗药液，存放一段时间后，药液杂质明显增多。
3.为何该种瓶子会对药液稳定性有影响，应该如何消除该种材质对药液稳定性的影响，是本技术亟待解决的技术问题。


技术实现要素：

4.制作好的塑料小瓶对药液产生影响，我们发现是小瓶不干净或者存在某种物质，因此考虑到对小瓶进行清洗。
5.因此，如何清洗塑料容器，满足盛装含格隆溴铵和盐酸奥达特罗药液的塑料容器不会影响药液的质量，亟待解决。
6.经过研究，塑料经过注塑工艺，吹塑工艺处理，瓶子表面会存在醛类杂质及其他杂质，例如醛类，该类物质会与药液中的物质发生反应，影响药物的质量。
7.本发明为使含格隆溴铵和盐酸奥达特罗药液存储于塑料包材中，药品质量不受包材影响，提供一种含格隆溴铵、盐酸奥达特罗药品制剂和除醛包材容器的组合，达到包材不影响盛装药液质量的技术效果，可使药液的存放质量符合要求。
8.一种含格隆溴铵、奥达特罗药品制剂和除醛包材容器的组合，包含如下成分：
9.奥达特罗或其盐，格隆溴铵或其盐，ph调节剂，药学上可接受的添加剂，溶剂，该组合物存放于经过除醛处理的包材容器中。
10.优选的，所述奥达特罗或其盐浓度为1μg/100ml～1000mg/100ml。
11.优选的，所述格隆溴铵或其盐浓度为1μg/100ml～1000mg/100ml。
12.优选的，所述ph调节剂选自柠檬酸、盐酸、氢氧化钠，所述药物制剂的ph范围为2～6.
13.优选的，所述添加剂选自苯扎氯铵或其盐，edta或其盐的一种或多种。
14.优选的，所述溶剂为水。
15.优选的，所述除醛处理的包材容器为经过除醛处理的塑料容器。
16.优选的，所述经过除醛处理的塑料容器的处理方法包含如下步骤：
17.(1)所述塑料容器经过水浸泡；
18.(2)经过步骤(1)水浸泡后的塑料容器，经水清洗；
19.(3)经过步骤(2)水洗的塑料容器进行真空干燥。
20.优选的，所述经过除醛处理的塑料容器的处理方法包含如下步骤：
21.(1)所述塑料容器经过水浸泡，浸泡的温度≥40℃，浸泡时间≥1天；
22.(2)经过步骤(1)水浸泡后的塑料容器，经水清洗；
23.(3)经过步骤(2)水洗的塑料容器进行真空干燥，干燥温度≥50℃，干燥时间≥1天。
24.优选的，所述步骤(1)浸泡的温度为50～90℃。
25.优选的，所述步骤(1)浸泡的时间为1天～14天。
26.优选的，所述步骤(3)真空干燥温度50℃～90℃。
27.优选的，所述步骤(3)真空干燥时间为1天～14天。
28.优选的，所述塑料容器为柔性塑料容器。
29.优选的，所述柔性塑料选自低密度聚乙烯塑料、聚乙烯塑料、聚丙烯塑料、聚对苯二甲酸类塑料的一种或多种。
30.优选的，所述柔性塑料为低密度聚乙烯塑料。
31.优选的，所述药物制剂为软雾剂。
32.优选的，所述软雾剂存放于柔性塑小瓶中，并通过软雾装置给药。
33.有益效果：
34.本发明所述含格隆溴铵、奥达特罗药品制剂和除醛包材容器的组合，将药液盛放于经过除醛处理的包材中，达到包材不影响盛装药液质量的技术效果，可使药液的存放质量符合要求。
具体实施方式
35.下面结合实施例对本发明做进一步的描述。这些实施例仅是对本发明的典型描述，但本发明不限于此，下述实施例中所用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法，所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。
36.pe:聚乙烯塑料；pp:聚丙烯塑料；pet:聚对苯二甲酸类塑料；ldpe：低密度聚乙烯。
37.实施例1
38.配制一批格隆溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液，处方如下：
39.表1格隆溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液处方
40.41.gb为格隆溴铵；oh为盐酸奥达特罗；50％bac为50％苯扎氯铵；edta：乙二胺四乙酸二钠。
42.配制方法：按表1称取处方量的edta、无水柠檬酸于烧杯中，用部分纯水溶解，加入处方量的50％bac，溶解后加入处方量的gb、oh，并补水至净重200g。搅拌溶解均匀后测ph为3.25。
43.将上述配制的样品1格隆溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液分装到不同瓶子中，瓶子材质均为低密度聚乙烯塑料，瓶子处理信息如下：
44.表2不同包材及包材处理方法
[0045][0046][0047]
将不同包材处理方法处理所得小瓶，盛装药液，放置在60℃，0d、5d、10d，样品检测杂质和醛类。检测结果如下：
[0048]
表3含格隆溴铵和盐酸奥达特罗的软雾剂溶液0天杂质结果：
[0049][0050]
表4含格隆溴铵和盐酸奥达特罗的软雾剂溶液0天甲醛结果
[0051][0052]
所述olo-14杂质是公开已知杂质，具体信息如下：
[0053][0054]
表5不同瓶中含格隆溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于60℃，5天的杂质结果：
[0055][0056]
表6不同瓶中含格隆溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于60℃10天杂质结果：
[0057][0058]
表7不同瓶中格隆溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于60℃5天甲醛检测结果：
[0059][0060][0061]
表8不同瓶中格隆溴铵和盐酸奥达特罗软雾剂溶液放置于60℃10天甲醛检测结果：
[0062][0063]
由表3至表8杂质结果可以看出，经过本发明方法处理过的小瓶所盛装药液的olo-14杂质明显少于未经过处理的瓶子中药液的杂质，表7、8中结果可以看出，经过处理过的塑料小瓶所盛装的药液中甲醛含量明显比未处理药液的甲醛低，说明本发明所述瓶子的处理方法可以有效去除瓶子的甲醛杂质，从而可以降低塑料瓶子对药液稳定性的影响。
[0064]
对比试验1
[0065]
考察不同浸泡温度和浸泡时间对于塑料小瓶除甲醛的作用
[0066]
将实施例1中的样品1分装到不同条件处理过的瓶子中，瓶子处理信息如下：
[0067]
表9不同方法处理装药液的小瓶
[0068][0069][0070]
将不同处理方法所得小瓶装好样品1药液，样品1药液在60℃放置0天、5天、10天，样品经过hplc检测杂质和醛类。
[0071]
如下为检测结果：
[0072]
表10样品1放置0天杂质结果
[0073][0074]
表11样品1放置0天甲醛结果
[0075][0076]
表12样品1在不同小瓶中60℃条件下放置5天的杂质结果(条件：60℃，5天)
[0077][0078]
表13样品1在60℃条件下放置10天杂质结果(条件：60℃，10天)
[0079][0080][0081]
表14不同实验所得小瓶放置药液后检测甲醛的结果(条件：60℃，5天)
[0082][0083]
表15不同实验所得小瓶放置药液后检测甲醛的结果(条件：60℃，10天)
[0084][0085]
注：tdi:每日摄入量，μg/day
[0086]
从对比实验，实验七到实验十杂质和醛类结果可以看出，浸泡是去除甲醛的关键步骤，并且浸泡的温度和时间以及真空干燥的温度和时间对除甲醛效果有影响。
[0087]
对比实验2
[0088]
将实施例1中所述样品1分别盛装于实验六和实验七处理的塑料小瓶中。放置于40℃恒温箱中放置6个月进行稳定性实验，分别于样品0个月，1个月，3个月，6个月分别取样测杂质和甲醛含量，检测结果如下：
[0089]
表16实验六处理所得塑料小瓶盛装样品1杂质结果(条件：40℃)
[0090]
杂质名称0个月1个月3个月6个月olo-140.04％0.42％0.82％2.06％
[0091]
表17实验七处理所得塑料小瓶盛装样品1杂质结果(条件：40℃)
[0092]
杂质名称0个月1个月3个月6个月olo-140.04％0.11％0.30％0.63％
[0093]
表18实验六处理所得塑料小瓶盛装样品1检测甲醛的结果(条件：40℃)
[0094][0095]
表19实验七处理所得塑料小瓶盛装样品1检测甲醛的结果(条件：40℃)
[0096][0097]
实验六所述塑料小瓶是未经过处理的塑料小瓶，实验七是本发明所述较佳处理条件所得塑料小瓶。药典规定，样品经过6个月稳定性实验，检测杂质需要满足单杂小于1.0％的要求。从表16和表17所示对比数据可知，经过本发明所述处理方法处理后的小瓶，存放的样品1药液，单杂olo-14满足药典的要求，但是未经过处理的塑料小瓶经过6个月放置，单杂olo-14达到2.06％，大于1.0％药典要求的上限，因此，未经处理的塑料小瓶，会令药液质量不符合药典要求。因此，此对比实验证明，经过处理后的塑料小瓶放置格隆溴铵和奥达特罗软雾剂溶液是符合质量要求的。也证明本实验所述洗瓶子方法能够有效降低塑料小瓶释放甲醛的量。
[0098]
以上实施例用来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本文讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。