载物脂质体的多靶点复合体及含其的载药平台与应用的制作方法

技术特征：
1.一种载物脂质体的多靶点复合体，其特征在于，其包含：干扰素基因刺激因子(sting)激动剂、免疫检查点抑制剂、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(enpp1)抑制剂和脂质体；其中，所述脂质体为具有同心脂质双层膜和亲水性内核的单室封闭囊泡，所述sting激动剂位于所述亲水性内核中，所述外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶抑制剂位于所述同心脂质双层膜的疏水夹层中，所述免疫检查点抑制剂与所述脂质体的外表面连接；所述免疫检查点抑制剂靶向至少两个不同的免疫检查点抗原表位；所述sting激动剂与所述enpp1抑制剂的质量比为10:(2.5～10)，并且不为10:10；所述sting激动剂与所述免疫检查点抑制剂的质量比为10:(2.5～100)，并且不为10:100。2.如权利要求1所述的多靶点复合体，其特征在于，所述sting激动剂与所述enpp1抑制剂的质量比为10:(2.5～5)，所述sting激动剂与所述免疫检查点抑制剂的质量比为10:(5～80)，例如为10:50或10:10；和/或，所述sting激动剂为cgas-sting-cgamp-irf3免疫通路的激动剂；和/或，所述免疫检查点抑制剂为抗免疫检查点的抗体或其抗原结合片段；较佳地，和/或，所述激动剂选自环二核苷酸类、氨基苯并咪唑类、呫吨酮类和吖啶酮类、苯并塞吩类、苯并二茂类或其组合；和/或，所述免疫检查点选自pd-1/pd-l1、cd47、vegf、pvrig、tigit、nkg2a、lilrb4、lilrb2、lag-3、ox40、ctla-4、tim-3、vista、ildr2、kir、mhcii、gitr和4-1bb中的一种或多种；和/或，所述免疫检查点抑制剂为抗免疫检查点的抗体；更佳地，所述激动剂为环二核苷酸或环二核苷酸金属配合物，例如为环二核苷酸2
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cgamp；和/或，所述免疫检查点选自pd-1/pd-l1和cd47；和/或，所述抗体为纳米抗体(vhh)。3.如权利要求1所述的多靶点复合体，其特征在于，所述enpp1抑制剂为4(3h)-喹唑啉酮衍生物；优选地为2-[(4-甲基-(噻唑并[4,5-b]吡啶)-2-硫代)甲基]-7-氟-喹唑啉-4(3h)-酮、2-[(5-甲氧基-(咪唑并[4,5-b]吡啶)-2-硫代)甲基]-7-氟-喹唑啉-4(3h)-酮或2-[(5-氯-(咪唑并[4,5-b]吡啶)-2-硫代)甲基]-7-甲酸甲酯-喹唑啉-4(3h)-酮；和/或，所述脂质体包含下述原料：磷脂和胆固醇；所述磷脂选自氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰乙醇胺、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺-n-马来酰亚胺-聚乙二醇2000(dspe-peg2000-mal)中的一种或多种；所述磷脂与胆固醇的质量比为(18～25):5；较佳地，所述的磷脂与胆固醇的质量比为(19～21):5；例如为19:5、20:5或21:5。4.如权利要求1所述的多靶点复合体，其特征在于，所述脂质体组合物还包含肿瘤靶向试剂；所述肿瘤靶向试剂通过化学键桥接于所述脂质体的表面；较佳地，所述肿瘤靶向试剂为靶向肿瘤细胞特异性表达的受体的配体；更佳地，所述肿瘤靶向试剂为叶酸。5.如权利要求1～4任一项所述的多靶点复合体，其特征在于，所述多靶点复合体的制备包括以下步骤：(1)将所述原料与所述enpp1抑制剂通过薄膜水化法得到共载脂质体；(2)将步骤(1)中获得的共载脂质体与所述sting激动剂进行第一阶段搅拌孵育后，加入所述免疫检查点抑制剂进行第二阶段搅拌孵育，即得；所述第一阶段搅拌孵育的条件为：65～75℃，1.5～2.5h；例如70℃，2h；
所述第二阶段搅拌孵育的条件为：20～25℃，避光过夜。6.如权利要求5所述的多靶点复合体，其特征在于，步骤(1)中，还包括将所述原料与所述enpp1抑制剂、所述肿瘤靶向试剂通过薄膜水化法得到共载脂质体；较佳地，所述sting激动剂与所述肿瘤靶向试剂的质量比为10:(2.5～10)，并且不为10:10。7.一种包含如权利要求1～6任一项所述的多靶点复合体的抗肿瘤药物或抗肿瘤转移的药物。8.如权利要求7所述的抗肿瘤药物或者抗肿瘤转移的药物，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤；较佳地选自结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、胶质瘤、黑色素瘤、恶性淋巴瘤、头颈部癌、甲状腺癌或成骨肉瘤；和/或，所述肿瘤转移选自癌细胞肺转移、肝转移、淋巴转移、脑转移或骨转移。9.一种载药平台，其特征在于，所述载药平台包含如权利要求1～6任一项所述的多靶点复合体或者如权利要求7或8所述的抗肿瘤药物或者抗肿瘤转移的药物。10.一种包含如权利要求1～6任一项所述的多靶点复合体的抗冠状病毒及其病毒性炎症的药物；较佳地，所述药物还包含其他治疗剂，所述其他治疗剂包括所述冠状病毒的刺突蛋白抗体或其片段；更佳地，所述冠状病毒选自冠状rna病毒、新型冠状病毒、流感病毒或艾滋病毒；所述病毒性炎症选自新型冠状病毒性肺炎、病毒性肾炎、病毒性脑炎、病毒性肠炎或病毒性肝炎。11.一种包含如权利要求1～6任一项所述的多靶点复合体的抗神经退行性疾病的药物；较佳地，所述药物还包含其他治疗剂，所述其他治疗剂包括靶向血脑屏障的受体蛋白的多肽、抗体或其片段；更佳地，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默症、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿舞蹈症、小脑萎缩症、脊髓性肌萎缩症、痉挛性截瘫或重症肌无力。12.一种包含如权利要求1～6任一项所述的多靶点复合体的治疗脑部疾病的药物；较佳地，所述药物还包含其他治疗剂，所述其他治疗剂包括靶向血脑屏障的受体蛋白的多肽、抗体或其片段；更佳地，所述脑部疾病选自缺血性脑血管损伤、颅脑损伤、脑炎或脑肿瘤。13.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1～6任一项所述的多靶点复合体和药学上可接受的载体；较佳地，所述药物组合物为注射形式、滴注形式或口服形式；所述注射优选静脉注射、肌肉注射或皮下注射；所述滴注优选静脉滴注或鼻腔滴注。14.一种治疗疾病的方法，其特征在于，所述方法包括：向有需要的受试者施用如权利要求1～6任一项所述的多靶点复合体、如权利要求7或8所述的抗肿瘤药物或抗肿瘤转移的药物、如权利要求9所述的载药平台、如权利要求10所述的抗冠状病毒及其病毒性炎症的药物、如权利要求11所述的抗神经退行性疾病的药物、如权利要求12所述的治疗脑部疾病的
药物、或如权利要求13所述的药物组合物。

技术总结
本发明公开了一种载物脂质体的多靶点复合体及含其的载药平台与应用。所述载物脂质体的多靶点复合体包含：干扰素基因刺激因子(STING)激动剂、免疫检查点抑制剂、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP1)抑制剂和脂质体；所述免疫检查点抑制剂靶向至少两个不同的免疫检查点抗原表位；所述STING激动剂与所述ENPP1抑制剂的质量比为10:(2.5～10)，并且不为10:10；所述STING激动剂与所述免疫检查点抑制剂的质量比为10:(2.5～100)，并且不为10:100；具体见正文。本发明的载物脂质体的多靶点复合体共载STING激动剂、ENPP1抑制剂和免疫检查点抑制剂，提高了多靶点复合体的抗肿瘤活性，具备广阔的抗肿瘤药物设计的应用前景和较高的临床应用价值。床应用价值。


技术研发人员：谭相石 向道凤 谭瀛轩
受保护的技术使用者：杭州星鳌生物科技有限公司
技术研发日：2021.08.05
技术公布日：2023/2/17