用于肾去神经的方法与流程

用于肾去神经的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2021年8月10日提交的美国临时专利申请63/231,639的权益，该临时专利申请以引用方式并入本文。
技术领域
3.本公开整体涉及肾去神经，并且具体地涉及通过使用电能来执行的消融进行的去神经。


背景技术：

4.肾去神经是通过其消融肾动脉壁中的神经的过程，并且其可用作对顽固性高血压的治疗。
5.可使用射频(rf)电能来执行组织的消融，这通过使组织过热来破坏组织的细胞。由rf消融引起的细胞死亡(坏死)通过细胞自身的酶的作用来导致细胞的破坏。
6.另选地，可使用不可逆电穿孔(ire)来消融组织。ire是一种组织消融技术，其施加强电场的短脉冲以在细胞膜中形成永久性且因此致死的纳米孔，从而破坏细胞稳态(内部的物理和化学条件)。ire后的细胞死亡由细胞凋亡(程序性细胞死亡)而不是坏死导致。ire通常用于在其中细胞外基质、血液流动和神经的精度和保留都非常重要的区域中进行肿瘤消融。
7.结合附图，通过以下对本公开的示例的详细描述，将更全面地理解本公开，其中：
附图说明
8.图1是消融系统的示意图；并且
9.图2a至图2d是导管的弹性管的相应示意图。
具体实施方式
10.概述
11.为了有效，ire(不可逆电穿孔)和rf(射频)消融模态两者都要求用于转移电能的电极被配置为不被转移损坏。本公开的示例通过将电极形成为相对较大的，并且还通过使用电极内的冲洗通道冲洗电极(使得电极不会过热)来实现这一点。电极形成在柔性弹性管上，该柔性弹性管通常具有等于8french的近似圆周，使得电极的导电线和冲洗通道可定位在管内。弹性管(具有其电极)被配置为从用于执行肾去神经的导管的插入探头的远端向远侧延伸。在一些示例中，被配置用于消融的电极也可作为用于在体内跟踪电极和/或弹性管位置的跟踪系统的一部分操作。在一些示例中，弹性管包括专用于跟踪(例如，专用于作为用于体内跟踪的跟踪系统的一部分操作)的一个或多个电极。
12.通过将弹性管定位在肾动脉中或另选地定位在肾静脉中来执行肾去神经。经由股动脉进入肾动脉，并且最初执行去神经的外科医生使护套平移通过股动脉直到护套出口处
于肾动脉的开口处。外科医生使导管弹性管以由护套约束的形式平移通过护套，并且当管从护套离开时，管扩展成其无约束形式。在本公开中，当作用在弹性管上的唯一外力是重力时，假定处于其无约束形式的弹性管的形状是管的形状。
13.通常，弹性管在处于护套内时被约束为具有更窄和更细长的形状。当从护套提取弹性管时，它开始弯曲和收缩以从其受约束形状转变为其操作形状。如本文所定义的弹性管的操作形状是在通过护套推出之后的体腔中的弹性管的形状。如本文所定义的弹性管的受约束形状是在护套内的弹性管的形状。
14.发明人已经发现，以许多预定义形状中的一者形成不受约束弹性管会有助于控制弹性管在其从护套出来并且推进通过肾动脉的曲折路径时的移动。因此，本公开的示例将不受约束弹性管形成为以下预定义形状中的一者：
15.·
平面二维形状。
16.·
作为不超过一个完整螺旋的螺旋形螺旋。
17.·
简单的、相对直线的线。
18.以这些形状中的一者形成不受约束弹性管会使得可以控制管的远侧尖端在其从护套离开时的移动，因为在弹性管的受约束形状与不受约束形状之间没有形状改变或有很少的形状改变。这与其中导管的远端在其离开护套时的形状改变使得难以控制远端移动的现有技术系统相反。
19.本发明人已经发现，当尝试将远端推出护套并推入血管的曲折路径中时，远端可在它从其受约束形状转变为其操作形状时自身转动。一旦远侧尖端开始折叠和/或转向其自身，就可能难以(如果有可能的话)以受控方式将远侧尖端推进通过血管。本发明人已经发现，这通常在远侧尖端具有不受约束形状(诸如长3d螺旋形状等)时发生。本发明人已经发现，可基于使用远侧尖端的更平坦几何形状来避免或减小此类发生。本发明人已经发现，通过使用如本文所述的更平坦和/或更简化的配置，医师可更好地控制远侧尖端通过体腔(例如，当远侧尖端在护套外出现时的血管)的移动。
20.系统描述
21.在以下的描述中，附图中的类似元件由类似数字来标识，并且类似元件根据需要通过在标识数字后附加字母来进行区分。
22.现在参考图1，其为根据本公开的示例的消融系统20的示意图。为简单和清楚起见，以下说明(除非另外说明)假定医疗规程由系统20的用户22执行，在此假定为执业医生，其中用户将导管24(在本文中也称为探头24)插入到患者28的左股动脉或右股动脉中。探头24是限定中心内腔25的管状元件。用户22在本文中也称为操作者22。假设规程包括患者的肾动脉34中的神经的肾去神经，并且在规程中，探头最初插入患者体内直到从探头的远端向远侧延伸的弹性管到达肾动脉。如下面更详细地描述的，本公开提供了弹性管(其在下文中一般称为弹性管32)的不同示例，并且为了清楚起见，弹性管的不同示例称为弹性管32a、32b、32c、
…
。
23.在本发明的示例中，弹性管32可具有在约1mm至约3mm的范围内的外径。在所公开的示例中，范围为约1.5mm至约3mm。
24.通常，为了促进导管弹性管32的插入，首先将管状护套70(下面相对于图2a至图2d更详细地描述)插入股动脉中，并且使护套在动脉内平移直到护套的远端靠近肾动脉。然
后，如上所述将导管24插入到护套中。
25.系统20可由系统处理器40控制，该系统处理器包括处理单元(pu)42，该处理单元与电磁跟踪模块36和/或电流跟踪模块37以及与冲洗模块47通信。pu 42还与ire(不可逆电穿孔)发生器39和/或rf(射频)发生器43通信。这些模块和发生器的功能在下文中进行更详细的描述。pu42也与存储器44通信。处理器40通常被安装在控制台46中，该控制台包括操作控件38，该操作控件通常包括操作者22用来与处理器互动的定点装置，诸如鼠标或轨迹球。处理器使用存储在存储器44中的软件来操作系统20，并且由处理器40执行的操作的结果在显示器48上呈现给操作者。该软件可例如通过网络以电子形式下载到处理器40，或者另选地或除此之外，该软件可被提供和/或存储在非临时性有形介质诸如磁存储器、光学存储器或电子存储器上。
26.为了在包含肾动脉34的标测区域30中跟踪弹性管32的路径，本公开的示例使用基于电流的跟踪系统21和基于电磁的跟踪系统23中的至少一者。这两种系统描述于下文中。
27.跟踪系统21包括类似于授予bar-tal等人的美国专利8,456,182中所述的电流测量跟踪系统，该专利的公开内容以引用方式并入本文。由biosense-webster(33technology drive,irvine,ca 92618usa)制造的系统还使用电流测量跟踪系统。电流测量跟踪系统在电流跟踪模块37的控制下。如下文更详细地描述的，弹性管32具有多个电极50，并且在跟踪系统21，模块37中将电流注入被跟踪的电极50。电流由靠近动脉34定位在患者28的皮肤上的多个大致类似的贴片电极77(本文也称为贴片)接收，并且被传输回到模块。
28.尽管本文所述的贴片电极77的导电电缆对于电极中的每个电极而言均存在，但为了清楚起见，图中仅示出了电极中的一些电极的电缆。给定弹性管电极50与皮肤贴片77之间的电流根据电极的位置而变化，这尤其是归因于电极距贴片的不同距离，该不同距离导致给定弹性管电极与不同贴片之间的不同阻抗。模块37测量由连接到贴片的相应通道上的不同贴片77接收的不同电流，并且可被配置为从不同电流生成给定弹性管电极的位置的指示。
29.电磁跟踪系统23类似于授予ben-haim等人的美国专利6,690,963中所述和系统中所用的系统，该专利的公开内容以引用方式并入本文。电磁跟踪系统在电磁跟踪模块36的控制下。电磁跟踪系统包括多个磁场发生器，该多个磁场发生器在本文中假定包括三组发生器66，每组包括三个正交线圈，使得多个发生器包括共九个线圈。发生器66被放置在患者28下面的已知位置，该已知位置限定发生器的参照系。模块36尤其控制由发生器产生的交变磁场的振幅和频率。
30.交变磁场与位于弹性管32中的传感器51(以下相对于图2a至图2d描述)互动，以便在传感器中生成交变电极电位，并且电极电位被跟踪模块36接收为信号。模块连同处理单元42分析所接收的信号，并且根据该分析，能够确定弹性管d线圈在所限定的参照系中的方位，即，位置和取向。
31.通常，由这些系统中的任一者或两者进行的跟踪可以可视地呈现在显示器48上，例如，通过将表示弹性管的图标以及该图标所采取的路径结合到肾动脉34和其周围环境的标测图49中。为了清楚起见，在以下描述中，假定仅使用电磁跟踪系统23，但该描述可加以必要的变更而适用于其中使用系统23和系统21两者或者仅使用系统21的情况。
32.为了向探头24上的电极50提供消融能量，pu 42还使用射频(rf)发生器43和/或不
可逆电穿孔(ire)发生器39。rf发生器43被配置为以约100khz的量级的频率供应多至约100w的交流功率。rf功率被供应到由用户22选择的单独电极50，以便通过坏死破坏接收功率的组织。类似发生器43的发生器设置在biosense-webster的系统中。
33.ire发生器39被配置为以频率多至约1mhz以及脉冲幅度多至约2kv的脉冲并且以多至约20a的电流供应交流功率。通常根据由用户22访问的预设协议将脉冲供应到由pu 42选择的电极50。以脉冲串的突发供应脉冲—包括多至100个脉冲的集合的串，以及包括多至100个串的突发。配置突发并且选择接收突发的电极，使得靠近电极的组织由细胞凋亡破坏。类似于发生器39的ire发生器的详细描述在名称为“用于不可逆电穿孔的脉冲发生器(pulse generator for irreversible electroporation)”的美国专利申请16/701,989中提供，该专利申请以引用方式并入本文。
34.冲洗电极50，并且pu 42使用冲洗模块47和来自电极中的温度传感器的信号来控制冲洗速率。设置速率以使得电极50在它们正转移消融能量时被有效地冷却，并且速率通常具有60ml/minute的量级，尽管速率可大于或小于该速率。
35.图2a至图2d是根据本公开的示例的弹性管32a、32b、32c、32d的相应示意图。每个图示出了弹性管32(在它已经从护套70出现之后)，并且在每个图中，弹性管被绘制在一组xyz笛卡尔坐标轴上，其中x轴与护套的出口的对称轴共线。在图2a和图2b中，在护套70内示意性地示出了探头24和其内部内腔25。
36.如以上规程所述，一旦给定弹性管32从护套70出现，其进入肾动脉，该肾动脉通常约束弹性管的形状。应当理解，附图示出了在护套外并且处于无约束状态的弹性管32。
37.以下描述的弹性管中的每一者的总长度为约5cm，尽管总长度可大于或小于该值。
38.图2a示出了弹性管32a，该弹性管包括柔性管76，该柔性管被成形为包括由塑料(诸如聚氨酯或聚酰胺)或由镍钛诺形成的两个或更多个区段74。弹性管32a的近侧终止部32at固定地联接到探头24的远端73，并且区段74接合在一起以使得弹性管d是一个整体元件，从而形成位于二维平面中的单个线性实体。其中区段接合在一起的区域(即弹性管的“拐角”)可以是弯曲的。如图所示，弹性管32a位于xy平面中，其中x轴和y轴处于纸的平面中，并且z轴与纸正交。如上所述，x轴与护套70的出口的对称轴共线，并且还假设该对称轴对应于探头24在远端73处的纵向轴线。在所公开的示例性中，区段74与x轴成约45
°
的角度，尽管该角度可大于或小于45
°
。在一些示例中，区段74可被布置成使得弹性管32a相对于x轴对称，如图所示，并且使得与x轴正交测量的峰-峰距离d在约2mm至约6mm的范围内。
39.在所公开的示例中，传感器51(其可包括单轴传感器(sas)、双轴传感器(das)或三轴传感器(tas))在弹性管32a的远侧终止部上形成。另选地，传感器51可沿管的长度定位。传感器51的可能位置(即在弹性管的远侧终止部处或沿着管的长度)适用于本文所述的弹性管32的其他示例。
40.来自传感器的线联接到处理器40，使得电流跟踪模块37能够使用在传感器中生成的电流来提供弹性管32a的远侧终止部的位置。另选地或另外地，可通过电极50与贴片77之间的电流来跟踪弹性管32a，如上所述。
41.每个电极50安装在给定区段74上，并且通常由铂-铱或金形成的电极被配置为将来自ire发生器39和/或rf发生器43的消融电流转移到肾动脉的组织。插图80是示出电极50和区段74的结构的示意性横截面，并且插图示出了每个管状区段74限定内部内腔84。应当
理解，由于区段74接合在一起，因此内腔84在所有区段内(即在管76内)形成连续内腔。
42.电极50中的一者或多者具有联接到冲洗模块47的温度传感器86。pu42和模块47使用来自传感器86的信号来控制到电极50的冲洗流。
43.每个给定电极50被形成为具有圆柱对称性。在所公开的图示示例中，电极50具有带纵向延伸孔的椭圆形的外部外壳88，并且电极围绕管状区段74固定。外壳88的外椭圆形表面增加电极的表面积(与圆柱体相比)，同时是无创伤的。在外壳88和管74的外表面之间存在大致环形体积90，并且通道94将体积90连接到内腔84。
44.在每个电极内存在穿透外壳88的多个冲洗孔92。因此，由冲洗模块47提供的冲洗流体能够穿过内腔25、内腔84和通道94以便进入体积90，并且从那里通过相应孔92冲洗并冷却弹性管的每个电极50。应当理解，如果不存在此类冷却，任何电极50可被来自ire发生器39或rf发生器43的电流不可逆地损坏。
45.如上所述，来自ire发生器的电流可具有约20a的量级，并且它们在多至约2kv的电势下传输到电极50。每个电极50因此通过穿过内腔35的绝缘电缆96电连接到处理器40(并且因此连接到ire和rf发生器)。
46.图2b示出了弹性管32b，该弹性管包括两个或更多个的多个曲线柔性管状区段104。除了下文所述的不同之外，弹性管32b的操作与弹性管32a(图2a)的操作大体上类似，并且在这两个弹性管中由相同参考数字指示的元件在结构上和操作上大体上类似。因此，插图80和如以上相对于插图给出的关于电极50的以上描述适用于本文对弹性管32b的描述。弹性管32b的近侧终止部32bt固定地联接到探头24的远端73。
47.如图所示，弹性管32b包括两个或更多个弯曲的柔性管状区段104，这些区段接合在一起以使得如对于弹性管32a，弹性管32b是一个整体元件，从而形成位于二维平面中的单个线性实体。弹性管32b的单个线性实体包括基本上如上文针对弹性管32a所述的多个电极50，并且应当理解，弹性管32b还包括内腔，该内腔包含用于电极的电缆以及提供用于电极的冲洗流体的通道。
48.如上所述，弹性管32a和32b均位于二维平面中，并且从附图应当理解，弹性管是具有在约2mm与约6mm之间的峰-峰值的单个蛇形实体。使用附图的轴集合，弹性管形状的表达式是：
49.y＝f(x)；z＝c (1)
50.其中f(x)是x的函数(对于管32a和32b不同)，并且
51.c是常数。(在图中，z＝0。)
52.图2c示出了弹性管32c，该弹性管包括两个或更多个的多个曲线柔性管状区段124。除了下文所述的不同之外，弹性管32c的操作与弹性管32a和32b的操作大体上类似，并且在不同弹性管中由相同参考数字指示的元件在结构上和操作上大体上类似。插图80和如以上相对于插图给出的关于电极50的以上描述适用于本文对弹性管32c的描述。弹性管32c的近侧终止部32ct固定地联接到探头24的远端73。
53.如对于弹性管32a和32b，弹性管32c形成为单个线性实体，该单个线性实体是一个整体元件。然而，与弹性管32a和32b相比，弹性管32c不位于二维平面中。相反，弹性管32c被形成为三维螺旋128。在本文中假设为x轴的螺旋128的对称轴与护套70的出口的对称轴共线，并且还假设该对称轴对应于探头24在远端73处的纵向轴线。
54.此外，螺旋128被形成为不超过单个螺旋。在一些示例中，螺旋128的外径d为约5mm，但其他示例可具有不同的外径。
55.螺旋128包括基本上如上文针对弹性管32a和32b所述的多个电极50。
56.如上所述，螺旋128不超过单个螺旋，因此例如，一个示例可包括半螺旋，并且另一个示例可包括螺旋的三分之二。
57.在图2c中，螺旋128已被绘制在一组xyz笛卡尔坐标轴上，其中螺旋的x轴如上所定义，并且y和z轴彼此正交并且与x轴正交。使用这些轴，弹性管32c的形状的表达式是：
58.y＝a
·
cos(t)；z＝a
·
sin(t)；x＝t；0《t≤2π (2)
59.其中t是定义弹性管32c相对于x轴的位置的参数，并且a是由等式定义的螺旋的半径。(如果直径d＝5mm，a＝2.5mm。)
60.图2d示出了弹性管32d，该弹性管形成为单个塑料柔性管状元件140。除了下文所述的不同之外，弹性管32d的操作与弹性管32a、32b、32c的操作大体上类似，并且在弹性管中由相同参考数字指示的元件在结构上和操作上大体上类似。因此，插图80和如以上相对于插图给出的关于电极50的以上描述适用于本文对弹性管32d的描述。弹性管32d的近侧终止部32dt固定地联接到探头24的远端73。
61.如对于弹性管32a、32b和32c，多个电极50围绕元件140固定，并且元件具有提供电缆和对电极的冲洗的内部内腔。然而，与弹性管32a、32b和32c相比，弹性管32d包括单个实体，该单个实体是两维或三维的，但基本上是一维的，呈大致直线的形式。
62.在图2d中，弹性管32d已被绘制在一组xyz笛卡尔坐标轴上，其中管的x轴与探头24在远端73处的纵向轴线共线，并且y轴和z轴与x轴正交并且彼此正交。使用图2d的轴，弹性管32d的形状的表达式是：
63.x＝t；y＝z＝0 (3)
64.其中t是对应于x轴上的位置的参数。
65.如以上对于管32所述，在一些示例中，元件140(即管32d)的外径在约1mm至约3mm的范围内。在所公开的示例中，外径在约1.5mm至约3mm的范围内。
66.返回参考图1，可通过将上文描述的弹性管32中的一者定位在患者的肾动脉或肾静脉中来在患者28中实现肾去神经。一旦选定弹性管被这样定位，ire发生器39和/或rf发生器43就被激活以将消融能量供应到弹性管的选定电极50。能量可在选定电极50与患者28的皮肤上的一个或多个电极之间以单极方式供应。另选地或另外地，能量可在电极50的一个或多个选定对之间以双极性方式供应。通常，在ire消融的情况下，以顺序方式选择用于单极操作的电极或用于双极操作的选定电极对，以便改善ire消融的效率。顺序电极选择在上文参考的美国专利申请16/701,989中描述。
67.发明人认为通过本公开的示例实现的肾去神经是因为如本文所述的将ire能量和/或rf能量施加到弹性管可杀死神经的神经节。即，不是杀死完整神经，本公开的示例仅杀死神经的神经节。
68.以上描述已经假定电极50的形状是椭圆形的。然而，应当理解，本公开的范围包括具有除上文所描述的椭圆形形状之外的圆柱对称性形状(例如，环形或圆柱形形状)的电极，并且本领域普通技术人员将能够加以必要的变更针对此类替代形状修改描述。
69.如本文所用，针对任何数值或范围的术语“约”或“大约”指示允许部件或元件的集
合实现如本文所述的其预期要达到的目的的合适的尺寸公差。更具体地，“约”或“大约”可指列举值的值
±
10％的范围，例如“大约90％”可指从81％到99％的值范围。
70.实施例
71.实施例1.一种导管，包括：
72.插入探头(24)，该插入探头具有被配置用于插入人类受试者的内腔中的远端；
73.弹性管(32a,32b)，该弹性管从该插入探头的该远端向远侧延伸并且在不受约束时具有包含在含有该插入探头的该远端的纵向轴线的平面内的平面蛇形形状；以及
74.多个电极(50)，该多个电极固定地附接到该弹性管，被配置为将消融能量转移到该人类受试者。
75.实施例2.根据实施例1所述的导管，其中，该弹性管包括联接在一起作为单个线性实体的多个直线元件。
76.实施例3.根据实施例1所述的导管，其中，该弹性管包括联接在一起作为单个线性实体的多个曲线元件。
77.实施例4.根据实施例1所述的导管，其中，该平面蛇形形状具有介于2mm与6mm之间的峰-峰值。
78.实施例5.根据实施例1所述的导管，其中，该消融能量包括由ire发生器提供的不可逆电穿孔(ire)能量。
79.实施例6.根据实施例1所述的导管，其中，该消融能量包括由ire发生器提供的射频(rf)能量。
80.实施例7.根据实施例1所述的导管，其中，该内腔是该人类受试者的肾动脉和肾静脉中的一者。
81.实施例8.一种导管，包括：
82.插入探头(24)，该插入探头具有被配置用于插入人类受试者的内腔中的远端；
83.弹性管(32c)，该弹性管从该插入探头的该远端向远侧延伸并且在不受约束时具有螺旋形状，该螺旋形状具有不超过单个螺旋以及与该插入探头的该远端的纵向轴线共线的轴线；以及
84.多个电极(50)，该多个电极固定地附接到该弹性管，被配置为将消融能量转移到该人类受试者。
85.实施例9.根据实施例8所述的导管，其中，该螺旋形状的外径为5mm。
86.实施例10.一种导管，包括：
87.插入探头(24)，该插入探头具有被配置用于插入人类受试者的内腔中的远端；
88.弹性管(32d)，该弹性管从该插入探头的该远端向远侧延伸并且在不受约束时具有线性形状，该线性形状具有与该插入探头的该远端的纵向轴线共线的轴线；以及
89.多个电极，该多个电极固定地附接到该弹性管，被配置为将消融能量转移到该人类受试者。
90.实施例11.根据实施例10所述的导管，其中，该线性形状的外径在1mm至3mm的范围内。
91.实施例12.一种方法，包括：
92.提供插入探头(24)，该插入探头具有被配置用于插入人类受试者的内腔中的远
端；
93.使弹性管(32a,32b)从该插入探头的该远端向远侧延伸，该弹性管在不受约束时具有包含在含有该插入探头的该远端的纵向轴线的平面内的平面蛇形形状；以及
94.将多个电极(50)固定地附接到该弹性管，该多个电极被配置为将消融能量转移到该人类受试者。
95.实施例13.根据实施例12所述的方法，其中，该弹性管包括联接在一起作为单个线性实体的多个直线元件。
96.实施例14.根据实施例12所述的方法，其中，该弹性管包括联接在一起作为单个线性实体的多个曲线元件。
97.实施例15.根据实施例12所述的方法，其中，该平面蛇形形状具有介于2mm与6mm之间的峰-峰值。
98.实施例16.根据实施例12所述的方法，其中，该消融能量包括由ire发生器提供的不可逆电穿孔(ire)能量。
99.实施例17.根据实施例12所述的方法，其中，该消融能量包括由ire发生器提供的射频(rf)能量。
100.实施例18.根据实施例12所述的方法，其中，该内腔是该人类受试者的肾动脉和肾静脉中的一者。
101.实施例19.一种方法，包括：
102.提供插入探头(24)，该插入探头具有被配置用于插入人类受试者的内腔中的远端；
103.使弹性管(32c)从该插入探头的该远端向远侧延伸，该弹性管在不受约束时具有螺旋形状，该螺旋形状具有不超过单个螺旋以及与该插入探头的该远端的纵向轴线共线的轴线；以及
104.将多个电极(50)固定地附接到该弹性管，该多个电极被配置为将消融能量转移到该人类受试者。
105.实施例20.根据实施例19所述的方法，其中，该螺旋形状的外径为5mm。
106.实施例21.一种方法，包括：
107.提供插入探头(24)，该插入探头具有被配置用于插入人类受试者的内腔中的远端；
108.使弹性管(32d)从该插入探头的该远端向远侧延伸，该弹性管在不受约束时具有线性形状，该线性形状具有与该插入探头的该远端的纵向轴线共线的轴线；以及
109.将多个电极固定地附接到该弹性管，该多个电极被配置为将消融能量转移到该人类受试者。
110.实施例22.根据实施例21所述的方法，其中，该线性形状的外径在1mm至3mm的范围内。
111.应当理解，上述实施例以举例的方式被引用，并且本公开不限于上文具体示出和描述的内容。相反，本公开的范围包括上述各种特征的组合和子组合以及它们的变型和修改，本领域的技术人员在阅读上述说明时应当想到所述变型和修改，并且所述变型和修改并未在现有技术中公开。