稠合三环KRAS抑制剂的制作方法

稠合三环kras抑制剂
1.相关申请
2.本技术涉及2020年4月16日提出申请的美国临时申请号63/011,089和2021年2月8日提出申请的美国临时申请号63/146,899，所述申请的完整内容特此以引用的方式整体并入。
技术领域
3.本公开提供了化合物以及其组合物和使用方法。所述化合物调节kras活性并且可用于治疗包括癌症在内的各种疾病。


背景技术：

4.ras蛋白是被生长因子和各种细胞外刺激物活化的小gtp酶家族的一部分。ras家族调控负责细胞生长、迁移、存活和分化的细胞内信号传导路径。细胞膜处ras蛋白的活化引起关键效应物的结合以及细胞内包括raf和pi3k激酶路径在内的细胞内信号传导路径级联的活化。ras的体细胞突变引起不受控制的细胞生长和恶性转化，而ras蛋白的活化在正常细胞中受到密切调控(simanshu,d.等人cell 170.1(2017):17-33)。
5.ras家族包含三个成员：kras、nras和hras。ras突变型癌症占人类癌症的约25％。kras是最常见突变的同功型，占所有ras突变的85％，而nras和hras分别是占所有ras突变型癌症12％和3％的突变(simanshu,d.等人cell 170.1(2017):17-33)。kras突变在以下前三种致死率最高的癌症类型中普遍存在：胰腺癌(97％)、结直肠癌(44％)和肺癌(30％)(cox,a.d.等人nat rev drug discov(2014)13:828-51)。大部分的ras突变出现在氨基酸残基12、13和61处。特定突变的频率在ras基因同功型间不同，并且g12和q61突变分别在kras和nras中占主导，而g12、g13和q61突变在hras中最常见。此外，ras同功型的突变谱随癌症类型而不同。例如，kras g12d在胰腺癌(51％)中占主导，其次是结直肠腺癌(45％)和肺癌(17％)，而kras g12 v突变与胰腺癌(30％)相关，其次是结直肠腺癌(27％)和肺腺癌(23％)(cox,a.d.等人nat rev drug discov(2014)13:828-51)。相比之下，kras g12c突变在非小细胞肺癌(nsclc)占主导，包含11-16％的肺腺癌，以及2-5％的胰腺癌和结直肠腺癌(cox,a.d.等人nat.rev.drug discov.(2014)13:828-51)。对数百个癌症细胞系进行的基因组研究展示，带有kras突变的癌细胞在很大程度上依赖于kras功能进行细胞生长和存活(mcdonald,r.等人cell 170(2017):577-592)。突变型kras作为致癌驱动因子的作用又得到了深入体内实验证据的支持，实验显示突变型kras是动物模型中早期肿瘤发生和维持所需的(cox,a.d.等人nat rev drug discov(2014)13:828-51)。
6.总体而言，这些发现表明，kras突变在人类癌症中起到关键作用；因此，靶向突变型kras的抑制剂的开发可用于在临床上治疗以kras突变为特征的疾病。


技术实现要素：

7.本公开尤其提供一种式i的化合物：
[0008][0009][0010]
或其药学上可接受的盐，其中组成变量如本文所定义。
[0011]
本公开还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0012]
本公开还提供了抑制kras活性的方法，所述方法包括向个体施用本公开的化合物，或其药学上可接受的盐。本公开也提供了本文所描述的化合物在制造用于疗法中的药剂中的用途。本公开也提供了用于疗法中的本文所描述的化合物。
[0013]
本公开还提供了治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
[0014]
化合物
[0015]
在一方面，本文提供了一种式i的化合物：
[0016][0017]
或其药学上可接受的盐，
[0018]
其中：
[0019]
各独立地表示单键或双键；
[0020]
x是n或cr7；
[0021]
y是n或c；
[0022]
r1选自h、d、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、cn、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
、s(o)2nr
c1rd1
和br
h1ri1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0023]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)r
b2
、c(＝nor
a2
)r
b2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)r
b2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
、s(o)2nr
c2rd2
和br
h2ri2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0024]
cy1选自c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0025]
r3选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
f3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rj3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nor
a3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)r
b3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
、s(o)2nr
c3rd3
和br
h3ri3
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0026]
当r4r5cyr6是单键并且y是c时，则yr6选自c＝o和c＝s；并且
[0027]
r4选自h、d、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤代、cn、or
a4
、sr
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、oc(o)r
b4
、oc(o)nr
c4rd4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
c(o)nr
c4rd4
、nr
c4
s(o)r
b4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、nr
c4
s(o)2nr
c4rd4
、s(o)r
b4
、s(o)nr
c4rd4
、s(o)2r
b4
、s(o)2nr
c4rd4
和br
h4ri4
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0028]
r5选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a5
、sr
a5
、c(o)r
b5
、c(o)nr
c5rd5
、c(o)or
a5
、oc(o)r
b5
、oc(o)nr
c5rd5
、nr
c5rd5
、nr
c5
c(o)r
b5
、nr
c5
c(o)or
a5
、nr
c5
c(o)nr
c5rd5
、c(＝nr
e5
)r
b5
、c(＝nor
a5
)r
b5
、c(＝nr
e5
)nr
c5rd5
、nr
c5
c(＝nr
e5
)nr
c5rd5
、nr
c5
c(＝nr
e5
)r
b5
、nr
c5
s(o)r
b5
、nr
c5
s(o)2r
b5
、nr
c5
s(o)2nr
c5rd5
、s(o)r
b5
、s(o)nr
c5rd5
、s(o)2r
b5
、s(o)2nr
c5rd5
和br
h5ri5
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0029]
当r4r5cyr6是双键并且y是n时，则r4和r6不存在；
[0030]
当r4r5cyr6是双键并且y是c时，则r4不存在；并且
[0031]
r6选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a6
、sr
a6
、c(o)r
b6
、c(o)nr
c6rd6
、c(o)or
a6
、oc(o)r
b6
、oc(o)nr
c6rd6
、nr
c6rd6
、nr
c6
c(o)r
b6
、nr
c6
c(o)or
a6
、nr
c6
c(o)nr
c6rd6
、c(＝nr
e6
)r
b6
、c(＝nor
a6
)r
b6
、c(＝nr
e6
)nr
c6rd6
、nr
c6
c(＝nr
e6
)nr
c6rd6
、nr
c6
c(＝nr
e6
)r
b6
、nr
c6
s(o)r
b6
、nr
c6
s(o)2r
b6
、nr
c6
s(o)2nr
c6rd6
、s(o)r
b6
、s(o)nr
c6rd6
、s(o)2r
b6
、s(o)2nr
c6rd6
和br
h6ri6
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0032]
r7选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)or
a7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7
、c(＝nr
e7
)r
b7
、c(＝nor
a7
)r
b7
、c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)r
b7
、nr
c7
s(o)r
b7
、nr
c7
s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2nr
c7rd7
、s(o)r
b7
、s(o)nr
c7rd7
、s(o)2r
b7
、s(o)2nr
c7rd7
和br
h7ri7
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代；
[0033]
cy2选自c
3-10
环烷基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述4-14元杂环烷基和5-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-14元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
3-10
环烷基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0034]
各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a10
、sr
a10
、c(o)r
b10
、c(o)nr
c10rd10
、c(o)or
a10
、oc(o)r
b10
、oc(o)nr
c10rd10
、nr
c10rd10
、nr
c10
c(o)r
b10
、nr
c10
c(o)or
a10
、nr
c10
c(o)nr
c10rd10
、c(＝nr
e10
)r
b10
、c(＝nor
a10
)r
b10
、c(＝nr
e10
)nr
c10rd10
、nr
c10
c(＝nr
e10
)nr
c10rd10
、nr
c10
s(o)r
b10
、nr
c10
s(o)2r
b10
、nr
c10
s(o)2nr
c10rd10
、s(o)r
b10
、s(o)nr
c10rd10
、s(o)2r
b10
、s(o)2nr
c10rd10
和br
h10ri10
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代；
[0035]
各r
11
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a11
、sr
a11
、c(o)r
b11
、c(o)nr
c11rd11
、c(o)or
a11
、oc(o)r
b11
、oc(o)nr
c11rd11
、nr
c11rd11
、nr
c11
c(o)r
b11
、nr
c11
c(o)or
a11
、nr
c11
c(o)nr
c11rd11
、nr
c11
s(o)r
b11
、nr
c11
s(o)2r
b11
、nr
c11
s(o)2nr
c11rd11
、s(o)r
b11
、s(o)nr
c11rd11
、s(o)
2rb11
、s(o)2nr
c11rd11
和br
h11ri11
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
12
的取代基取代；
[0036]
各r
12
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a12
、sr
a12
、c(o)r
b12
、c(o)nr
c12rd12
、c(o)or
a12
、oc(o)r
b12
、oc(o)nr
c12rd12
、nr
c12rd12
、nr
c12
c(o)r
b12
、nr
c12
c(o)or
a12
、nr
c12
c(o)nr
c12rd12
、nr
c12
s(o)r
b12
、nr
c12
s(o)2r
b12
、nr
c12
s(o)2nr
c12rd12
、s(o)r
b12
、s(o)nr
c12rd12
、s(o)2r
b12
、s(o)2nr
c12rd12
和br
h12ri12
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0037]
各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a20
、sr
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
、c(o)or
a20
、oc(o)r
b20
、oc(o)nr
c20rd20
、nr
c20rd20
、nr
c20
c(o)r
b20
、nr
c20
c(o)or
a20
、nr
c20
c(o)nr
c20rd20
、c(＝nr
e20
)r
b20
、c(＝nor
a20
)r
b20
、c(＝nr
e20
)nr
c20rd20
、nr
c20
c(＝nr
e20
)nr
c20rd20
、nr
c20
s(o)r
b20
、nr
c20
s(o)2r
b20
、nr
c20
s(o)2nr
c20rd20
、s(o)r
b20
、s(o)nr
c20rd20
、s(o)2r
b20
、s(o)2nr
c20rd20
和br
h20ri20
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0038]
各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a21
、sr
a21
、c(o)r
b21
、c(o)nr
c21rd21
、c(o)or
a21
、oc(o)r
b21
、oc(o)nr
c21rd21
、nr
c21rd21
、nr
c21
c(o)r
b21
、nr
c21
c(o)or
a21
、nr
c21
c(o)nr
c21rd21
、nr
c21
s(o)r
b21
、nr
c21
s(o)2r
b21
、nr
c21
s(o)2nr
c21rd21
、s(o)r
b21
、s(o)nr
c21rd21
、s(o)2r
b21
、s(o)2nr
c21rd21
和br
h21ri21
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0039]
各r
22
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a22
、sr
a22
、c(o)r
b22
、c(o)nr
c22rd22
、c(o)or
a22
、oc(o)r
b22
、oc(o)nr
c22rd22
、nr
c22rd22
、nr
c22
c(o)r
b22
、nr
c22
c(o)or
a22
、nr
c22
c(o)nr
c22rd22
、nr
c22
s(o)r
b22
、nr
c22
s(o)2r
b22
、nr
c22
s(o)2nr
c22rd22
、s(o)r
b22
、s(o)nr
c22rd22
、s(o)2r
b22
、s(o)2nr
c22rd22
和br
h22ri22
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
23
的取代基取代；
[0040]
各r
23
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂
环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a23
、sr
a23
、c(o)r
b23
、c(o)nr
c23rd23
、c(o)or
a23
、oc(o)r
b23
、oc(o)nr
c23rd23
、nr
c23rd23
、nr
c23
c(o)r
b23
、nr
c23
c(o)or
a23
、nr
c23
c(o)nr
c23rd23
、nr
c23
s(o)r
b23
、nr
c23
s(o)2r
b23
、nr
c23
s(o)2nr
c23rd23
、s(o)r
b23
、s(o)nr
c23rd23
、s(o)2r
b23
、s(o)2nr
c23rd23
和br
h23ri23
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
24
的取代基取代；
[0041]
各r
24
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a24
、sr
a24
、c(o)r
b24
、c(o)nr
c24rd24
、c(o)or
a24
、oc(o)r
b24
、oc(o)nr
c24rd24
、nr
c24rd24
、nr
c24
c(o)r
b24
、nr
c24
c(o)or
a24
、nr
c24
c(o)nr
c24rd24
、nr
c24
s(o)r
b24
、nr
c24
s(o)2r
b24
、nr
c24
s(o)2nr
c24rd24
、s(o)r
b24
、s(o)nr
c24rd24
、s(o)2r
b24
、s(o)2nr
c24rd24
和br
h24ri24
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0042]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a30
、sr
a30
、c(o)r
b30
、c(o)nr
c30rd30
、c(o)or
a30
、oc(o)r
b30
、oc(o)nr
c30rd30
、nr
c30rd30
、nr
c30
c(o)r
b30
、nr
c30
c(o)or
a30
、nr
c30
c(o)nr
c30rd30
、nr
c30
s(o)r
b30
、nr
c30
s(o)2r
b30
、nr
c30
s(o)2nr
c30rd30
、s(o)r
b30
、s(o)nr
c30rd30
、s(o)2r
b30
、s(o)2nr
c30rd30
和br
h30ri30
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0043]
各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a31
、sr
a31
、c(o)r
b31
、c(o)nr
c31rd31
、c(o)or
a31
、oc(o)r
b31
、oc(o)nr
c31rd31
、nr
c31rd31
、nr
c31
c(o)r
b31
、nr
c31
c(o)or
a31
、nr
c31
c(o)nr
c31rd31
、nr
c31
s(o)r
b31
、nr
c31
s(o)2r
b31
、nr
c31
s(o)2nr
c31rd31
、s(o)r
b31
、s(o)nr
c31rd31
、s(o)2r
b31
、s(o)2nr
c31rd31
和br
h31ri31
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
32
的取代基取代；
[0044]
各r
32
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a32
、sr
a32
、c(o)r
b32
、c(o)nr
c32rd32
、c(o)or
a32
、oc(o)r
b32
、oc(o)nr
c32rd32
、nr
c32rd32
、nr
c32
c(o)r
b32
、nr
c32
c(o)or
a32
、nr
c32
c(o)nr
c32rd32
、nr
c32
s(o)r
b32
、nr
c32
s(o)2r
b32
、nr
c32
s(o)2nr
c32rd32
、s(o)r
b32
、s(o)nr
c32rd32
、s(o)2r
b32
、s(o)2nr
c32rd32
和br
h32ri32
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0045]
各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂
环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a50
、sr
a50
、c(o)r
b50
、c(o)nr
c50rd50
、c(o)or
a50
、oc(o)r
b50
、oc(o)nr
c50rd50
、nr
c50rd50
、nr
c50
c(o)r
b50
、nr
c50
c(o)or
a50
、nr
c50
c(o)nr
c50rd50
、nr
c50
s(o)r
b50
、nr
c50
s(o)2r
b50
、nr
c50
s(o)2nr
c50rd50
、s(o)r
b50
、s(o)nr
c50rd50
、s(o)2r
b50
、s(o)2nr
c50rd50
和br
h50ri50
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
51
的取代基取代；
[0046]
各r
51
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a51
、sr
a51
、c(o)r
b51
、c(o)nr
c51rd51
、c(o)or
a51
、oc(o)r
b51
、oc(o)nr
c51rd51
、nr
c51rd51
、nr
c51
c(o)r
b51
、nr
c51
c(o)or
a51
、nr
c51
c(o)nr
c51rd51
、nr
c51
s(o)r
b51
、nr
c51
s(o)2r
b51
、nr
c51
s(o)2nr
c51rd51
、s(o)r
b51
、s(o)nr
c51rd51
、s(o)2r
b51
、s(o)2nr
c51rd51
和br
h51ri51
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
52
的取代基取代；
[0047]
各r
52
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a52
、sr
a52
、c(o)r
b52
、c(o)nr
c52rd52
、c(o)or
a52
、oc(o)r
b52
、oc(o)nr
c52rd52
、nr
c52rd52
、nr
c52
c(o)r
b52
、nr
c52
c(o)or
a52
、nr
c52
c(o)nr
c52rd52
、nr
c52
s(o)r
b52
、nr
c52
s(o)2r
b52
、nr
c52
s(o)2nr
c52rd52
、s(o)r
b52
、s(o)nr
c52rd52
、s(o)2r
b52
、s(o)2nr
c52rd52
和br
h52ri52
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0048]
各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a60
、sr
a60
、c(o)r
b60
、c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
、oc(o)r
b60
、oc(o)nr
c60rd60
、nr
c60rd60
、nr
c60
c(o)r
b60
、nr
c60
c(o)or
a60
、nr
c60
c(o)nr
c60rd60
、nr
c60
s(o)r
b60
、nr
c60
s(o)2r
b60
、nr
c60
s(o)2nr
c60rd60
、s(o)r
b60
、s(o)nr
c60rd60
、s(o)2r
b60
、s(o)2nr
c60rd60
和br
h60ri60
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0049]
各r
70
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a70
、sr
a70
、c(o)r
b70
、c(o)nr
c70rd70
、c(o)or
a70
、oc(o)r
b70
、oc(o)nr
c70rd70
、nr
c70rd70
、nr
c70
c(o)r
b70
、nr
c70
c(o)or
a70
、nr
c70
c(o)nr
c70rd70
、nr
c70
s(o)r
b70
、nr
c70
s(o)2r
b70
、nr
c70
s(o)2nr
c70rd70
、s(o)r
b70
、s(o)nr
c70rd70
、s(o)2r
b70
、s(o)2nr
c70rd70
和br
h70ri70
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
71
的取代基取代；
[0050]
各r
71
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂
环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a71
、sr
a71
、c(o)r
b71
、c(o)nr
c71rd71
、c(o)or
a71
、oc(o)r
b71
、oc(o)nr
c71rd71
、nr
c71rd71
、nr
c71
c(o)r
b71
、nr
c71
c(o)or
a71
、nr
c71
c(o)nr
c71rd71
、nr
c71
s(o)r
b71
、nr
c71
s(o)2r
b71
、nr
c71
s(o)2nr
c71rd71
、s(o)r
b71
、s(o)nr
c71rd71
、s(o)2r
b71
、s(o)2nr
c71rd71
和br
h71ri71
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
72
的取代基取代；
[0051]
各r
72
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a72
、sr
a72
、c(o)r
b72
、c(o)nr
c72rd72
、c(o)or
a72
、oc(o)r
b72
、oc(o)nr
c72rd72
、nr
c72rd72
、nr
c72
c(o)r
b72
、nr
c72
c(o)or
a72
、nr
c72
c(o)nr
c72rd72
、nr
c72
s(o)r
b72
、nr
c72
s(o)2r
b72
、nr
c72
s(o)2nr
c72rd72
、s(o)r
b72
、s(o)nr
c72rd72
、s(o)2r
b72
、s(o)2nr
c72rd72
和br
h72ri72
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0052]
各r
a1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0053]
或连接至同一n原子的任何r
c1
和r
d1
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0054]
各r
h1
和r
i1
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h1
和r
i1
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0055]
各r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0056]
或连接至同一n原子的任何r
c2
和r
d2
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0057]
各r
e2
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0058]
各r
h2
和r
i2
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h2
和r
i2
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0059]
各r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0060]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
d3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0061]
各r
e3
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0062]
各r
f3
和r
j3
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0063]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
j3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0064]
各r
h3
和r
i3
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h3
和r
i3
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0065]
各r
a4
、r
b4
、r
c4
和r
d4
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0066]
或连接至同一n原子的任何r
c4
和r
d4
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0067]
各r
h4
和r
i4
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h4
和r
i4
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0068]
各r
a5
、r
b5
、r
c5
和r
d5
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0069]
或连接至同一n原子的任何r
c5
和r
d5
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0070]
各r
e5
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0071]
各r
h5
和r
i5
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h5
和r
i5
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0072]
各r
a6
、r
b6
、r
c6
和r
d6
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0073]
或连接至同一n原子的任何r
c6
和r
d6
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0074]
各r
e6
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0075]
各r
h6
和r
i6
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h6
和r
i6
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0076]
各r
a7
、r
b7
、r
c7
和r
d7
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代；
[0077]
或连接至同一n原子的任何r
c7
和r
d7
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0078]
各r
e7
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0079]
各r
h7
和r
i7
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h7
和r
i7
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0080]
各r
a10
、r
b10
、r
c10
和r
d10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代；
[0081]
或连接至同一n原子的任何r
c10
和r
d10
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0082]
各r
e10
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0083]
各r
h10
和r
i10
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h10
和r
i10
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0084]
各r
a11
、r
b11
、r
c11
和r
d11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
12
的取代基取代；
[0085]
或连接至同一n原子的任何r
c11
和r
d11
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
12
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0086]
各r
h11
和r
i11
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任
何r
h11
和r
i11
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0087]
各r
a12
、r
b12
、r
c12
和r
d12
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0088]
各r
h12
和r
i12
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h12
和r
i12
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0089]
各r
a20
、r
b20
、r
c20
和r
d20
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0090]
或连接至同一n原子的任何r
c20
和r
d20
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0091]
各r
e20
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0092]
各r
h20
和r
i20
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h20
和r
i20
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0093]
各r
a21
、r
b21
、r
c21
和r
d21
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0094]
或连接至同一n原子的任何r
c21
和r
d21
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0095]
各r
h21
和r
i21
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h21
和r
i21
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0096]
各r
a22
、r
b22
、r
c22
和r
d22
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
23
的取代基取代；
[0097]
或连接至同一n原子的任何r
c22
和r
d22
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
23
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0098]
各r
h22
和r
i22
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h22
和r
i22
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0099]
各r
a23
、r
b23
、r
c23
和r
d23
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环
烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
24
的取代基取代；
[0100]
或连接至同一n原子的任何r
c23
和r
d23
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
24
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0101]
各r
h23
和r
i23
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h23
和r
i23
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0102]
各r
a24
、r
b24
、r
c24
和r
d24
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0103]
各r
h24
和r
i24
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h24
和r
i24
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0104]
各r
a30
、r
b30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0105]
或连接至同一n原子的任何r
c30
和r
d30
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0106]
各r
h30
和r
i30
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h30
和r
i30
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0107]
各r
a31
、r
b31
、r
c31
和r
d31
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
32
的取代基取代；
[0108]
或连接至同一n原子的任何r
c31
和r
d31
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
32
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0109]
各r
h31
和r
i31
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h31
和r
i31
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0110]
各r
a32
、r
b32
、r
c32
和r
d32
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0111]
各r
h32
和r
i32
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h32
和r
i32
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0112]
各r
a50
、r
b50
、r
c50
和r
d50
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
51
的取代基取代；
[0113]
或连接至同一n原子的任何r
c50
和r
d50
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
51
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0114]
各r
h50
和r
i50
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h50
和r
i50
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0115]
各r
a51
、r
b51
、r
c51
和r
d51
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
52
的取代基取代；
[0116]
或连接至同一n原子的任何r
c51
和r
d51
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
52
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0117]
各r
h51
和r
i51
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h51
和r
i51
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0118]
各r
a52
、r
b52
、r
c52
和r
d52
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0119]
各r
h52
和r
i52
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h52
和r
i52
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0120]
各r
a60
、r
b60
、r
c60
和r
d60
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0121]
或连接至同一n原子的任何r
c60
和r
d60
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0122]
各r
h60
和r
i60
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h60
和r
i60
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0123]
各r
a70
、r
b70
、r
c70
和r
d70
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
71
的取代基取代；
[0124]
或连接至同一n原子的任何r
c70
和r
d70
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
71
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0125]
各r
h70
和r
i70
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h70
和r
i70
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0126]
各r
a71
、r
b71
、r
c71
和r
d71
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环
烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
72
的取代基取代；
[0127]
或连接至同一n原子的任何r
c71
和r
d71
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
72
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0128]
各r
h71
和r
i71
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h71
和r
i71
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0129]
各r
a72
、r
b72
、r
c72
和r
d72
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0130]
各r
h72
和r
i72
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h72
和r
i72
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；并且
[0131]
各rg独立地选自d、oh、no2、cn、卤代、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷基-c
1-2
亚烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-3
烷氧基-c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基-c
1-3
烷氧基、ho-c
1-3
烷氧基、ho-c
1-3
烷基、氰基-c
1-3
烷基、h2n-c
1-3
烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、硫基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷氧基羰基氨基、c
1-6
烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、c
1-6
烷基氨基羰基氧基、二(c
1-6
烷基)氨基羰基氧基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基；
[0132]
条件是，当r4r5cyr6是双键并且y是n时，cy1不是3,5-二甲基异噁唑-4-基。
[0133]
在另一方面，本文提供了一种式i的化合物：
[0134][0135]
或其药学上可接受的盐，
[0136]
其中：
[0137]
各独立地表示单键或双键；
[0138]
x是n或cr7；
[0139]
y是n或c；
[0140]
r1选自h、d、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、cn、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、
nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
、s(o)2nr
c1rd1
和br
h1ri1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0141]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)r
b2
、c(＝nor
a2
)r
b2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)r
b2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
、s(o)2nr
c2rd2
和br
h2ri2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0142]
cy1选自c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0143]
r3选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
f3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rj3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nor
a3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)r
b3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
、s(o)2nr
c3rd3
和br
h3ri3
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0144]
当r4r5cyr6是单键并且y是c时，则yr6选自c＝o和c＝s；并且
[0145]
r4选自h、d、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤代、cn、or
a4
、sr
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、oc(o)r
b4
、oc(o)nr
c4rd4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
c(o)nr
c4rd4
、nr
c4
s(o)r
b4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、nr
c4
s(o)2nr
c4rd4
、s(o)r
b4
、s(o)nr
c4rd4
、s(o)2r
b4
、s(o)2nr
c4rd4
和br
h4ri4
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0146]
r5选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a5
、sr
a5
、c(o)r
b5
、c(o)nr
c5rd5
、c(o)or
a5
、oc(o)r
b5
、oc(o)nr
c5rd5
、nr
c5rd5
、nr
c5
c(o)r
b5
、nr
c5
c(o)or
a5
、nr
c5
c(o)nr
c5rd5
、c(＝nr
e5
)r
b5
、c(＝nor
a5
)r
b5
、c(＝nr
e5
)nr
c5rd5
、nr
c5
c(＝nr
e5
)nr
c5rd5
、nr
c5
c(＝nr
e5
)r
b5
、nr
c5
s(o)r
b5
、nr
c5
s(o)2r
b5
、nr
c5
s(o)2nr
c5rd5
、s(o)r
b5
、s(o)nr
c5rd5
、s(o)2r
b5
、s(o)2nr
c5rd5
和br
h5ri5
；其中所
述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0147]
当r4r5cyr6是双键并且y是n时，则r4和r6不存在；
[0148]
当r4r5cyr6是双键并且y是c时，则r4不存在；并且
[0149]
r6选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a6
、sr
a6
、c(o)r
b6
、c(o)nr
c6rd6
、c(o)or
a6
、oc(o)r
b6
、oc(o)nr
c6rd6
、nr
c6rd6
、nr
c6
c(o)r
b6
、nr
c6
c(o)or
a6
、nr
c6
c(o)nr
c6rd6
、c(＝nr
e6
)r
b6
、c(＝nor
a6
)r
b6
、c(＝nr
e6
)nr
c6rd6
、nr
c6
c(＝nr
e6
)nr
c6rd6
、nr
c6
c(＝nr
e6
)r
b6
、nr
c6
s(o)r
b6
、nr
c6
s(o)2r
b6
、nr
c6
s(o)2nr
c6rd6
、s(o)r
b6
、s(o)nr
c6rd6
、s(o)2r
b6
、s(o)2nr
c6rd6
和br
h6ri6
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0150]
r7选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)or
a7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7
、c(＝nr
e7
)r
b7
、c(＝nor
a7
)r
b7
、c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)r
b7
、nr
c7
s(o)r
b7
、nr
c7
s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2nr
c7rd7
、s(o)r
b7
、s(o)nr
c7rd7
、s(o)2r
b7
、s(o)2nr
c7rd7
和br
h7ri7
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代；
[0151]
cy2选自c
3-10
环烷基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述4-14元杂环烷基和5-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-14元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
3-10
环烷基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0152]
各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a10
、sr
a10
、c(o)r
b10
、c(o)nr
c10rd10
、c(o)or
a10
、oc(o)r
b10
、oc(o)nr
c10rd10
、nr
c10rd10
、nr
c10
c(o)r
b10
、nr
c10
c(o)or
a10
、nr
c10
c(o)nr
c10rd10
、c(＝nr
e10
)r
b10
、c(＝nor
a10
)r
b10
、c(＝nr
e10
)nr
c10rd10
、nr
c10
c(＝nr
e10
)nr
c10rd10
、nr
c10
s(o)r
b10
、nr
c10
s(o)2r
b10
、nr
c10
s(o)2nr
c10rd10
、s(o)r
b10
、s(o)nr
c10rd10
、s(o)2r
b10
、s(o)2nr
c10rd10
和br
h10ri10
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代；
[0153]
各r
11
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂
环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a11
、sr
a11
、c(o)r
b11
、c(o)nr
c11rd11
、c(o)or
a11
、oc(o)r
b11
、oc(o)nr
c11rd11
、nr
c11rd11
、nr
c11
c(o)r
b11
、nr
c11
c(o)or
a11
、nr
c11
c(o)nr
c11rd11
、nr
c11
s(o)r
b11
、nr
c11
s(o)2r
b11
、nr
c11
s(o)2nr
c11rd11
、s(o)r
b11
、s(o)nr
c11rd11
、s(o)2r
b11
、s(o)2nr
c11rd11
和br
h11ri11
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
12
的取代基取代；
[0154]
各r
12
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a12
、sr
a12
、c(o)r
b12
、c(o)nr
c12rd12
、c(o)or
a12
、oc(o)r
b12
、oc(o)nr
c12rd12
、nr
c12rd12
、nr
c12
c(o)r
b12
、nr
c12
c(o)or
a12
、nr
c12
c(o)nr
c12rd12
、nr
c12
s(o)r
b12
、nr
c12
s(o)2r
b12
、nr
c12
s(o)2nr
c12rd12
、s(o)r
b12
、s(o)nr
c12rd12
、s(o)2r
b12
、s(o)2nr
c12rd12
和br
h12ri12
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0155]
各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a20
、sr
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
、c(o)or
a20
、oc(o)r
b20
、oc(o)nr
c20rd20
、nr
c20rd20
、nr
c20
c(o)r
b20
、nr
c20
c(o)or
a20
、nr
c20
c(o)nr
c20rd20
、c(＝nr
e20
)r
b20
、c(＝nor
a20
)r
b20
、c(＝nr
e20
)nr
c20rd20
、nr
c20
c(＝nr
e20
)nr
c20rd20
、nr
c20
s(o)r
b20
、nr
c20
s(o)2r
b20
、nr
c20
s(o)2nr
c20rd20
、s(o)r
b20
、s(o)nr
c20rd20
、s(o)2r
b20
、s(o)2nr
c20rd20
和br
h20ri20
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0156]
各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a21
、sr
a21
、c(o)r
b21
、c(o)nr
c21rd21
、c(o)or
a21
、oc(o)r
b21
、oc(o)nr
c21rd21
、nr
c21rd21
、nr
c21
c(o)r
b21
、nr
c21
c(o)or
a21
、nr
c21
c(o)nr
c21rd21
、nr
c21
s(o)r
b21
、nr
c21
s(o)2r
b21
、nr
c21
s(o)2nr
c21rd21
、s(o)r
b21
、s(o)nr
c21rd21
、s(o)2r
b21
、s(o)2nr
c21rd21
和br
h21ri21
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0157]
各r
22
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a22
、sr
a22
、c(o)r
b22
、c(o)nr
c22rd22
、c(o)or
a22
、oc(o)r
b22
、oc(o)nr
c22rd22
、nr
c22rd22
、nr
c22
c(o)r
b22
、nr
c22
c(o)or
a22
、nr
c22
c(o)nr
c22rd22
、nr
c22
s(o)r
b22
、nr
c22
s(o)2r
b22
、nr
c22
s(o)2nr
c22rd22
、s(o)r
b22
、s(o)nr
c22rd22
、s(o)2r
b22
、s(o)2nr
c22rd22
和br
h22ri22
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂
环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
23
的取代基取代；
[0158]
各r
23
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a23
、sr
a23
、c(o)r
b23
、c(o)nr
c23rd23
、c(o)or
a23
、oc(o)r
b23
、oc(o)nr
c23rd23
、nr
c23rd23
、nr
c23
c(o)r
b23
、nr
c23
c(o)or
a23
、nr
c23
c(o)nr
c23rd23
、nr
c23
s(o)r
b23
、nr
c23
s(o)2r
b23
、nr
c23
s(o)2nr
c23rd23
、s(o)r
b23
、s(o)nr
c23rd23
、s(o)2r
b23
、s(o)2nr
c23rd23
和br
h23ri23
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
24
的取代基取代；
[0159]
各r
24
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a24
、sr
a24
、c(o)r
b24
、c(o)nr
c24rd24
、c(o)or
a24
、oc(o)r
b24
、oc(o)nr
c24rd24
、nr
c24rd24
、nr
c24
c(o)r
b24
、nr
c24
c(o)or
a24
、nr
c24
c(o)nr
c24rd24
、nr
c24
s(o)r
b24
、nr
c24
s(o)2r
b24
、nr
c24
s(o)2nr
c24rd24
、s(o)r
b24
、s(o)nr
c24rd24
、s(o)2r
b24
、s(o)2nr
c24rd24
和br
h24ri24
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0160]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a30
、sr
a30
、c(o)r
b30
、c(o)nr
c30rd30
、c(o)or
a30
、oc(o)r
b30
、oc(o)nr
c30rd30
、nr
c30rd30
、nr
c30
c(o)r
b30
、nr
c30
c(o)or
a30
、nr
c30
c(o)nr
c30rd30
、nr
c30
s(o)r
b30
、nr
c30
s(o)2r
b30
、nr
c30
s(o)2nr
c30rd30
、s(o)r
b30
、s(o)nr
c30rd30
、s(o)2r
b30
、s(o)2nr
c30rd30
和br
h30ri30
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0161]
各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a31
、sr
a31
、c(o)r
b31
、c(o)nr
c31rd31
、c(o)or
a31
、oc(o)r
b31
、oc(o)nr
c31rd31
、nr
c31rd31
、nr
c31
c(o)r
b31
、nr
c31
c(o)or
a31
、nr
c31
c(o)nr
c31rd31
、nr
c31
s(o)r
b31
、nr
c31
s(o)2r
b31
、nr
c31
s(o)2nr
c31rd31
、s(o)r
b31
、s(o)nr
c31rd31
、s(o)2r
b31
、s(o)2nr
c31rd31
和br
h31ri31
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
32
的取代基取代；
[0162]
各r
32
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a32
、sr
a32
、c(o)r
b32
、c(o)nr
c32rd32
、c(o)or
a32
、oc(o)r
b32
、oc(o)nr
c32rd32
、nr
c32rd32
、nr
c32
c(o)r
b32
、nr
c32
c(o)or
a32
、nr
c32
c(o)nr
c32rd32
、nr
c32
s(o)rb32
、nr
c32
s(o)2r
b32
、nr
c32
s(o)2nr
c32rd32
、s(o)r
b32
、s(o)nr
c32rd32
、s(o)2r
b32
、s(o)2nr
c32rd32
和br
h32ri32
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0163]
各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a50
、sr
a50
、c(o)r
b50
、c(o)nr
c50rd50
、c(o)or
a50
、oc(o)r
b50
、oc(o)nr
c50rd50
、nr
c50rd50
、nr
c50
c(o)r
b50
、nr
c50
c(o)or
a50
、nr
c50
c(o)nr
c50rd50
、nr
c50
s(o)r
b50
、nr
c50
s(o)2r
b50
、nr
c50
s(o)2nr
c50rd50
、s(o)r
b50
、s(o)nr
c50rd50
、s(o)2r
b50
、s(o)2nr
c50rd50
和br
h50ri50
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
51
的取代基取代；
[0164]
各r
51
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a51
、sr
a51
、c(o)r
b51
、c(o)nr
c51rd51
、c(o)or
a51
、oc(o)r
b51
、oc(o)nr
c51rd51
、nr
c51rd51
、nr
c51
c(o)r
b51
、nr
c51
c(o)or
a51
、nr
c51
c(o)nr
c51rd51
、nr
c51
s(o)r
b51
、nr
c51
s(o)2r
b51
、nr
c51
s(o)2nr
c51rd51
、s(o)r
b51
、s(o)nr
c51rd51
、s(o)2r
b51
、s(o)2nr
c51rd51
和br
h51ri51
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
52
的取代基取代；
[0165]
各r
52
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a52
、sr
a52
、c(o)r
b52
、c(o)nr
c52rd52
、c(o)or
a52
、oc(o)r
b52
、oc(o)nr
c52rd52
、nr
c52rd52
、nr
c52
c(o)r
b52
、nr
c52
c(o)or
a52
、nr
c52
c(o)nr
c52rd52
、nr
c52
s(o)r
b52
、nr
c52
s(o)2r
b52
、nr
c52
s(o)2nr
c52rd52
、s(o)r
b52
、s(o)nr
c52rd52
、s(o)2r
b52
、s(o)2nr
c52rd52
和br
h52ri52
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0166]
各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a60
、sr
a60
、c(o)r
b60
、c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
、oc(o)r
b60
、oc(o)nr
c60rd60
、nr
c60rd60
、nr
c60
c(o)r
b60
、nr
c60
c(o)or
a60
、nr
c60
c(o)nr
c60rd60
、nr
c60
s(o)r
b60
、nr
c60
s(o)2r
b60
、nr
c60
s(o)2nr
c60rd60
、s(o)r
b60
、s(o)nr
c60rd60
、s(o)2r
b60
、s(o)2nr
c60rd60
和br
h60ri60
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
61
的取代基取代；
[0167]
各r
61
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a61
、sr
a61
、c(o)r
b61
、c(o)nr
c61rd61
、c(o)or
a61
、oc(o)r
b61
、oc(o)nr
c61rd61
、nr
c61rd61
、nr
c61
c(o)r
b61
、nr
c61
c(o)or
a61
、nr
c61
c(o)nr
c61rd61
、nr
c61
s(o)r
b61
、nr
c61
s(o)2r
b61
、nr
c61
s(o)2nr
c61rd61
、s(o)r
b61
、s(o)nr
c61rd61
、s(o)2r
b61
、s(o)2nr
c61rd61
和br
h61ri61
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂
环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
62
的取代基取代；
[0168]
各r
62
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a62
、sr
a62
、c(o)r
b62
、c(o)nr
c62rd62
、c(o)or
a62
、oc(o)r
b62
、oc(o)nr
c62rd62
、nr
c62rd62
、nr
c62
c(o)r
b62
、nr
c62
c(o)or
a62
、nr
c62
c(o)nr
c62rd62
、nr
c62
s(o)r
b62
、nr
c62
s(o)2r
b62
、nr
c62
s(o)2nr
c62rd62
、s(o)r
b62
、s(o)nr
c62rd62
、s(o)2r
b62
、s(o)2nr
c62rd62
和br
h62ri62
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0169]
各r
70
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a70
、sr
a70
、c(o)r
b70
、c(o)nr
c70rd70
、c(o)or
a70
、oc(o)r
b70
、oc(o)nr
c70rd70
、nr
c70rd70
、nr
c70
c(o)r
b70
、nr
c70
c(o)or
a70
、nr
c70
c(o)nr
c70rd70
、nr
c70
s(o)r
b70
、nr
c70
s(o)2r
b70
、nr
c70
s(o)2nr
c70rd70
、s(o)r
b70
、s(o)nr
c70rd70
、s(o)2r
b70
、s(o)2nr
c70rd70
和br
h70ri70
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
71
的取代基取代；
[0170]
各r
71
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a71
、sr
a71
、c(o)r
b71
、c(o)nr
c71rd71
、c(o)or
a71
、oc(o)r
b71
、oc(o)nr
c71rd71
、nr
c71rd71
、nr
c71
c(o)r
b71
、nr
c71
c(o)or
a71
、nr
c71
c(o)nr
c71rd71
、nr
c71
s(o)r
b71
、nr
c71
s(o)2r
b71
、nr
c71
s(o)2nr
c71rd71
、s(o)r
b71
、s(o)nr
c71rd71
、s(o)2r
b71
、s(o)2nr
c71rd71
和br
h71ri71
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
72
的取代基取代；
[0171]
各r
72
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a72
、sr
a72
、c(o)r
b72
、c(o)nr
c72rd72
、c(o)or
a72
、oc(o)r
b72
、oc(o)nr
c72rd72
、nr
c72rd72
、nr
c72
c(o)r
b72
、nr
c72
c(o)or
a72
、nr
c72
c(o)nr
c72rd72
、nr
c72
s(o)r
b72
、nr
c72
s(o)2r
b72
、nr
c72
s(o)2nr
c72rd72
、s(o)r
b72
、s(o)nr
c72rd72
、s(o)2r
b72
、s(o)2nr
c72rd72
和br
h72ri72
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0172]
各r
a1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0173]
或连接至同一n原子的任何r
c1
和r
d1
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0174]
各r
h1
和r
i1
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h1
和r
i1
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0175]
各r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0176]
或连接至同一n原子的任何r
c2
和r
d2
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0177]
各r
e2
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0178]
各r
h2
和r
i2
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h2
和r
i2
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0179]
各r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0180]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
d3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0181]
各r
e3
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0182]
各r
f3
和r
j3
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0183]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
j3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0184]
各r
h3
和r
i3
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h3
和r
i3
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0185]
各r
a4
、r
b4
、r
c4
和r
d4
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0186]
或连接至同一n原子的任何r
c4
和r
d4
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0187]
各r
h4
和r
i4
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h4
和r
i4
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0188]
各r
a5
、r
b5
、r
c5
和r
d5
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0189]
或连接至同一n原子的任何r
c5
和r
d5
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0190]
各r
e5
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0191]
各r
h5
和r
i5
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h5
和r
i5
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0192]
各r
a6
、r
b6
、r
c6
和r
d6
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0193]
或连接至同一n原子的任何r
c6
和r
d6
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0194]
各r
e6
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0195]
各r
h6
和r
i6
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h6
和r
i6
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0196]
各r
a7
、r
b7
、r
c7
和r
d7
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代；
[0197]
或连接至同一n原子的任何r
c7
和r
d7
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0198]
各r
e7
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0199]
各r
h7
和r
i7
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h7
和r
i7
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0200]
各r
a10
、r
b10
、r
c10
和r
d10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代；
[0201]
或连接至同一n原子的任何r
c10
和r
d10
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0202]
各r
e10
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0203]
各r
h10
和r
i10
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h10
和r
i10
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0204]
各r
a11
、r
b11
、r
c11
和r
d11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
12
的取代基取代；
[0205]
或连接至同一n原子的任何r
c11
和r
d11
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
12
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0206]
各r
h11
和r
i11
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h11
和r
i11
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0207]
各r
a12
、r
b12
、r
c12
和r
d12
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0208]
各r
h12
和r
i12
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h12
和r
i12
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0209]
各r
a20
、r
b20
、r
c20
和r
d20
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0210]
或连接至同一n原子的任何r
c20
和r
d20
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0211]
各r
e20
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0212]
各r
h20
和r
i20
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h20
和r
i20
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0213]
各r
a21
、r
b21
、r
c21
和r
d21
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0214]
或连接至同一n原子的任何r
c21
和r
d21
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0215]
各r
h21
和r
i21
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h21
和r
i21
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0216]
各r
a22
、r
b22
、r
c22
和r
d22
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
23
的取代基取代；
[0217]
或连接至同一n原子的任何r
c22
和r
d22
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
23
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0218]
各r
h22
和r
i22
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h22
和r
i22
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0219]
各r
a23
、r
b23
、r
c23
和r
d23
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
24
的取代基取代；
[0220]
或连接至同一n原子的任何r
c23
和r
d23
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
24
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0221]
各r
h23
和r
i23
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h23
和r
i23
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0222]
各r
a24
、r
b24
、r
c24
和r
d24
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0223]
各r
h24
和r
i24
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h24
和r
i24
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0224]
各r
a30
、r
b30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0225]
或连接至同一n原子的任何r
c30
和r
d30
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0226]
各r
h30
和r
i30
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h30
和r
i30
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤
代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0227]
各r
a31
、r
b31
、r
c31
和r
d31
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
32
的取代基取代；
[0228]
或连接至同一n原子的任何r
c31
和r
d31
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
32
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0229]
各r
h31
和r
i31
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h31
和r
i31
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0230]
各r
a32
、r
b32
、r
c32
和r
d32
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0231]
各r
h32
和r
i32
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h32
和r
i32
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0232]
各r
a50
、r
b50
、r
c50
和r
d50
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
51
的取代基取代；
[0233]
或连接至同一n原子的任何r
c50
和r
d50
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
51
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0234]
各r
h50
和r
i50
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h50
和r
i50
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0235]
各r
a51
、r
b51
、r
c51
和r
d51
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
52
的取代基取代；
[0236]
或连接至同一n原子的任何r
c51
和r
d51
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
52
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0237]
各r
h51
和r
i51
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h51
和r
i51
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0238]
各r
a52
、r
b52
、r
c52
和r
d52
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0239]
各r
h52
和r
i52
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h52
和r
i52
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0240]
各r
a60
、r
b60
、r
c60
和r
d60
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
61
的取代基取代；
[0241]
或连接至同一n原子的任何r
c60
和r
d60
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
61
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0242]
各r
h60
和r
i60
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h60
和r
i60
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0243]
各r
a61
、r
b61
、r
c61
和r
d61
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
62
的取代基取代；
[0244]
或连接至同一n原子的任何r
c61
和r
d61
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
62
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0245]
各r
h61
和r
i61
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h61
和r
i61
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0246]
各r
a62
、r
b62
、r
c62
和r
d62
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0247]
或连接至同一n原子的任何r
c62
和r
d62
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0248]
各r
h62
和r
i62
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h62
和r
i62
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0249]
各r
a70
、r
b70
、r
c70
和r
d70
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
71
的取代基取代；
[0250]
或连接至同一n原子的任何r
c70
和r
d70
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
71
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0251]
各r
h70
和r
i70
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h70
和r
i70
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0252]
各r
a71
、r
b71
、r
c71
和r
d71
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
72
的取代基取代；
[0253]
或连接至同一n原子的任何r
c71
和r
d71
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
72
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0254]
各r
h71
和r
i71
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h71
和r
i71
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0255]
各r
a72
、r
b72
、r
c72
和r
d72
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0256]
各r
h72
和r
i72
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h72
和r
i72
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；并且
[0257]
各rg独立地选自d、oh、no2、cn卤代、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷基-c
1-2
亚烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-3
烷氧基-c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基-c
1-3
烷氧基、ho-c
1-3
烷氧基、ho-c
1-3
烷基、氰基-c
1-3
烷基、h2n-c
1-3
烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、硫基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷氧基羰基氨基、c
1-6
烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、c
1-6
烷基氨基羰基氧基、二(c
1-6
烷基)氨基羰基氧基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基；
[0258]
条件是，当r4r5cyr6是双键并且y是n时，则cy1不是3,5-二甲基异噁唑-4-基。
[0259]
在式i或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，
[0260]
各独立地表示单键或双键；
[0261]
x是n或cr7；
[0262]
y是n或c；
[0263]
r1选自h、d、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、cn、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
、s(o)2nr
c1rd1
和br
h1ri1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0264]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)r
b2
、c(＝nor
a2
)r
b2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)r
b2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
、s(o)2nr
c2rd2
和br
h2ri2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0265]
cy1选自c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基和6-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和c1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)or
a7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7
、c(＝nr
e7
)r
b7
、c(＝nor
a7
)r
b7
、c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)r
b7
、nr
c7
s(o)r
b7
、nr
c7
s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2nr
c7rd7
、s(o)r
b7
、s(o)nr
c7rd7
、s(o)2r
b7
、s(o)2nr
c7rd7
和br
h7ri7
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代；
[0274]
cy2选自c
3-10
环烷基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述4-14元杂环烷基和5-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-14元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
3-10
环烷基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0275]
各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a10
、sr
a10
、c(o)r
b10
、c(o)nr
c10rd10
、c(o)or
a10
、oc(o)r
b10
、oc(o)nr
c10rd10
、nr
c10rd10
、nr
c10
c(o)r
b10
、nr
c10
c(o)or
a10
、nr
c10
c(o)nr
c10rd10
、c(＝nr
e10
)r
b10
、c(＝nor
a10
)r
b10
、c(＝nr
e10
)nr
c10rd10
、nr
c10
c(＝nr
e10
)nr
c10rd10
、nr
c10
s(o)r
b10
、nr
c10
s(o)2r
b10
、nr
c10
s(o)2nr
c10rd10
、s(o)r
b10
、s(o)nr
c10rd10
、s(o)2r
b10
、s(o)2nr
c10rd10
和br
h10ri10
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代；
[0276]
各r
11
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a11
、sr
a11
、c(o)r
b11
、c(o)nr
c11rd11
、c(o)or
a11
、oc(o)r
b11
、oc(o)nr
c11rd11
、nr
c11rd11
、nr
c11
c(o)r
b11
、nr
c11
c(o)or
a11
、nr
c11
c(o)nr
c11rd11
、nr
c11
s(o)r
b11
、nr
c11
s(o)2r
b11
、nr
c11
s(o)2nr
c11rd11
、s(o)r
b11
、s(o)nr
c11rd11
、s(o)2r
b11
、s(o)2nr
c11rd11
和br
h11ri11
；
[0277]
各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a20
、sr
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
、c(o)or
a20
、oc(o)r
b20
、oc(o)nr
c20rd20
、nr
c20rd20
、nr
c20
c(o)r
b20
、nr
c20
c(o)or
a20
、nr
c20
c(o)nr
c20rd20
、c(＝nr
e20
)r
b20
、c(＝nor
a20
)r
b20
、c(＝nr
e20
)nr
c20rd20
、nr
c20
c(＝nr
e20
)nr
c20rd20
、nr
c20
s(o)r
b20
、nr
c20
s(o)2r
b20
、nr
c20
s(o)2nr
c20rd20
、s(o)r
b20
、s(o)nr
c20rd20
、s(o)2r
b20
、s(o)2nr
c20rd20
和br
h20ri20
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0278]
各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂
环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a21
、sr
a21
、c(o)r
b21
、c(o)nr
c21rd21
、c(o)or
a21
、oc(o)r
b21
、oc(o)nr
c21rd21
、nr
c21rd21
、nr
c21
c(o)r
b21
、nr
c21
c(o)or
a21
、nr
c21
c(o)nr
c21rd21
、nr
c21
s(o)r
b21
、nr
c21
s(o)2r
b21
、nr
c21
s(o)2nr
c21rd21
、s(o)r
b21
、s(o)nr
c21rd21
、s(o)2r
b21
、s(o)2nr
c21rd21
和br
h21ri21
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0279]
各r
22
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a22
、sr
a22
、c(o)r
b22
、c(o)nr
c22rd22
、c(o)or
a22
、oc(o)r
b22
、oc(o)nr
c22rd22
、nr
c22rd22
、nr
c22
c(o)r
b22
、nr
c22
c(o)or
a22
、nr
c22
c(o)nr
c22rd22
、nr
c22
s(o)r
b22
、nr
c22
s(o)2r
b22
、nr
c22
s(o)2nr
c22rd22
、s(o)r
b22
、s(o)nr
c22rd22
、s(o)2r
b22
、s(o)2nr
c22rd22
和br
h22ri22
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
23
的取代基取代；
[0280]
各r
23
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a23
、sr
a23
、c(o)r
b23
、c(o)nr
c23rd23
、c(o)or
a23
、oc(o)r
b23
、oc(o)nr
c23rd23
、nr
c23rd23
、nr
c23
c(o)r
b23
、nr
c23
c(o)or
a23
、nr
c23
c(o)nr
c23rd23
、nr
c23
s(o)r
b23
、nr
c23
s(o)2r
b23
、nr
c23
s(o)2nr
c23rd23
、s(o)r
b23
、s(o)nr
c23rd23
、s(o)2r
b23
、s(o)2nr
c23rd23
和br
h23ri23
；
[0281]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a30
、sr
a30
、c(o)r
b30
、c(o)nr
c30rd30
、c(o)or
a30
、oc(o)r
b30
、oc(o)nr
c30rd30
、nr
c30rd30
、nr
c30
c(o)r
b30
、nr
c30
c(o)or
a30
、nr
c30
c(o)nr
c30rd30
、nr
c30
s(o)r
b30
、nr
c30
s(o)2r
b30
、nr
c30
s(o)2nr
c30rd30
、s(o)r
b30
、s(o)nr
c30rd30
、s(o)2r
b30
、s(o)2nr
c30rd30
和br
h30ri30
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0282]
各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a31
、sr
a31
、c(o)r
b31
、c(o)nr
c31rd31
、c(o)or
a31
、oc(o)r
b31
、oc(o)nr
c31rd31
、nr
c31rd31
、nr
c31
c(o)r
b31
、nr
c31
c(o)or
a31
、nr
c31
c(o)nr
c31rd31
、nr
c31
s(o)r
b31
、nr
c31
s(o)2r
b31
、nr
c31
s(o)2nr
c31rd31
、s(o)r
b31
、s(o)nr
c31rd31
、s(o)2r
b31
、s(o)2nr
c31rd31
和br
h31ri31
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
32
的取代基取代；
[0283]
各r
32
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a32
、sr
a32
、c(o)r
b32
、c(o)nr
c32rd32
、c(o)or
a32
、oc(o)r
b32
、oc(o)nr
c32rd32
、nr
c32rd32
、nr
c32
c(o)r
b32
、nr
c32
c(o)or
a32
、nr
c32
c(o)nr
c32rd32
、nr
c32
s(o)r
b32
、nr
c32
s(o)2r
b32
、nr
c32
s(o)2nr
c32rd32
、s(o)r
b32
、s(o)nr
c32rd32
、s(o)2r
b32
、s(o)2nr
c32rd32
和br
h32ri32
；
[0284]
各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a50
、sr
a50
、c(o)r
b50
、c(o)nr
c50rd50
、c(o)or
a50
、oc(o)r
b50
、oc(o)nr
c50rd50
、nr
c50rd50
、nr
c50
c(o)r
b50
、nr
c50
c(o)or
a50
、nr
c50
c(o)nr
c50rd50
、nr
c50
s(o)r
b50
、nr
c50
s(o)2r
b50
、nr
c50
s(o)2nr
c50rd50
、s(o)r
b50
、s(o)nr
c50rd50
、s(o)2r
b50
、s(o)2nr
c50rd50
和br
h50ri50
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
51
的取代基取代；
[0285]
各r
51
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a51
、sr
a51
、c(o)r
b51
、c(o)nr
c51rd51
、c(o)or
a51
、oc(o)r
b51
、oc(o)nr
c51rd51
、nr
c51rd51
、nr
c51
c(o)r
b51
、nr
c51
c(o)or
a51
、nr
c51
c(o)nr
c51rd51
、nr
c51
s(o)r
b51
、nr
c51
s(o)2r
b51
、nr
c51
s(o)2nr
c51rd51
、s(o)r
b51
、s(o)nr
c51rd51
、s(o)2r
b51
、s(o)2nr
c51rd51
和br
h51ri51
；
[0286]
各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a60
、sr
a60
、c(o)r
b60
、c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
、oc(o)r
b60
、oc(o)nr
c60rd60
、nr
c60rd60
、nr
c60
c(o)r
b60
、nr
c60
c(o)or
a60
、nr
c60
c(o)nr
c60rd60
、nr
c60
s(o)r
b60
、nr
c60
s(o)2r
b60
、nr
c60
s(o)2nr
c60rd60
、s(o)r
b60
、s(o)nr
c60rd60
、s(o)2r
b60
、s(o)2nr
c60rd60
和br
h60ri60
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
61
的取代基取代；
[0287]
各r
61
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a61
、sr
a61
、c(o)r
b61
、c(o)nr
c61rd61
、c(o)or
a61
、oc(o)r
b61
、oc(o)nr
c61rd61
、nr
c61rd61
、nr
c61
c(o)r
b61
、nr
c61
c(o)or
a61
、nr
c61
c(o)nr
c61rd61
、nr
c61
s(o)r
b61
、nr
c61
s(o)2r
b61
、nr
c61
s(o)2nr
c61rd61
、s(o)r
b61
、s(o)nr
c61rd61
、s(o)2r
b61
、s(o)2nr
c61rd61
和br
h61ri61
；
[0288]
各r
70
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、no2、or
a70
、sr
a70
、c(o)r
b70
、c(o)
nr
c70rd70
、c(o)or
a70
、oc(o)r
b70
、oc(o)nr
c70rd70
、nr
c70rd70
、nr
c70
c(o)r
b70
、nr
c70
c(o)or
a70
、nr
c70
c(o)nr
c70rd70
、nr
c70
s(o)r
b70
、nr
c70
s(o)2r
b70
、nr
c70
s(o)2nr
c70rd70
、s(o)r
b70
、s(o)nr
c70rd70
、s(o)2r
b70
、s(o)2nr
c70rd70
和br
h70ri70
；
[0289]
各r
a1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0290]
或连接至同一n原子的任何r
c1
和r
d1
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0291]
各r
h1
和r
i1
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h1
和r
i1
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0292]
各r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0293]
或连接至同一n原子的任何r
c2
和r
d2
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0294]
各r
e2
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0295]
各r
h2
和r
i2
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h2
和r
i2
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0296]
各r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0297]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
d3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0298]
各r
e3
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0299]
各r
f3
和r
j3
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0300]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
j3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0301]
各r
h3
和r
i3
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h3
和r
i3
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0302]
各r
a4
、r
b4
、r
c4
和r
d4
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0303]
或连接至同一n原子的任何r
c4
和r
d4
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0304]
各r
h4
和r
i4
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h4
和r
i4
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0305]
各r
a5
、r
b5
、r
c5
和r
d5
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0306]
或连接至同一n原子的任何r
c5
和r
d5
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0307]
各r
e5
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0308]
各r
h5
和r
i5
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h5
和r
i5
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0309]
各r
a6
、r
b6
、r
c6
和r
d6
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0310]
或连接至同一n原子的任何r
c6
和r
d6
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0311]
各r
e6
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0312]
各r
h6
和r
i6
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h6
和r
i6
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0313]
各r
a7
、r
b7
、r
c7
和r
d7
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选
自r
70
的取代基取代；
[0314]
或连接至同一n原子的任何r
c7
和r
d7
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0315]
各r
e7
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0316]
各r
h7
和r
i7
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h7
和r
i7
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0317]
各r
a10
、r
b10
、r
c10
和r
d10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代；
[0318]
或连接至同一n原子的任何r
c10
和r
d10
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0319]
各r
e10
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0320]
各r
h10
和r
i10
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h10
和r
i10
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0321]
各r
a11
、r
b11
、r
c11
和r
d11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；
[0322]
或连接至同一n原子的任何r
c11
和r
d11
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0323]
各r
h11
和r
i11
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h11
和r
i11
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0324]
各r
a20
、r
b20
、r
c20
和r
d20
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0325]
或连接至同一n原子的任何r
c20
和r
d20
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0326]
各r
e20
独立地选自h、cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基；
[0327]
各r
h20
和r
i20
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h20
和r
i20
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤
代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0328]
各r
a21
、r
b21
、r
c21
和r
d21
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0329]
或连接至同一n原子的任何r
c21
和r
d21
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0330]
各r
h21
和r
i21
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h21
和r
i21
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0331]
各r
a22
、r
b22
、r
c22
和r
d22
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
23
的取代基取代；
[0332]
或连接至同一n原子的任何r
c22
和r
d22
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
23
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0333]
各r
h22
和r
i22
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h22
和r
i22
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0334]
各r
a23
、r
b23
、r
c23
和r
d23
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；
[0335]
或连接至同一n原子的任何r
c23
和r
d23
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0336]
各r
h23
和r
i23
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h23
和r
i23
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0337]
各r
a30
、r
b30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0338]
或连接至同一n原子的任何r
c30
和r
d30
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0339]
各r
h30
和r
i30
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h30
和r
i30
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0340]
各r
a31
、r
b31
、r
c31
和r
d31
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
32
的取代基取代；
[0341]
或连接至同一n原子的任何r
c31
和r
d31
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
32
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0342]
各r
h31
和r
i31
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h31
和r
i31
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0343]
各r
a32
、r
b32
、r
c32
和r
d32
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0344]
各r
h32
和r
i32
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h32
和r
i32
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0345]
各r
a50
、r
b50
、r
c50
和r
d50
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
51
的取代基取代；
[0346]
或连接至同一n原子的任何r
c50
和r
d50
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
51
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0347]
各r
h50
和r
i50
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h50
和r
i50
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0348]
各r
a51
、r
b51
、r
c51
和r
d51
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；
[0349]
或连接至同一n原子的任何r
c51
和r
d51
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0350]
各r
h51
和r
i51
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h51
和r
i51
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0351]
各r
a60
、r
b60
、r
c60
和r
d60
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
61
的取代基取代；
[0352]
或连接至同一n原子的任何r
c60
和r
d60
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
61
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0353]
各r
h60
和r
i60
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h60
和r
i60
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0354]
各r
a61
、r
b61
、r
c61
和r
d61
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；
[0355]
或连接至同一n原子的任何r
c61
和r
d61
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0356]
各r
h61
和r
i61
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任
何r
h61
和r
i61
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；
[0357]
各r
a70
、r
b70
、r
c70
和r
d70
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0358]
或连接至同一n原子的任何r
c70
和r
d70
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0359]
各r
h70
和r
i70
独立地选自oh、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；或连接至同一b原子的任何r
h70
和r
i70
与其所连接的b原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代的5元或6元杂环烷基；并且
[0360]
各rg独立地选自d、oh、no2、cn、卤代、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷基-c
1-2
亚烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-3
烷氧基-c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基-c
1-3
烷氧基、ho-c
1-3
烷氧基、ho-c
1-3
烷基、氰基-c
1-3
烷基、h2n-c
1-3
烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、硫基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷氧基羰基氨基、c
1-6
烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、c
1-6
烷基氨基羰基氧基、二(c
1-6
烷基)氨基羰基氧基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[0361]
在另一个实施方案中，式i的化合物是式ia的化合物：
[0362][0363]
或其药学上可接受的盐，
[0364]
其中：
[0365]
y是n或c；
[0366]
r1选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代和cn；
[0367]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0368]
cy1选自c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述4-10元
杂环烷基和6-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中6-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0369]
r3选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
f3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rj3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0370]
r5选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a5
、sr
a5
、c(o)r
b5
、c(o)nr
c5rd5
、c(o)or
a5
、oc(o)r
b5
、oc(o)nr
c5rd5
、nr
c5rd5
、nr
c5
c(o)r
b5
、nr
c5
c(o)or
a5
、nr
c5
c(o)nr
c5rd5
、nr
c5
s(o)2r
b5
、nr
c5
s(o)2nr
c5rd5
、s(o)2r
b5
和s(o)2nr
c5rd5
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0371]
当r4r5cyr6是双键并且y是n时，则r4和r6不存在；
[0372]
当r4r5cyr6是双键并且y是c时，则r4不存在；并且
[0373]
r6选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a6
、sr
a6
、c(o)r
b6
、c(o)nr
c6rd6
、c(o)or
a6
、oc(o)r
b6
、oc(o)nr
c6rd6
、nr
c6rd6
、nr
c6
c(o)r
b6
、nr
c6
c(o)or
a6
、nr
c6
c(o)nr
c6rd6
、nr
c6
s(o)2r
b6
、nr
c6
s(o)2nr
c6rd6
、s(o)2r
b6
和s(o)2nr
c6rd6
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0374]
r7选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)or
a7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7
、nr
c7
s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2nr
c7rd7
、s(o)2r
b7
和s(o)2nr
c7rd7
；
[0375]
cy2选自c
3-10
环烷基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述4-14元杂环烷基和5-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-14元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
3-10
环烷基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0376]
各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a10
、sr
a10
、c(o)r
b10
、c(o)nr
c10rd10
、c(o)or
a10
、oc(o)r
b10
、oc(o)nr
c10rd10
、nr
c10rd10
、nr
c10
c(o)r
b10
、nr
c10
c(o)or
a10
、nr
c10
c(o)nr
c10rd10
、nr
c10
s(o)2r
b10
、nr
c10
s(o)2nr
c10rd10
、s(o)2r
b10
和s(o)2nr
c10rd10
；
[0377]
各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a20
、sr
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
、c(o)or
a20
、oc(o)r
b20
、oc(o)nr
c20rd20
、nr
c20rd20
、nr
c20
c(o)r
b20
、nr
c20
c(o)or
a20
、nr
c20
c(o)nr
c20rd20
、nr
c20
s(o)2r
b20
、nr
c20
s(o)2nr
c20rd20
、s(o)2r
b20
和s(o)2nr
c20rd20
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0378]
各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a21
、sr
a21
、c(o)r
b21
、c(o)nr
c21rd21
、c(o)or
a21
、oc(o)r
b21
、oc(o)nr
c21rd21
、nr
c21rd21
、nr
c21
c(o)r
b21
、nr
c21
c(o)or
a21
、nr
c21
c(o)nr
c21rd21
、nr
c21
s(o)2r
b21
、nr
c21
s(o)2nr
c21rd21
、s(o)2r
b21
和s(o)2nr
c21rd21
；
[0379]
各r
22
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a22
、sr
a22
、c(o)r
b22
、c(o)nr
c22rd22
、c(o)or
a22
、oc(o)r
b22
、oc(o)nr
c22rd22
、nr
c22rd22
、nr
c22
c(o)r
b22
、nr
c22
c(o)or
a22
、nr
c22
c(o)nr
c22rd22
、nr
c22
s(o)2r
b22
、nr
c22
s(o)2nr
c22rd22
、s(o)2r
b22
和s(o)2nr
c22rd22
；
[0380]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a30
、sr
a30
、c(o)r
b30
、c(o)nr
c30rd30
、c(o)or
a30
、oc(o)r
b30
、oc(o)nr
c30rd30
、nr
c30rd30
、nr
c30
c(o)r
b30
、nr
c30
c(o)or
a30
、nr
c30
c(o)nr
c30rd30
、nr
c30
s(o)2r
b30
、nr
c30
s(o)2nr
c30rd30
、s(o)2r
b30
和s(o)2nr
c30rd30
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0381]
各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a31
、sr
a31
、c(o)r
b31
、c(o)nr
c31rd31
、c(o)or
a31
、oc(o)r
b31
、oc(o)nr
c31rd31
、nr
c31rd31
、nr
c31
c(o)r
b31
、nr
c31
c(o)or
a31
、nr
c31
c(o)nr
c31rd31
、nr
c31
s(o)2r
b31
、nr
c31
s(o)2nr
c31rd31
、s(o)2r
b31
和s(o)2nr
c31rd31
；
[0382]
各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a50
、sr
a50
、c(o)r
b50
、c(o)nr
c50rd50
、c(o)or
a50
、oc(o)r
b50
、oc(o)nr
c50rd50
、nr
c50rd50
、nr
c50
c(o)r
b50
、nr
c50
c(o)or
a50
、nr
c50
c(o)nr
c50rd50
、nr
c50
s(o)2r
b50
、nr
c50
s(o)2nr
c50rd50
、s(o)2r
b50
和s(o)2nr
c50rd50
；
[0383]
各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a60
、sr
a60
、c(o)r
b60
、c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
、oc(o)r
b60
、oc(o)nr
c60rd60
、nr
c60rd60
、nr
c60
c(o)r
b60
、nr
c60
c(o)or
a60
、nr
c60
c(o)nr
c60rd60
、nr
c60
s(o)2r
b60
、nr
c60
s(o)2nr
c60rd60
、s(o)2r
b60
和s(o)2nr
c60rd60
；
[0384]
各r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0385]
或连接至同一n原子的任何r
c2
和r
d2
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0386]
各r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0387]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
d3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0388]
各r
f3
和r
j3
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0389]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
j3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0390]
各r
a5
、r
b5
、r
c5
和r
d5
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0391]
或连接至同一n原子的任何r
c5
和r
d5
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0392]
各r
a6
、r
b6
、r
c6
和r
d6
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0393]
或连接至同一n原子的任何r
c6
和r
d6
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0394]
各r
a7
、r
b7
、r
c7
和r
d7
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环
烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0395]
或连接至同一n原子的任何r
c7
和r
d7
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0396]
各r
a10
、r
b10
、r
c10
和r
d10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0397]
或连接至同一n原子的任何r
c10
和r
d10
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0398]
各r
a20
、r
b20
、r
c20
和r
d20
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0399]
或连接至同一n原子的任何r
c20
和r
d20
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0400]
各r
a21
、r
b21
、r
c21
和r
d21
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；
[0401]
或连接至同一n原子的任何r
c21
和r
d21
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0402]
各r
a22
、r
b22
、r
c22
和r
d22
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0403]
或连接至同一n原子的任何r
c22
和r
d22
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0404]
各r
a30
、r
b30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0405]
或连接至同一n原子的任何r
c30
和r
d30
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0406]
各r
a31
、r
b31
、r
c31
和r
d31
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；
[0407]
或连接至同一n原子的任何r
c31
和r
d31
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0408]
各r
a50
、r
b50
、r
c50
和r
d50
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0409]
或连接至同一n原子的任何r
c50
和r
d50
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；并且
[0410]
各r
a60
、r
b60
、r
c60
和r
d60
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0411]
或连接至同一n原子的任何r
c60
和r
d60
与其所连接的n原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基。
[0412]
在式ia或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，
[0413]
y是n或c；
[0414]
r1选自h、d和c
1-6
烷基；
[0415]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a2
和nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0416]
cy1选自c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述6-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中6-10元杂芳基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0417]
r3选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
f3
和nr
c3rj3
；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0418]
r5选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a5
、c(o)nr
c5rd5
和nr
c5rd5
；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0419]
当r4r5cyr6是双键并且y是n时，则r4和r6不存在；
[0420]
当r4r5cyr6是双键并且y是c时，则r4不存在；并且
[0421]
r6选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a6
和nr
c6rd6
；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0422]
r7选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn；
[0423]
cy2选自4-10元杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述4-10元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0424]
各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a10
和nr
c10rd10
；
[0425]
各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
和nr
c20rd20
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0426]
各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a21
和nr
c21rd21
；
[0427]
各r
22
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a22
和nr
c22rd22
；
[0428]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a30
、c(o)nr
c30rd30
和nr
c30rd30
；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0429]
各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a31
和nr
c31rd31
；
[0430]
各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a50
和nr
c50rd50
；
[0431]
各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、
5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a60
、c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
和nr
c60rd60
；
[0432]
各r
a2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0433]
各r
c3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0434]
各r
f3
和r
j3
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0435]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
j3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0436]
各r
a5
、r
c5
和r
d5
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0437]
或连接至同一n原子的任何r
c5
和r
d5
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
50
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0438]
各r
a6
、r
c6
和r
d6
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0439]
或连接至同一n原子的任何r
c6
和r
d6
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
60
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0440]
各r
a10
、r
c10
和r
d10
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0441]
各r
a20
、r
b20
、r
c20
和r
d20
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0442]
各r
a21
、r
c21
和r
d21
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0443]
各r
a22
、r
c22
和r
d22
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0444]
各r
a30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0445]
或连接至同一n原子的任何r
c30
和r
d30
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
31
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0446]
各r
a31
、r
c31
和r
d31
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0447]
各r
a50
、r
c50
和r
d50
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0448]
或连接至同一n原子的任何r
c50
和r
d50
与其所连接的n原子一起形成4元、5元或6元杂环烷基；并且
[0449]
各r
a60
、r
c60
和r
d60
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0450]
或连接至同一n原子的任何r
c60
和r
d60
与其所连接的n原子一起形成4元、5元或6元
杂环烷基。
[0451]
在式ia或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，
[0452]
y是n或c；
[0453]
r1是h；
[0454]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn；
[0455]
cy1选自c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述6-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0456]
r3选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、卤代、d、cn、or
f3
和nr
c3rj3
；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0457]
r5选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn；
[0458]
当r4r5cyr6是双键并且y是n时，则r6不存在；
[0459]
r6选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn；
[0460]
r7选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn；
[0461]
cy2选自4-6元杂环烷基；其中所述4-6元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述4-6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0462]
各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a10
和nr
c10rd10
；
[0463]
各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
和nr
c20rd20
；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0464]
各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a21
和nr
c21rd21
；
[0465]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a30
、c(o)nr
c30rd30
和nr
c30rd30
；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0466]
各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a31
和nr
c31rd31
；
[0467]
各r
c3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0468]
各r
f3
和r
j3
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0469]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
j3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0470]
各r
a10
、r
c10
和r
d10
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0471]
各r
a20
、r
b20
、r
c20
和r
d20
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0472]
各r
a21
、r
c21
和r
d21
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0473]
各r
a30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0474]
或连接至同一n原子的任何r
c30
和r
d30
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自r
31
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；并且
[0475]
各r
a31
、r
c31
和r
d31
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0476]
在一个实施方案中，
[0477]
表示单键或双键；
[0478]
x是n或cr7；
[0479]
y是n或c；
[0480]
r1选自h、d、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、cn、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0481]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0482]
cy1选自c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基和6-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中6-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0483]
r3选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基、5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
f3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rj3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、4-10元杂环烷基-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基-c
1-3
亚烷基和5-10元杂芳基-c
1-3
亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0484]
当r4r5cyr6是单键并且y是c时，则yr6选自c＝o和c＝s；并且
[0485]
r4选自h、d、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自rg的取代基取代；
[0486]
r5选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a5
、sr
a5
、c(o)r
b5
、c(o)nr
c5rd5
、c(o)or
a5
、oc(o)r
b5
、oc(o)nr
c5rd5
、nr
c5rd5
、nr
c5
c(o)r
b5
、nr
c5
c(o)or
a5
、nr
c5
c(o)nr
c5rd5
、nr
c5
s(o)2r
b5
、s(o)2r
b5
和s(o)2nr
c5rd5
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0487]
当r4r5cyr6是双键并且y是n时，则r4和r6不存在；
[0488]
当r4r5cyr6是双键并且y是c时，则r4不存在；并且
[0489]
r6选自h、d、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、卤代、cn、or
a6
、sr
a6
、c(o)r
b6
、c(o)nr
c6rd6
、c(o)or
a6
、oc(o)r
b6
、oc(o)nr
c6rd6
、nr
c6rd6
、nr
c6
c(o)r
b6
、nr
c6
c(o)or
a6
、nr
c6
c(o)nr
c6rd6
、nr
c6
s(o)2r
b6
、s(o)2r
b6
和s(o)2nr
c6rd6
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0490]
r7选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)or
a7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7 nr
c7
s(o)2r
b7
、s(o)2r
b7
和s(o)2nr
c7rd7
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代；
[0491]
cy2是4-14元杂环烷基；其中所述4-14元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中4-14元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述4-14元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0492]
各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a10
、sr
a10
、c(o)r
b10
、c(o)nr
c10rd10
、c(o)or
a10
、oc(o)r
b10
、oc(o)nr
c10rd10
、nr
c10rd10
、nr
c10
c(o)r
b10
、nr
c10
c(o)or
a10
、nr
c10
c(o)nr
c10rd10
、nr
c10
s(o)2r
b10
、s(o)2r
b10
和s(o)2nr
c10rd10
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代；
[0493]
各r
11
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a11
、sr
a11
、c c(o)r
b11
、c(o)nr
c11rd11
、c(o)or
a11
、oc(o)r
b11
、oc(o)nr
c11rd11
、nr
c11rd11
、nr
c11
c(o)r
b11
、nr
c11
c(o)or
a11
、nr
c11
c(o)nr
c11rd11
、nr
c11
s(o)2r
b11
、s(o)2r
b11
和s(o)2nr
c11rd11
；
[0494]
各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a20
、sr
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
、c(o)or
a20
、oc(o)r
b20
、oc(o)nr
c20rd20
、nr
c20rd20
、nr
c20
c(o)r
b20
、nr
c20
c(o)or
a20
、nr
c20
c(o)nr
c20rd20
、nr
c20
s(o)2r
b20
、s(o)2r
b20
和s(o)2nr
c20rd20
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0495]
各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a21
、sr
a21
、c(o)r
b21
、c(o)nr
c21rd21
、c(o)or
a21
、oc(o)r
b21
、oc(o)nr
c21rd21
、nr
c21rd21
、nr
c21
c(o)r
b21
、nr
c21
c(o)or
a21
、nr
c21
c(o)nr
c21rd21
、nr
c21
s(o)2r
b21
、s(o)2r
b21
和s(o)2nr
c21rd21
；
[0496]
各r
22
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a22
、sr
a22
、c(o)r
b22
、c(o)nr
c22rd22
、c(o)or
a22
、oc(o)r
b22
、oc(o)nr
c22rd22
、nr
c22rd22
、nr
c22
c(o)r
b22
、nr
c22
c(o)or
a22
、nr
c22
c(o)nr
c22rd22
、nr
c22
s(o)2r
b22
、s(o)2r
b22
和s(o)2nr
c22rd22
；
[0497]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a30
、sr
a30
、c(o)r
b30
、c(o)nr
c30rd30
、c(o)or
a30
、oc(o)r
b30
、oc(o)nr
c30rd30
、nr
c30rd30
、nr
c30
c(o)r
b30
、nr
c30
c(o)or
a30
、nr
c30
c(o)nr
c30rd30
、nr
c30
s(o)2r
b30
、s(o)2r
b30
和s(o)2nr
c30rd30
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷
基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0498]
各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、卤代、d、cn、or
a31
、sr
a31
、c(o)r
b31
、c(o)nr
c31rd31
、c(o)or
a31
、oc(o)r
b31
、oc(o)nr
c31rd31
、nr
c31rd31
、nr
c31
c(o)r
b31
、nr
c31
c(o)or
a31
、nr
c31
c(o)nr
c31rd31
、nr
c31
s(o)2r
b31
、s(o)2r
b31
和s(o)2nr
c31rd31
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
32
的取代基取代；
[0499]
各r
32
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a32
、sr
a32
、c(o)r
b32
、c(o)nr
c32rd32
、c(o)or
a32
、oc(o)r
b32
、oc(o)nr
c32rd32
、nr
c32rd32
、nr
c32
c(o)r
b32
、nr
c32
c(o)or
a32
、nr
c32
c(o)nr
c32rd32
、nr
c32
s(o)2r
b32
、s(o)2r
b32
和s(o)2nr
c32rd32
；
[0500]
各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a50
、sr
a50
、c(o)r
b50
、c(o)nr
c50rd50
、c(o)or
a50
、oc(o)r
b50
、oc(o)nr
c50rd50
、nr
c50rd50
、nr
c50
c(o)r
b50
、nr
c50
c(o)or
a50
、nr
c50
c(o)nr
c50rd50
、nr
c50
s(o)2r
b50
、s(o)2r
b50
和s(o)2nr
c50rd50
；
[0501]
各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a60
、sr
a60
、c(o)r
b60
、c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
、oc(o)r
b60
、oc(o)nr
c60rd60
、nr
c60rd60
、nr
c60
c(o)r
b60
、nr
c60
c(o)or
a60
、nr
c60
c(o)nr
c60rd60
、nr
c60
s(o)2r
b60
、s(o)2r
b60
和s(o)2nr
c60rd60
；
[0502]
各r
70
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a70
、sr
a70
、c(o)r
b70
、c(o)nr
c70rd70
、c(o)or
a70
、oc(o)r
b70
、oc(o)nr
c70rd70
、nr
c70rd70
、nr
c70
c(o)r
b70
、nr
c70
c(o)or
a70
、nr
c70
c(o)nr
c70rd70
、nr
c70
s(o)2r
b70
、s(o)2r
b70
和s(o)2nr
c70rd70
；
[0503]
各r
a1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自rg的取代基取代；
[0504]
各r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0505]
各r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0506]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
d3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0507]
各r
f3
和r
j3
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0508]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
j3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0509]
各r
a5
、r
b5
、r
c5
和r
d5
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0510]
或连接至同一n原子的任何r
c5
和r
d5
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0511]
各r
a6
、r
b6
、r
c6
和r
d6
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0512]
或连接至同一n原子的任何r
c6
和r
d6
与其所连接的n原子一起形成4元、5元或6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0513]
各r
a7
、r
b7
、r
c7
和r
d7
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代；
[0514]
或连接至同一n原子的任何r
c7
和r
d7
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
70
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0515]
各r
a10
、r
b10
、r
c10
和r
d10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代；
[0516]
或连接至同一n原子的任何r
c10
和r
d10
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
11
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0517]
各r
a11
、r
b11
、r
c11
和r
d11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0518]
各r
a20
、r
b20
、r
c20
和r
d20
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0519]
或连接至同一n原子的任何r
c20
和r
d20
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0520]
各r
a21
、r
b21
、r
c21
和r
d21
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0521]
各r
a22
、r
b22
、r
c22
和r
d22
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0522]
各r
a30
、r
b30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0523]
或连接至同一n原子的任何r
c30
和r
d30
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0524]
各r
a31
、r
b31
、r
c31
和r
d31
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
32
的取代基取代；
[0525]
或连接至同一n原子的任何r
c31
和r
d31
与其所连接的n原子一起形成4元、5元或6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自r
32
的取代基取代；
[0526]
各r
a32
、r
b32
、r
c32
和r
d32
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0527]
各r
a50
、r
b50
、r
c50
和r
d50
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0528]
各r
a60
、r
b60
、r
c60
和r
d60
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0529]
各r
a70
、r
b70
、r
c70
和r
d70
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；并且
[0530]
各rg独立地选自d、oh、cn、卤代、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-3
烷氧基-c
1-3
烷基、c
1-3 ho-c
1-3
烷基、氰基-c
1-3
烷基、h2n-c
1-3
烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷氧基羰基氨基、c
1-6
烷基羰基氧基、c
1-6
烷基氨基羰基氧基、二(c
1-6
烷基)氨基羰基氧基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[0531]
在式i或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，
[0532]
表示单键或双键；
[0533]
x是n或cr7；
[0534]
y是n或c；
[0535]
r1选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代和cn；
[0536]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a2
和nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0537]
cy1选自c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述6-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中6-10元杂芳基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0538]
r3选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
f3
和nr
c3rj3
；其中所述c
1-6
烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0539]
r5选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和d；其中所述c
1-6
烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0540]
当r4r5cyr6是双键并且y是n时，则r4和r6不存在；
[0541]
当r4r5cyr6是双键并且y是c时，则r4不存在；并且
[0542]
r6选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代；
[0543]
r7选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn；
[0544]
cy2是4-14元杂环烷基；其中所述4-14元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；并且其中所述4-14元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0545]
各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a10
和nr
c10rd10
；
[0546]
各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
、c(o)or
a20
和nr
c20rd20
；其中所述c
1-6
烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0547]
各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a21
和nr
c21rd21
；
[0548]
各r
22
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a22
和nr
c22rd22
；
[0549]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a30
和nr
c30rd30
；其中所述c
1-6
烷基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、
3或4个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0550]
各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a31
和nr
c31rd31
；
[0551]
各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a50
和nr
c50rd50
；
[0552]
各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a60
、c(o)r
b60
、c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
和nr
c60rd60
；
[0553]
各r
a2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0554]
各r
c3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0555]
各r
f3
和r
j3
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0556]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
j3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；
[0557]
各r
a10
、r
b10
、r
c10
和r
d10
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0558]
各r
a20
、r
b20
、r
c20
和r
d20
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0559]
各r
a21
、r
b21
、r
c21
和r
d21
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0560]
各r
a30
、r
b30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0561]
各r
a31
、r
b31
、r
c31
和r
d31
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0562]
各r
a50
、r
b50
、r
c50
和r
d50
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；并且
[0563]
各r
a60
、r
b60
、r
c60
和r
d60
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0564]
在式i或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，
[0565]
表示单键或双键；
[0566]
x是cr7；
[0567]
y是n或c；
[0568]
r1是h；
[0569]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
22
的取代基取代；
[0570]
cy1选自c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述6-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0571]
r3选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、4-6元杂环烷基、or
f3
和nr
c3rj3
；其中所述c
1-6
烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0572]
r5选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、苯基、5-6元杂芳基和d；其中所述c
1-6
烷基、苯基和5-6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0573]
当r4r5cyr6是双键并且y是n时，则r4和r6不存在；
[0574]
当r4r5cyr6是双键并且y是c时，则r4不存在；并且
[0575]
r6选自h、d、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选
自r
60
的取代基取代；
[0576]
r7选自卤代；
[0577]
cy2是4-8元杂环烷基；其中所述4-8元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述4-8元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0578]
各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a10
和nr
c10rd10
；
[0579]
各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn和c(o)r
b20
；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0580]
各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a21
和nr
c21rd21
；
[0581]
各r
22
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a22
和nr
c22rd22
；
[0582]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤代、d、cn、or
a30
和nr
c30rd30
；其中所述c
1-6
烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0583]
各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn；
[0584]
各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn；
[0585]
各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a60
、c(o)r
b60
、c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
和nr
c60rd60
；
[0586]
各r
c3
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0587]
各r
f3
和r
j3
独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0588]
各r
a10
、r
b10
、r
c10
和r
d10
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0589]
各r
a20
、r
b20
、r
c20
和r
d20
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1或2个独立地选自r
21
的取代基取代；
[0590]
各r
a21
、r
b21
、r
c21
和r
d21
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0591]
各r
a30
、r
b30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；并且
[0592]
各r
a60
、r
b60
、r
c60
和r
d60
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0593]
在另一个实施方案中，式i的化合物是式ii的化合物：
[0594][0595]
或其药学上可接受的盐。
[0596]
在又另一实施方案中，
[0597]
r1选自h、d、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、cn、or
a1
和nr
c1rd1
；
[0598]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a2
和nr
c2rd2
；
[0599]
cy1选自c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述6-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中6-10元杂芳基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0600]
r3选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
f3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rj3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
和s(o)2r
b3
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0601]
r5选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a5
、c(o)r
b5
、c(o)nr
c5rd5
、c(o)or
a5
、oc(o)r
b5
、oc(o)nr
c5rd5
、nr
c5rd5
、nr
c5
c(o)r
b5
、nr
c5
c(o)or
a5
和s(o)2r
b5
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0602]
r7选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a7
和nr
c7rd7
；
[0603]
cy2是4-10元杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述4-10元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0604]
各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a10
、c(o)r
b10
、c(o)nr
c10rd10
、c(o)or
a10
、oc(o)r
b10
、oc(o)nr
c10rd10
、nr
c10rd10
、nr
c10
c(o)r
b10
、nr
c10
c(o)or
a10
和s(o)2r
b10
；
[0605]
各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
、c(o)or
a20
、oc(o)r
b20
、oc(o)nr
c20rd20
、nr
c20rd20
、nr
c20
c(o)r
b20
、nr
c20
c(o)or
a20
和s(o)2r
b20
；
[0606]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a30
、c(o)r
b30
、c(o)nr
c30rd30
、c(o)or
a30
、oc(o)r
b30
、oc(o)nr
c30rd30
、nr
c30rd30
、nr
c30
c(o)r
b30
、nr
c30
c(o)or
a30
和s(o)2r
b30
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0607]
各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a31
和nr
c31rd31
；
[0608]
各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a50
和nr
c50rd50
；
[0609]
各r
a1
、r
c1
和r
d1
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0610]
各r
a2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0611]
各r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0612]
或连接至同一n原子的任何r
c3
和r
d3
与其所连接的n原子一起形成任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0613]
各r
a5
、r
b5
、r
c5
和r
d5
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
50
的取代基取代；
[0614]
或连接至同一n原子的任何r
c5
和r
d5
与其所连接的n原子一起形成任选地被1或2个独立地选自r
50
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0615]
各r
a7
、r
c7
和r
d7
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0616]
各r
a10
、r
b10
、r
c10
和r
d10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0617]
各r
a20
、r
b20
、r
c20
和r
d20
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；
[0618]
各r
a30
、r
b30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
31
的取代基取代；
[0619]
或连接至同一n原子的任何r
c30
和r
d30
与其所连接的n原子一起形成任选地被1或2个独立地选自r
31
的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；
[0620]
各r
a31
、r
c31
和r
d31
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基；并且
[0621]
各r
a50
、r
c50
和r
d50
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基。
[0622]
在又另一实施方案中，
[0623]
r1选自h、d和c
1-3
烷基；
[0624]
r2选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、卤代、d和cn；
[0625]
cy1是c
6-10
芳基；并且其中所述c
6-10
芳基任选地被1或2个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0626]
r3选自h、c
1-3
烷基、4-6元杂环烷基和d；其中所述c
1-3
烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0627]
r5选自h、c
1-3
烷基和d；
[0628]
r7选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、卤代、d和cn；
[0629]
cy2是4-6元杂环烷基；其中所述4-6元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述4-6元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0630]
各r
10
独立地选自c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、卤代、d、cn和or
a10
；
[0631]
各r
20
独立地选自c
1-3
烷基、d和c(o)r
b20
；
[0632]
各r
30
独立地选自c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a30
和nr
c30rd30
；
[0633]
各r
a10
独立地选自h和c
1-3
烷基；
[0634]
各r
b20
独立地选自h、c
1-3
烷基和c
2-3
烯基；并且
[0635]
各r
a30
、r
c30
和r
d30
独立地选自h、c
1-3
烷基和c
1-3
卤代烷基。
[0636]
在一个实施方案中，
[0637]
x是cr7；
[0638]
r1选自h；
[0639]
r2选自h、c
1-3
卤代烷基和卤代；
[0640]
cy1是c
10
芳基；并且其中所述c
10
芳基任选地被1或2个独立地选自r
10
的取代基取代；
[0641]
r3选自h和4-6元杂环烷基；其中所述4-6元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0642]
r5是h；
[0643]
r4r5cyr6是双键，y是n，并且r4和r6不存在；
[0644]
r7选自h或卤代；
[0645]
cy2是4-6元杂环烷基；其中所述4-6元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述4-6元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0646]
各r
10
独立地选自or
a10
；
[0647]
各r
20
独立地选自c(o)r
b20
；
[0648]
各r
30
独立地选自nr
c30rd30
；
[0649]
各r
a10
独立地选自h和c
1-3
烷基；
[0650]
各r
b20
是c
1-3
烷基或c
2-4
烯基；并且
[0651]
各r
c30
和r
d30
独立地选自c
1-3
烷基。
[0652]
在式i或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，
[0653]
表示单键或双键；
[0654]
x是ch或c-卤代；
[0655]
y是n或c；
[0656]
r1是h；
[0657]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代和cn；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：d、cn、oh、o(c
1-6
烷基)、nh2、nh(c
1-6
烷基)和(c
1-6
烷基)2；
[0658]
cy1选自c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述6-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：oh、卤代、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0659]
r3选自h、c
1-6
烷基和4-6元杂环烷基和o(c
1-6
烷基)；其中所述c
1-6
烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代；
[0660]
r5选自h、苯基和5-6元杂芳基；其中所述苯基和5-6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自c
1-6
烷基的取代基取代；
[0661]
当r4r5cyr6是双键并且y是n时，则r4和r6不存在；
[0662]
当r4r5cyr6是双键并且y是c时，则r4不存在；并且
[0663]
r6选自h、c
1-6
烷基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自c
1-6
烷基、c(o)n(c
1-6
烷基)2和c(o)oc
1-6
烷基的取代基取代；
[0664]
cy2是4-8元杂环烷基；其中所述4-8元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1或
2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述4-8元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自c
1-6
烷基-cn和c(o)r
b20
的取代基取代；
[0665]
各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、4-6元杂环烷基、卤代和n(c
1-6
烷基)2；其中所述4-6元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自c
1-6
烷基的取代基取代；并且
[0666]
各r
b20
独立地选自c
2-6
烯基和c
2-6
炔基；其中所述c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：c
1-6
烷基、c
1-6
烷基o(c
1-6
烷基)、c
1-6
卤代烷基、卤代和c
1-6
烷基-n(c
1-6
烷基)2。
[0667]
在另一个实施方案中，式i的化合物是式iii的化合物：
[0668][0669]
或其药学上可接受的盐。
[0670]
在又另一实施方案中，其中式i的化合物是式iv的化合物：
[0671][0672]
或其药学上可接受的盐。
[0673]
在又另一实施方案中，式i的化合物是式v的化合物：
[0674][0675]
或其药学上可接受的盐。
[0676]
在一个实施方案中，式i的化合物是式vi的化合物：
[0677][0678]
或其药学上可接受的盐。
[0679]
在另一个实施方案中，式i的化合物是式vii的化合物：
[0680][0681][0682]
或其药学上可接受的盐。
[0683]
在又另一实施方案中，x是cr7。在又另一实施方案中，x是n。
[0684]
在一个实施方案中，r4r5cyr6是双键，y是n，并且r4和r6不存在。在另一个实施方案中，r4r5cyr6是单键并且yr6是c＝o。在一个实施方案中，r4r5cyr6是双键，y是c，并且r4不存在。
[0685]
在又另一实施方案中，r1选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、or
a1
和nr
c1rd1
。在又另一实施方案中，r1选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代和cn。在又另一实施方案中，r1选自h、d和c
1-3
烷基。在又另一实施方案中，r1是h。
[0686]
在一个实施方案中，r2选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a2
和nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
22
的取代基取代。在另一个实施方案中，r2选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
22
的取代基取代。在另一个实施方案中，r2选自c
1-6
烷基和卤代；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
22
的取代基取代。
[0687]
在一个实施方案中，r2选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、or
a1
和nr
c1rd1
。在另一个实施方案中，r2选自h、d、c
1-6
烷基和卤代。在又另一实施方案中，r2选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代和cn。在一个实施方案中，r2选自h、d、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、卤代和cn。在又另一实施方案中，r2是卤代。在另一个实施方案中，r2是氯。
[0688]
在一个实施方案中，各r
22
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a22
和nr
c22rd22
。在一个实施方案中，各r
22
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代和cn。在一个实施方案中，r
22
是cn。
[0689]
在又另一实施方案中，cy1选自c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述6-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中6-10元杂芳基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并
且其中所述c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
10
的取代基取代。
[0690]
在一个实施方案中，cy1是任选地被1或2个独立地选自r
10
的取代基取代的c
6-10
芳基。在另一个实施方案中，cy1是任选地被1或2个独立地选自r
10
的取代基取代的c
6-10
芳基。在又另一实施方案中，cy1是任选地被r
10
取代一次的c
6-10
芳基。在又另一实施方案中，cy1是任选地被r
10
取代一次的萘基。在又另一实施方案中，cy1是3-羟基-萘-1-基。
[0691]
在一个实施方案中，cy1选自c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述6-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
10
的取代基取代。在又另一实施方案中，cy1选自任选地被1或2个独立地选自r
10
的取代基取代的萘基和1h-吲唑基。
[0692]
在又另一实施方案中，cy1是5-10元杂芳基，条件是cy1不是3,5-二甲基异噁唑-4-基。在另一个实施方案中，cy1不是3,5-二甲基异噁唑-4-基。
[0693]
在又另一实施方案中，各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a10
和nr
c10rd10
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1或2个独立地选自r
11
的取代基取代。
[0694]
在又另一实施方案中，各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a10
和nr
c10rd10
。在另一个实施方案中，各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代和or
a10
。在一个实施方案中，各r
10
独立地选自c
1-6
烷基、卤代和or
a10
。在另一个实施方案中，各r
10
独立地选自甲基、氯、氟、三氟甲基和羟基。在另一个实施方案中，各r
10
独立地选自甲基、氟和羟基。
[0695]
在一个实施方案中，各r
10
独立地选自c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、卤代、d、cn和or
a10
。在一个实施方案中，各r
10
独立地选自卤代和or
a10
。在一个实施方案中，各r
10
独立地选自卤代和oh。在一个实施方案中，r
10
是oh。
[0696]
在又另一实施方案中，各r
11
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a11
和nr
c11rd11
。
[0697]
在又另一实施方案中，r3选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、or
f3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
和nr
c3rj3
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代。
[0698]
在一个实施方案中，r3选自h、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代和or
f3
；其中所述c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代。在一个实施方案中，r3选自h、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和or
f3
；其中所述4-10元杂环烷基和c
6-10
芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代。
[0699]
在另一个实施方案中，r3是h或4-7元杂环烷基；其中所述4-7元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代。在又另一实施方案中，r3是4-7元杂环烷基；其中所述4-7元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代。在又另一实施方案中，r3是4元杂环烷基，该杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代。
[0700]
在另一个实施方案中，r3选自h、4-6元杂环烷基和or
f3
；其中所述4-6元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代。在一个实施方案中，r3是任选地被r
30
取代一次的4元杂环烷基。在另一个实施方案中，r3选自h和3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基。在另
一个实施方案中，r3选自h、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基和-(s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基。在另一个实施方案中，r3是3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基。在又另一实施方案中，r3是h。
[0701]
在一个实施方案中，各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a30
和nr
c30rd30
；其中所述c
1-6
烷基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
31
的取代基取代。在一个实施方案中，各r
30
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤代、d、cn、or
a30
和nr
c30rd30
；其中所述c
1-6
烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
31
的取代基取代。
[0702]
在另一个实施方案中，r
30
是nr
c30rd30
。在又另一实施方案中，r
30
是nr
c30rd30
；并且r
c30
和r
d30
各自独立地是c
1-3
烷基。
[0703]
在另一个实施方案中，各r
30
独立地选自4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、卤代、or
a30
和nr
c30rd30
；其中所述4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
31
的取代基取代。
[0704]
在又另一实施方案中，各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、卤代、d、cn、or
a31
和nr
c31rd31
。在一个实施方案中，各r
31
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn。在一个实施方案中，各r
31
独立地是c
1-6
烷基。在另一个实施方案中，各r
31
独立地是甲基。
[0705]
在另一个实施方案中，各r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代。在另一个实施方案中，各r
f3
和r
j3
独立地选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
30
的取代基取代。
[0706]
在又另一实施方案中，各r
a3
独立地是c
1-6
烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被1个独立地选自r
30
的取代基取代。在又另一实施方案中，各r
a3
独立地是甲基；其中所述甲基被1个独立地选自r
30
的取代基取代。
[0707]
在另一个实施方案中，各r
f3
独立地是c
1-6
烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被1个独立地选自r
30
的取代基取代。在又另一实施方案中，各r
f3
独立地是甲基；其中所述甲基被1个独立地选自r
30
的取代基取代。
[0708]
在一个实施方案中，r4选自h、d、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤代、cn、or
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、oc(o)r
b4
、oc(o)nr
c4rd4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
c(o)nr
c4rd4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、s(o)2r
b4
和s(o)2nr
c4rd4
。在另一个实施方案中，r4选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤代、cn、or
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
和oc(o)r
b4
。在又另一实施方案中，r4选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代和cn。在又另一实施方案中，r4是h。
[0709]
在一个实施方案中，r5选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-10
环烷基-c
1-3
亚烷基、卤代、d、cn、or
a5
、sr
a5
、c(o)r
b5
、c(o)nr
c5rd5
、c(o)or
a5
、oc(o)r
b5
、nr
c5rd5
和nr
c5
c(o)r
b5
。在另一个实施方案中，r5选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、d、cn和卤代。在又另一实施方案中，r5选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、d、
cn和卤代。在又另一实施方案中，r5是h或c
1-3
烷基。在另一个实施方案中，r5是h。
[0710]
在一个实施方案中，r5选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和d；其中所述c
1-6
烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
50
的取代基取代。在另一个实施方案中，r5选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、苯基、5-6元杂芳基和d；其中所述c
1-6
烷基、苯基和5-6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
50
的取代基取代。
[0711]
在一个实施方案中，r5选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a5
、c(o)nr
c5rd5
和nr
c5rd5
；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
50
的取代基取代。在另一个实施方案中，r5选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、cn、or
a5
和c(o)nr
c5rd5
；其中所述c
1-6
烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
50
的取代基取代。
[0712]
在另一个实施方案中，各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a50
和nr
c50rd50
。在一个实施方案中，各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn。在一个实施方案中，各r
50
是c
1-6
烷基。
[0713]
在一个实施方案中，各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a50
和nr
c50rd50
。在另一个实施方案中，各r
50
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、cn、or
a50
和nr
c50rd50
。
[0714]
在一个实施方案中，各r
51
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a51
和nr
c51rd51
。在另一个实施方案中，各r
51
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d和cn。
[0715]
在一个实施方案中，r6选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、no2、or
a6
、sr
a6
、c(o)r
b6
、c(o)nr
c6rd6
、c(o)or
a6
、oc(o)r
b6
、oc(o)nr
c6rd6
、nr
c6rd6
、nr
c6
c(o)r
b6
、nr
c6
c(o)or
a6
、nr
c6
c(o)nr
c6rd6
、nr
c6
s(o)r
b6
、nr
c6
s(o)2r
b6
、nr
c6
s(o)2nr
c6rd6
、s(o)r
b6
、s(o)nr
c6rd6
、s(o)2r
b6
和s(o)2nr
c6rd6
。在另一个实施方案中，r6选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、or
a6
和nr
c6rd6
。在另一个实施方案中，r6选自h、d、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0716]
在一个实施方案中，r6选自h、d、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自r
60
的取代基取代。在另一个实施方案中，r6选自h、d、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
60
的取代基取代。
[0717]
在又另一实施方案中，r6选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a6
和nr
c6rd6
；其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自r
60
的取代基取代。
[0718]
在一个实施方案中，各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a60
、c(o)r
b60
、c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
和nr
c60rd60
。在另一个实施方案中，各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、cn、c(o)nr
c60rd60
和c(o)or
a60
。
[0719]
在一个实施方案中，各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a60
、c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
和nr
c60rd60
。在另一个实施方案中，各r
60
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、卤代、d、cn、or
a60
、
c(o)nr
c60rd60
、c(o)or
a60
和nr
c60rd60
。
[0720]
在又另一实施方案中，r7选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、no2、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)or
a7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7
、nr
c7
s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2nr
c7rd7
、s(o)2r
b7
和s(o)2nr
c7rd7
。在又另一实施方案中，r7选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和卤代。在一个实施方案中，r7选自h、d、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、cn和卤代。在又另一实施方案中，r7是卤代。在又另一实施方案中，r7是氟。
[0721]
在一个实施方案中，cy2是4-6元杂环烷基；其中所述4-6元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述4-6元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
20
的取代基取代；
[0722]
在另一个实施方案中，cy2选自c
3-6
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个独立地选自n、o和s的成环杂原子；其中所述n和s任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述c
3-6
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自r
20
的取代基取代。
[0723]
在另一个实施方案中，cy2是4-10元杂环烷基，其中所述4-10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述4-10元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自r
20
的取代基取代。
[0724]
在又另一实施方案中，cy2是4-6元杂环烷基；其中所述4-6元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述4-6元杂环烷基任选地被r
20
取代一次；
[0725]
在又另一实施方案中，cy2选自4-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、3-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、3-氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮和3-吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。在又另一实施方案中，cy2是4-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在一个实施方案中，cy2是3-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在另一个实施方案中，cy2是3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。在又另一实施方案中，cy2是3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。
[0726]
在一个实施方案中，cy2是任选地被r
20
一个或两个取代的4-6元杂环烷基。在又另一实施方案中，r
20
是c(o)r
b20
。
[0727]
在一个实施方案中，cy2选自
[0728][0729]
在另一个实施方案中，cy2是cy
2-a。在又另一个实施方案中，cy2是cy
2-b。在又另一个实施方案中，cy2是cy
2-c。在一个实施方案中，cy2是cy
2-d。
[0730]
在又另一实施方案中，cy2选自
[0731][0732]
其中n是0、1或2。
[0733]
在一个实施方案中，cy2是cy
2-a1。在另一个实施方案中，cy2是cy
2-b1。在又另一实施方案中，cy2是cy
2-c1。在又另一实施方案中，cy2是cy
2-d1。在一个实施方案中，cy2是cy
2-e。
[0734]
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在又另一实施方案中，n是2。
[0735]
在一个实施方案中，各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤代、d、cn、or
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
、c(o)or
a20
、oc(o)r
b20
、oc(o)nr
c20rd20
、nr
c20rd20
、nr
c20
c(o)r
b20
、nr
c20
c(o)or
a20
、nr
c20
c(o)nr
c20rd20
、nr
c20
s(o)2r
b20
、nr
c20
s(o)2nr
c20rd20
、s(o)2r
b20
和s(o)2nr
c20rd20
。
[0736]
在又另一实施方案中，各r
20
独立地选自c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
和c(o)or
a20
。在又另一实施方案中，各r
20
是c(o)r
b20
。
[0737]
在一个实施方案中，各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a20
、c(o)r
b20
、c(o)nr
c20rd20
、c(o)or
a20
和nr
c20rd20
；其中所述c
1-6
烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自r
21
的取代基取代。
[0738]
在一个实施方案中，各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn和c(o)r
b20
；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
21
的取代基取代。在一个实施方案中，各r
20
独立地选自c
1-6
烷基、cn和c(o)r
b20
；其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自r
21
的取代基取代。
[0739]
在另一个实施方案中，各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn、or
a21
和nr
c21rd21
。在另一个实施方案中，各r
21
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤代、d、cn和or
a21
。在另一个实施方案中，r
21
是cn。
[0740]
在另一个实施方案中，各rg独立地选自d、oh、cn、卤代、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-3
烷氧基-c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基-c
1-3
烷氧基、ho-c
1-3
烷氧基、ho-c
1-3
烷基、氰基-c
1-3
烷基、h2n-c
1-3
烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基磺酰基、氨甲酰基、c
1-6
烷基氨甲酰基和二(c
1-6
烷基)氨甲酰基。
[0741]
在式ia或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，
[0742]
y是n或c；
[0743]
r1是h；
[0744]
r2选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和卤代，其中烷基任选地被cn取代一次；
[0745]
cy1选自c
6-10
芳基和6-10元杂芳基；其中所述6-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述c
6-10
芳基和6-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：oh、卤代、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和cn；
[0746]
r3选自h、c
3-10
环烷基、4-10元杂环烷基、卤代和oc
1-6
烷基；其中所述oc
1-6
烷基、c
3-10
环烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基和任选地被c
1-6
烷基取代的4-6元杂环烷基；
[0747]
r5选自h、c
1-6
烷基、c
6-10
芳基、5-6元杂芳基、c
1-6
卤代烷基、卤代、c(o)nh(c
1-6
烷基)和4-6元杂环烷基，其中杂芳基、杂环烷基和烷基任选地被1或2个选自以下的取代基取代：c
1-6
烷基、oh、c
6-10
芳基和n(c
1-6
烷基)2；
[0748]
当y是n时，则r6不存在；
[0749]
r6选自h、c
1-6
烷基、5-6元杂芳基和c
1-6
卤代烷基，其中烷基和杂芳基任选地被1或2个选自以下的取代基取代：c
1-6
烷基、c(o)oc
1-6
烷基、c(o)n(c
1-6
烷基)2、c
6-10
芳基和c(o)(4-6元杂环烷基)；
[0750]
r7选自h和卤代；并且
[0751]
cy2选自4-6元杂环烷基；其中所述4-6元杂环烷基具有至少一个成环碳原子以及1或2个独立地选自n和o的成环杂原子；并且其中所述4-6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自c(o)c
2-6
烯基、c(o)c
2-6
炔基、c
1-6
烷基的取代基取代，其中烯基和烷基任选地被选自cn、n(c
1-6
烷基)2、oc
1-6
烷基和卤代的取代基取代一次或两次。
[0752]
在一个实施方案中，式i的化合物是
[0753]
1-(4-(8-氯-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1h-吡唑并[4,3-c]-喹啉-1-基)-哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；或
[0754]
1-(4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
[0755]
或其药学上可接受的盐。
[0756]
在另一个实施方案中，式i的化合物选自
[0757]
2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；
[0758]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；
[0759]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；
[0760]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；
[0761]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4,4-二氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；
[0762]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；
[0763]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂
7-(异喹啉-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；
[0779]
2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；
[0780]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；
[0781]
2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；
[0782]
2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；
[0783]
2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；
[0784]
2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；
[0785]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)丙酸甲酯；
[0786]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-n,n-二甲基丙酰胺；
[0787]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-丙基-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
[0788]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
[0789]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
[0790]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-苯基-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
[0791]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-(吡啶-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
[0792]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-3-(2-甲基噁唑-5-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
[0793]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；以及
[0794]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
[0795]
或其药学上可接受的盐。
[0796]
在又另一实施方案中，式i的化合物选自由以下组成的组：
[0797]
3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；
[0843]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；
[0844]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；
[0845]
2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；
[0846]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；
[0847]
2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；以及
[0848]
2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；
[0849]
或其药学上可接受的盐。
[0850]
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式i的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0851]
在一方面，本文提供了一种抑制带有g12c突变的kras蛋白的方法，所述方法包括使本公开的化合物与kras接触。
[0852]
在另一方面，本文提供了一种抑制带有g12d突变的kras蛋白的方法，所述方法包括使本公开的化合物与kras接触。
[0853]
在又另一方面，本文提供了一种抑制带有g12v突变的kras蛋白的方法，所述方法包括使本公开的化合物与kras接触。
[0854]
在一个实施方案中，本文中各式的化合物是所述式的化合物或其药学上可接受的盐。
[0855]
还应了解，为清楚起见而在独立实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可按组合形式提供于单一实施方案中(而意图组合这些实施方案，就如同以多重独立形式书写一般)。相反，为简洁起见而在单一实施方案的上下文中描述的本发明的各个特征也可分开地或以任何适合子组合形式提供。因此，经审慎考虑，描述为式i的化合物的实施方案的特征可呈任何适合组合形式组合。
[0856]
在本说明书各处，化合物的某些特征是以群组或范围形式公开。具体点说，此类公开内容意图包括此类群组和范围的成员每一个别子组合。例如，术语“c
1-6
烷基”具体地意图个别地公开(但不限于)甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。
[0857]
术语“n元”在n是整数时，典型地描述一个部分中成环原子的数量，其中成环原子的数量是n。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢萘是10元环烷基的实例。
[0858]
在本说明书各处，可描述定义二价连接基团的变量。具体点说，各连接取代基意图包括该连接取代基的正向和反向形式。例如，-nr(cr'r”)
n-包括-nr(cr'r”)
n-和-(cr'r”)nnr-，并且意图个别地公开所述形式中的每一种。在所述结构需要连接基团的情况下，关于该基团所列的markush变量应理解为连接基团。例如，如果所述结构需要连接基团并且关于该变量的markush群组定义列出“烷基”或“芳基”，则应理解，“烷基”或“芳基”分别表示连接亚烷基或亚芳基。
[0859]
术语“被取代”意思指，一个原子或原子团作为取代基在形式上置换氢而连接至另一基团。除非另外指示，否则术语“被取代”是指任何取代水平，例如在容许此类取代的情况下单取代、二取代、三取代、四取代或五取代。取代基是独立选择的，并且取代可以在任何化学式可接近的位置处。应理解，在给定原子处的取代受化合价限制。应理解，在给定原子处的取代产生化学上稳定的分子。短语“任选被取代”意思指未被取代或被取代。术语“被取代”意思指氢原子被去除并且被取代基置换。单个二价取代基，例如氧代，可以置换两个氢原子。
[0860]
术语“c
n-m”指示包括终点在内的范围，其中n和m是整数并且指示碳数。实例包括c
1-4
、c
1-6
等。
[0861]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷基”是指直链或分支链饱和烃基。术语“c
n-m
烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于一个c-h键被连至化合物其余部分的烷基的连接点置换的烷烃。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。
[0862]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳-碳双键的烷基的直链或分支链烃基。烯基在形式上对应于一个c-h键被连至化合物其余部分的烯基的连接点置换的烯烃。术语“c
n-m
烯基”是指具有n至m个原子的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。示例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
[0863]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳-碳三键的烷基的直链或分支链烃基。炔基在形式上对应于一个c-h键被连至化合物其余部分的烷基的连接点置换的炔烃。术语“c
n-m
炔基”是指具有n至m个原子的炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
[0864]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上对应于两个c-h键被连至化合物其余部分的亚烷基的连接点置换的烷烃。术语“c
n-m
亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基等。
[0865]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有式-o-烷基的基团，其中烷基如以上所定义。术语“c
n-m
烷氧基”是指这样一种烷氧基，其烷基具有n至m个碳。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。术语“c
n-m
二烷氧基”是指具有式-o-(c
n-m
烷基)-o-的连接基团，其烷基具有n至m个碳。示例性二烷氧基包括
–
och2ch2o-和
och2ch2ch2o-。在一些实施方案中，c
n-m
二烷氧基的两个o原子可连接至同一b原子以形成5元或6元杂环烷基。
[0866]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷基硫基”是指具有式-s-烷基的基团，其中烷基如以上所定义。
[0867]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“氨基”是指具有式
–
nh2的基团，其中氢原子可被本文所描述的取代基取代。例如，“烷基氨基”可指
–
nh(烷基)和-n(烷基)2。
[0868]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“羰基”是指-c(＝o)-基团，该基团也可写为c(o)。
[0869]
术语“氰基”或“腈”是指具有式
–
c≡n的基团，该基团也可写为-cn。
[0870]
如本文所使用，术语“氨甲酰基”是指-nhc(o)o-或-oc(o)nh-基团，其中碳原子与氧原子以双键结合，并且与氮和另一个氧原子以单键结合。
[0871]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，“卤代”是指选自f、cl或br的卤素原子。在一些实施方案中，卤代基团是f。
[0872]
如本文所使用，术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素原子置换的烷基。术语“c
n-m
卤代烷基”是指具有n至m个碳原子和至少一种至多{2(n至m) 1}个卤素原子的c
n-m
烷基，所述卤素原子可以相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。示例性卤代烷基包括cf3、c2f5、chf2、ch2f、ccl3、chcl2、c2cl5等。在一些实施方案中，卤代烷基是氟烷基。
[0873]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“卤代烷氧基”是指具有式-o-卤代烷基的基团，其中卤代烷基如上文所定义。术语“c
n-m
卤代烷氧基”是指这样一种卤代烷氧基，其卤代烷基具有n至m个碳。示例性卤代烷氧基包括三氟甲氧基等。在一些实施方案中，卤代烷氧基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
[0874]
术语“氧代”或“氧基”是指作为二价取代基的氧原子，当连接至碳时形成羰基，或连接至杂原子时形成亚砜基或砜基，或n-氧化物基团。在一些实施方案中，杂环基团可任选地被1或2个氧代(＝o)取代基取代。
[0875]
术语“磺酰基”是指-so
2-基团，其中硫原子与两个氧原子以双键结合。
[0876]
术语“亚磺酰基”是指-so-基团，其中硫原子与一个氧原子以双键结合。
[0877]
关于成环n原子的术语“氧化”是指成环n-氧化物。
[0878]
关于成环s原子的术语“氧化”是指成环磺酰基或成环亚磺酰基。
[0879]
术语“芳香族基团”是指具有一个或多个多不饱和环的碳环或杂环，所述多不饱和环具有芳香性(即，具有(4n 2)个离域π(pi)电子，其中n是整数)。
[0880]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指芳香烃基，该基团可以是单环或多环的(例如具有2个稠合环)。术语“c
n-m
芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是萘基。
[0881]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳香族基团”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳香族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部
分中的任何成环n可以是n-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5-14个环原子，包括碳原子以及1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子，包括碳原子以及1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基是五元或六元杂芳基环。在其它实施方案中，杂芳基是八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(包括1,2-萘啶、1,3-萘啶、1,4-萘啶、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,3-萘啶和2,6-萘啶)、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等。在一些实施方案中，杂芳基是吡啶酮(例如2-吡啶酮)。
[0882]
五元杂芳基环是具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自n、o和s。示例性五元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
[0883]
六元杂芳基环是具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自n、o和s。示例性六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、异吲哚基和哒嗪基。
[0884]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳香烃环系统(单环、双环或多环)，包括环状烷基和烯基。术语“c
n-m
环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。环烷基可具有3、4、5、6或7个成环碳(c
3-7
)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环的。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环的。在一些实施方案中，环烷基是c
3-6
单环环烷基。环烷基的成环碳原子可任选被氧化以形成氧代或硫基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包括具有一个或多个芳香环与环烷基环稠合(即，与环烷基环共有一个键)的部分，例如环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香环的环烷基可通过包括稠合芳香环的成环原子在内的任何成环原子连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降菔基(norpinyl)、降莰基(norcarnyl)、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0885]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”是指这样一种非芳香环或环系统，它可任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员并且具有4-10个环成员、4-7个环成员或4-6个环成员。术语“杂环烷基”内包括单环4元、5元、6元和7元杂环烷基。杂环烷基可包括单环或双环(例如具有两个稠合或桥连环)或螺环环系统。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选地被氧化以形成氧代或硫基，或其它氧化键联(例如c(o)、s(o)、c(s)或s(o)2、n-氧化物等)，或氮原子
可被季铵化。杂环烷基可通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义内还包括具有一个或多个芳香环与杂环烷基环稠合(即，与杂环烷基环共有一个键)的部分，例如哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香环的杂环烷基可通过包括稠合芳香环的成环原子在内的任何成环原子连接。杂环烷基的实例包括2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基；吡咯烷基；六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2h)-基；1,6-二氢吡啶基；吗啉基；氮杂环丁烷基；哌嗪基；和4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基。
[0886]
在某些位置处，所述定义或实施方案是指特定环(例如氮杂环丁烷环、哌啶环等)。除非另外指示，否则这些环可连接至任何环成员，只要不超过原子的化合价即可。例如，氮杂环丁烷环可以在该环的任何位置处连接，而氮杂环丁烷-3-基环在3位处连接。
[0887]
本文所描述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则包含所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以呈光学活性形式或外消旋形式分离。有关如何由无光学活性的起始物质制备光学活性形式的方法是本领域中已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成实现。烯烃、c＝n双键等的许多几何异构体也可存在于本文所描述的化合物中，并且所有此类稳定异构体都涵盖在本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体都有描述并且可分离为异构体混合物或独立的异构形式。
[0888]
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域中已知的多种方法中的任一种进行。一种方法包括使用手性拆分酸进行的分步重结晶，所述拆分酸是由光学活性的成盐有机酸。适用于分步重结晶方法的拆分剂是例如光学活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、杏仁酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的d形式和l形式。适用于分步重结晶方法的其它拆分剂包括α-甲基苯甲胺、2-苯基甘氨醇、去甲肾上腺素、麻黄素、n-甲基麻黄素、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等的立体异构纯形式(例如s和r形式，或非对映异构纯形式)。
[0889]
外消旋混合物的拆分也可通过在填充有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。适合洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员决定。
[0890]
在一些实施方案中，本发明化合物具有(r)-构型。在其它实施方案中，所述化合物具有(s)-构型。在具有多个手性中心的化合物中，除非另外指示，否则化合物中的每个手性中心可独立地为(r)或(s)的。
[0891]
本发明化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键交换以及质子的伴随迁移产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，所述互变异构体是具有相同经验式和总电荷的异构性质子化状态。示例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对以及环状形式，其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置，例如1h-咪唑和3h-咪唑、1h-三唑、2h-三唑和4h-1,2,4-三唑、1h-异吲哚和2h-异吲哚以及1h-吡唑和2h-吡唑。互变异构形式可处于平衡或因适当取代而在空间上锁定于一种形式。
[0892]
本发明化合物还可包括中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本发明化合物的一个或多个组成原子可被所述原子的天然或非天然丰度的同位素置换或取代。在一些实施
方案中，所述化合物包括至少一个氘原子。例如，本公开化合物中的一个或多个氢原子可被氘置换或取代。在一些实施方案中，所述化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，所述化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。将同位素纳入有机化合物中的合成方法是本领域中已知的(deuterium labeling in organic chemistry,alan f.thomas(new york,n.y.,appleton-century-crofts,1971；the renaissance of h/d exchange,jens atzrodt,volker derdau,thorsten fey和jochen zimmermann,angew.chem.int.ed.2007,7744-7765；the organic chemistry of isotopic labelling,james r.hanson,royal society of chemistry,2011)。同位素标记的化合物可用于各种研究中，例如nmr光谱法、代谢实验和/或测定。
[0893]
用如氘之类较重同位素取代可因较高的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求而提供某些治疗益处，并因此在某些情况下可以是优选的。(a.kerekes等人,j.med.chem.2011,54,201-210；r.xu等人,j.label compd.radiopharm.2015,58,308-312)。
[0894]
如本文所使用，术语“化合物”意图包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。该术语还意图指本发明化合物，无论是如何通过例如合成、生物方法(例如代谢或酶转化)或其组合制备这些化合物的。
[0895]
所有化合物和其药学上可接受的盐均可与其它物质如水和溶剂(例如水合物和溶剂化物)一起发现，或可被分离。当呈固体状态时，本文所描述的化合物和其盐可以呈各种形式，并且可以例如呈包括水合物在内的溶剂化物形式。所述化合物可以呈任何固态形式，例如多晶型物或溶剂化物，因此除非另外清楚指示，否则本说明书中提到化合物和其盐应理解为涵盖该化合物的任何固体状态形式。
[0896]
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐是大体上分离的。“大体上分离”意味着，所述化合物至少部分或大体上与形成或检测该化合物的环境分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。大体上分离可包括含有以重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。
[0897]
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内，适于与人体和动物组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0898]
如本文所使用，表述“环境温度”和“室温”是本领域中所理解的，并且一般是指大致为进行反应的室内的温度的温度，例如反应温度，例如约20℃至约30℃的温度。
[0899]
本发明还包括本文所描述的化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母化合物通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式而经历修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性部分或酸性部分的母化合物，通过常规化学方法合成。一般来说，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备；一般优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或
乙腈(mecn)。适合盐的清单见于remington's pharmaceutical sciences,第17版,(mack publishing company,easton,1985),第1418页,berge等人,j.pharm.sci.,1977,66(1),1-19；以及stahl等人,handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use,(wiley,2002)。在一些实施方案中，本文所描述的化合物包括n-氧化物形式。
[0900]
合成
[0901]
本发明化合物，包括其盐在内，可使用已知的有机合成技术制备并且可以根据众多可能的合成途径，例如以下方案中的合成途径中的任一种合成。
[0902]
用于制备本发明化合物的反应可以在适合溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。适合溶剂可在反应进行的温度，例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度下与起始物质(反应物)大体上无反应性。给定反应可在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，用于特定反应步骤的适合溶剂可以由本领域技术人员选择。
[0903]
本文所提供的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。关于饱和与脱保护的需求以及适当保护基的选择可易于由本领域技术人员决定。保护基的化学性质描述于例如kocienski,protecting groups,(thieme,2007)；robertson,protecting group chemistry,(oxford university press,2000)；smith等人,march's advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure,第6版,(wiley,2007)；peturssion等人,“protecting groups in carbohydrate chemistry,”j.chem.educ.,1997,74(11),1297；以及wuts等人,protective groups in organic synthesis,第4版,(wiley,2006)。
[0904]
反应可根据本领域中已知的任何适合方法监测。例如，产物形成可通过以下方式监测：光谱手段，例如核磁共振光谱法(例如1h或
13
c)、红外光谱法、分光光度法(例如uv-可见光)、质谱法；或色谱法，例如高效液相色谱法(hplc)或薄层色谱法(tlc)。
[0905]
以下方案提供了与制备本公开化合物有关的一般指导。本领域技术人员应理解，方案中所示制备方法可使用有机化学的一般知识修改或优化以制备本文所提供的各种化合物。
[0906]
方案1
[0907][0908]
式1-12的化合物可通过方案1中概述的合成途径制备。用适当试剂，例如n-氯代琥
珀酰亚胺(ncs)将可商购的起始物质1-1卤化，得到中间体1-2(hal是卤基，如f、cl、br或i)。接着，中间体1-4可通过以下方式制备：使中间体1-2与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(1-3)缩合，随后通过在适当高沸点溶剂(例如ph2o)中加热来环化，得到喹诺酮1-5。用pocl3处理中间体1-5得到中间体1-6。用还原试剂(例如dibal)还原乙酯，随后用适当试剂如戴斯-马丁高碘烷(dess-martin periodinane)氧化醇，得到中间体1-7。与肼1-8发生环化反应(pg是适当保护基，例如boc)得到三环加合物1-9。接着，化合物1-11可通过使1-9与式1-10的加合物在标准铃木交叉偶合(suzuki cross-coupling)条件(例如在钯催化剂和适合碱存在下)或标准斯蒂尔交叉偶合(stille cross-coupling)条件(例如在钯催化剂存在下)或标准根岸交叉偶合(negishi cross-coupling)条件(例如在钯催化剂存在下)下偶合来制备，在式1-10中，m是硼酸、硼酸酯或适当取代的金属[例如m是b(or)2、sn(烷基)3或zn-hal]。去除1-11中的保护基，随后进行所得加合物的官能化(例如与酸氯化物，例如丙烯酰氯偶合)得到所希望的产物1-12。
[0909]
方案2
[0910][0911]
式2-13的化合物可通过方案2中概述的合成途径制备。用适当试剂，例如n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)将可商购的起始物质2-1卤化，得到中间体2-2(hal是卤基，如f、cl、br或i)。化合物2-4可通过用如2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2-3)之类试剂处理2-2来制备。中间体2-4可经历环化反应(聚磷酸在热条件下)以产生化合物2-5，该化合物可用适当试剂(例如pocl3)处理以得到化合物2-6。中间体2-6可用适当试剂(例如在thf中的lda，接着dmf)处理以产生化合物2-7。中间体2-7可与肼2-8(pg是适当保护基，如boc)缩合以产生化合物2-9。接着，2-10中的r3基团可通过适合转化，例如snar反应或偶合反应来装载。中间体2-10可先经历保护基pg的脱保护，随后经历所得胺的官能化(例如与酸氯化物，例如丙烯酰氯偶合)，得到化合物2-11。所希望的产物2-13可通过使2-11与式2-12的加合物在标准铃木交叉偶合条件(例如在钯催化剂和适合碱存在下)或标准斯蒂尔交叉偶合条件(例如在钯催化剂存在下)或标准根岸交叉偶合条件(例如在钯催化剂存在下)下发生交叉偶合反应来制备，在式2-12中，m是硼酸、硼酸酯或适当取代的金属[例如m是b(or)2、sn(烷基)3或zn-hal]。适当时，上述化学反应的次序可重新安排以适合不同类似物的制备。
[0912]
方案3
[0913][0914]
式3-16的化合物可通过方案3中概述的合成途径制备。使可商购的起始物质3-1与h2so4在乙醇中发生酯化。用适当试剂，例如n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)将化合物3-2卤化，得到中间体3-3(hal是卤基，如f、cl、br或i)。化合物3-5可通过用如乙基丙二酰氯(3-4)之类试剂处理3-3来制备。中间体3-5可经历环化反应(例如在乙醇中的乙醇钠)以产生化合物3-6，该化合物可用适当试剂(例如pocl3)处理以得到化合物3-7。中间体3-7可与肼3-8(pg是适当保护基，如boc)缩合以产生化合物3-9。用还原试剂(例如dibal)还原酯，随后用氧化试剂(例如戴斯-马丁高碘烷)氧化中间体，得到醛3-10。用羟胺盐酸盐和吡啶处理中间体3-10，得到化合物3-11。中间体3-11可经历环化反应(例如甲烷磺酰氯、氨基吡啶于dcm中)以产生化合物3-12。接着，3-13中的r3基团可通过适合转化，例如snar反应或偶合反应来装载。中间体3-13可先经历保护基pg的脱保护，随后经历所得胺的官能化(例如与酸氯化物，例如丙烯酰氯偶合)，接着得到化合物3-14。所希望的产物3-16可通过使3-14与式3-15的加合物在标准铃木交叉偶合条件(例如在钯催化剂和适合碱存在下)或标准斯蒂尔交叉偶合条件(例如在钯催化剂存在下)或标准根岸交叉偶合条件(例如在钯催化剂存在下)下发生交叉偶合反应来制备，在式3-15中，m是硼酸、硼酸酯或适当取代的金属[例如m是b(or)2、sn(烷基)3或zn-hal]。适当时，上述化学反应的次序可重新安排以适合不同类似物的制备。
[0915]
方案4
[0916][0917]
式4-6的化合物可通过方案4中概述的合成途径制备。通过适合转化，例如snar反应或偶合反应，将中间体3-10转化成化合物4-1。醛4-1与(甲氧基甲基)三苯基氯化膦和叔丁醇钾在thf中发生wittig反应，产生化合物4-2。中间体4-2可经历环化反应(例如tfa于dcm中)以产生化合物4-3。中间体4-5可通过使4-3与式4-4的加合物在标准铃木交叉偶合条件(例如在钯催化剂和适合碱存在下)或标准斯蒂尔交叉偶合条件(例如在钯催化剂存在下)或标准根岸交叉偶合条件(例如在钯催化剂存在下)下发生交叉偶合反应来制备，在式4-4中，m是硼酸、硼酸酯或适当取代的金属[例如m是b(or)2、sn(烷基)3或zn-hal]。化合物4-5可先经历保护基pg的脱保护，随后经历所得胺的官能化(例如与酸氯化物，例如丙烯酰氯偶合)，得到化合物4-6。适当时，上述化学反应的次序可重新安排以适合不同类似物的制备。
[0918]
方案5
[0919][0920]
式5-18的化合物可通过方案5中概述的合成途径制备。用适当试剂，例如n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)将起始物质5-1卤化，得到中间体5-2(hal是卤基，如f、cl、br或i)。化合物5-3可通过用如三光气之类试剂处理5-2来制备。接着，中间体5-3可与酯5-4反应以产生硝基化合物5-5，该化合物可用适当试剂(例如pocl3)处理以得到化合物5-6。中间体5-6可与胺5-7(pg是适当保护基，例如boc)发生snar反应以产生化合物5-8。接着，5-9中的r3基团可通过适合转化，例如snar反应或偶合反应来装载。保护氨基得到中间体5-10，该中间体可在还原剂(例如在乙酸中的fe)存在下还原以得到5-11。5-11的卤素(hal)可任选地通过过渡金属介导的偶合或其它适合方法转化成r2以获得5-12。5-12中的氨基经历重氮化和还原，得到中间体5-13，在去除保护基(pg)之后，得到5-14。5-14中的溴偶合得到5-15，它可被卤化以得到中间体5-16。头偶合(sonagashira coupling)得到5-17，在环化和脱保护后得到式5-18的化合物。
[0921]
方案6
[0922][0923]
式6-6的化合物可通过方案6中概述的合成途径制备。5-16与m(b、sn、si、zn)取代的乙烯基醚6-1偶合，得到中间体6-2，该中间体在酸性条件(例如tfa)下处理后，产生6-3。6-3经历卤化而得到6-4，它可通过偶合或其它适合转化而转化成衍生物6-5。接着，使6-5脱保护，得到式6-6的化合物。
[0924]
kras蛋白
[0925]
ras家族包含三个成员：kras、nras和hras。ras突变型癌症占人类癌症的约25％。kras是人类癌症中最常见的突变同功型：所有ras突变中有85％是在kras中，12％在nras中，并且3％在hras中(simanshu,d.等人cell 170.1(2017):17-33)。kras突变在以下前三种致死性最高的癌症类型中普遍存在：胰腺癌(97％)、结直肠癌(44％)和肺癌(30％)(cox,a.d.等人nat rev drug discov(2014)13:828-51)。大部分ras突变出现在氨基酸残基/密码子12、13和61处；密码子12突变在kras中最常见。特定突变的频率随ras基因不同，并且g12d突变在kras中占最大比例，而q61r和g12r突变在nras和hras中最为常见。此外，ras同功型的突变谱随癌症类型而不同。例如，kras g12d突变在胰腺癌中占主导(51％)，其次是结直肠腺癌(45％)和肺腺癌(17％)(cox,a.d.等人nat rev drug discov(2014)13:828-51)。相比之下，kras g12c突变在非小细胞肺癌(nsclc)中占主导，分别包含11-16％的肺腺癌(近半数的突变型kras是g12c)，以及2-5％的胰腺癌和结直肠腺癌(cox,a.d.等人nat.rev.drug discov.(2014)13:828-51)。使用shrna敲除数百个癌症细胞系内的数千个基因，基因组研究展示，展现kras突变的癌细胞高度依赖kras功能进行细胞生长(mcdonald,r.等人cell 170(2017):577-592)。综上所述，这些发现表明，kras突变在人类癌症中起到至关重要的作用，因此，靶向突变型kras的抑制剂的开发可用于在临床上治疗以kras突变为特征的疾病。
[0926]
使用方法
[0927]
涉及带有g12c、g12v和g12d突变的kras的癌症类型包括但不限于：癌瘤(例如胰腺癌、结直肠癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、头颈癌、子宫颈癌、皮肤癌、甲状腺癌)；造血系统恶性疾病(例如骨髓增生性赘瘤(mpn)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性和幼年型粒单核细胞性白血病(cmml和jmml)、急性骨髓性白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)和多发性骨髓瘤(mm))；以及其它赘瘤(例如成胶质细胞瘤和肉瘤)。此外，还在针对抗egfr疗法的获得性抗性中发现kras突变(knickelbein,k.等人,genes&cancer,(2015):4-12)。kras突变见于免疫病症和炎症性病症(fernandez-medarde,a.等人,genes&cancer,(2011):344-358)，例如由kras或nras的体细胞突变引起的ras相关淋巴细胞增生性病症
(rald)或幼年型粒单核细胞性白血病(jmml)。
[0928]
本公开的化合物可抑制kras蛋白的活性。例如，可使用本公开的化合物抑制细胞中或需要抑制所述酶的个体或患者体内kras的活性，该抑制是通过向所述细胞、个体或患者施用抑制量的一种或多种本公开的化合物实现。
[0929]
本公开的化合物作为kras抑制剂可用于治疗与kras的异常表达或活性相关的各种疾病。抑制kras的化合物在提供预防肿瘤生长或诱导肿瘤中细胞凋亡，或通过抑制血管生成的手段方面将是有用的。因此，预期本公开的化合物被证实可用于治疗或预防增生性病症，例如癌症。具体点说，具有受体酪氨酸激酶的活化突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤可能对所述抑制剂特别敏感。
[0930]
在一方面，本文提供了一种抑制kras活性的方法，所述方法包括使本公开的化合物与kras接触。在一个实施方案中，所述接触包括向患者施用所述化合物。
[0931]
在另一方面，本文提供了一种治疗与抑制kras相互作用相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
[0932]
在一个实施方案中，所述疾病或病症是免疫病症或炎症性病症。
[0933]
在另一个实施方案中，所述免疫病症或炎症性病症是由kras的体细胞突变引起的ras相关淋巴细胞增生性病症和幼年型粒单核细胞性白血病。
[0934]
在一方面，本文提供了一种治疗与抑制带有g12c突变的kras蛋白相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的任何式的化合物或其药学上可接受盐。
[0935]
在又另一方面，本文提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所公开的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
[0936]
在一个实施方案中，癌症选自癌瘤、血液系统癌症、肉瘤和成胶质细胞瘤。
[0937]
在另一个实施方案中，血液系统癌症选自骨髓增生性赘瘤、骨髓增生异常综合征、慢性和幼年型粒单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤。
[0938]
在又另一实施方案中，癌瘤选自胰腺癌、结直肠癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、头颈癌、子宫颈癌、皮肤癌和甲状腺癌。
[0939]
在另一方面，本文提供了一种治疗与抑制带有g12c突变的kras蛋白相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
[0940]
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物，其中所述癌症以与带有g12c突变的kras蛋白相互作用为特征。
[0941]
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的患者的与抑制kras相互作用或其突变体相关的疾病或病症的方法，所述方法包括以下步骤：向该患者施用本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，或包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，以及本文所描述的另一种疗法或治疗剂。
[0942]
在一个实施方案中，癌症选自血液系统癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌
症、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌。
[0943]
在另一实施方案中，肺癌选自非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌、支气管源性癌、鳞状细胞支气管源性癌、未分化的小细胞支气管源性癌、未分化的大细胞支气管源性癌、腺癌、支气管源性癌、肺泡癌、细支气管癌、支气管腺瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤、小细胞性和非小细胞性癌、支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[0944]
在又另一实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)。在另一实施方案中，肺癌是腺癌。
[0945]
在一个实施方案中，胃肠癌选自食道鳞状细胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、食道淋巴瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、外分泌胰腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胰促胃液素瘤、胰腺类癌瘤、胰腺血管活性肠肽瘤、小肠腺癌、小肠淋巴瘤、小肠类癌瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、小肠平滑肌肉瘤、小肠血管瘤、小肠脂肪瘤、小肠神经纤维瘤、小肠纤维瘤、大肠腺癌、大肠管状腺瘤、大肠绒毛状腺瘤、大肠错构瘤、大肠平滑肌肉瘤、结直肠癌、胆囊癌和肛门癌。
[0946]
在一个实施方案中，胃肠癌是结直肠癌。
[0947]
在另一实施方案中，癌症是癌瘤。在又另一实施方案中，癌瘤选自胰腺癌、结直肠癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、头颈癌、子宫颈皮肤癌和甲状腺癌。
[0948]
在又另一实施方案中，癌症是造血系统恶性疾病。在一个实施方案中，造血系统恶性疾病选自多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病和骨髓增生性赘瘤。
[0949]
在另一实施方案中，癌症是赘瘤。在又另一个实施方案中，赘瘤是成胶质细胞瘤或肉瘤。
[0950]
在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗有需要的患者的kras介导的病症的方法，该方法包括以下步骤：向所述患者施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物。
[0951]
在一些实施方案中，可使用本公开的化合物治疗的疾病和适应症包括但不限于血液系统癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌。
[0952]
例示性血液系统癌症包括淋巴瘤和白血病，例如急性淋巴母细胞性白血病(all)、急性髓细胞白血病(aml)、急性早幼粒细胞白血病(apl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓细胞白血病(cml)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma)(包括复发性或难治性nhl和重现性滤泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原发性骨髓纤维化(pmf)、真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)、8p11骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征(mds)、t细胞急性淋巴母细胞性淋巴瘤(t-all)、多发性骨髓瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、成人t细胞白血病、瓦尔登斯特仑氏巨球蛋白血症(waldenstrom's macroglubulinemia)、毛细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(burkitt's lymphoma)。
[0953]
例示性肉瘤包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(ewing’s sarcoma)、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌肉瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤和畸胎瘤。
[0954]
例示性肺癌包括非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌、支气管源性癌(鳞状细胞支
cutis gyrate syndrome)、菲佛氏综合征(pfeiffer syndrome)和颅缝早闭综合征。在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗罹患骨骼和软骨细胞病症的患者的方法。
[0965]
在一些实施方案中，本文所描述的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病(alzheimer’s disease)、hiv或结核病。
[0966]
如本文所使用，术语“8p11骨髓增生性综合征”意图指与嗜酸性粒细胞增多和fgfr1异常相关的髓系/淋巴系赘瘤。
[0967]
如本文所使用，术语“细胞”意图指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从如哺乳动物之类生物体切除的组织样本的部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是在如哺乳动物之类生物体中生活的细胞。
[0968]
如本文所使用，术语“接触”是指使指定部分在体外系统或体内系统中聚集在一起。例如，使kras与本文所描述的化合物“接触”包括向具有kras的个体或患者，例如人类施用本文所描述的化合物，以及例如，将本文所描述的化合物引入包括含kras的细胞或纯化制剂的样本中。
[0969]
如本文所使用，术语“个体”、“受试者”或“患者”可互换使用，意思指任何动物，包括哺乳动物，优选地小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选人类。
[0970]
如本文所使用，短语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人体中引起研究人员、兽医、医学博士或其他临床医师所寻求的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量，例如本文所公开的任何固体形式或其盐的量。在任何个别情况下，适当“有效”量可以使用本领域技术人员已知的技术确定。
[0971]
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内，适于与人体和动物组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0972]
如本文所使用，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或囊封材料。赋形剂或载体一般是安全、无毒的并且不会在生物学上以及其它方面不合需要，而且包括兽类使用以及人类药物使用可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，各组分是“药学上可接受的”，如本文所定义。参见例如remington:the science and practice of pharmacy,第21版；lippincott williams&wilkins:philadelphia,pa.,2005；handbook of pharmaceutical excipients,第6版；rowe等人编辑；the pharmaceutical press and the american pharmaceutical association:2009；handbook of pharmaceutical additives,第3版；ash and ash编辑；gower publishing company:2007；pharmaceutical preformulation and formulation,第2版；gibson编辑；crc press llc:boca raton,fla.,2009。
[0973]
如本文所使用，术语“治疗(treating/treatment)”是指抑制疾病；例如，抑制正经历或展示疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体的疾病、疾患或病症(即，停滞病理学和/或症状学的进一步发展)或改善疾病；例如，改善正经历或展示疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体的疾病、疾患或病症(即，逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重程度。
[0974]
如本文所使用，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”包含预防至少一种与所预防的状态、疾病或病症相关或者由该状态、疾病或病症引起的症状。
[0975]
应了解，为清楚起见而在独立实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可按组合形式提供于单一实施方案中(而意图组合这些实施方案，就如同以多重独立形式书写一般)。相反，为简洁起见而在单一实施方案的上下文中描述的本发明的各个特征也可分开地或以任何适合子组合形式提供。
[0976]
组合疗法
[0977]
i.癌症疗法
[0978]
癌细胞生长和存活可受多个信号传导路径中功能异常影响。因此，组合在活性受酶/蛋白质/受体抑制剂调节的靶标中展现不同偏好的不同酶/蛋白质/受体抑制剂治疗此类疾患将是有用的。靶向多个信号传导路径(或给定信号传导路径中所涉及的多个生物分子)可降低细胞群体中产生药物抗性的可能性，和/或降低治疗毒性。
[0979]
一种或多种额外药剂，例如化学治疗剂、抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂、免疫肿瘤剂、代谢酶抑制剂、趋化因子受体抑制剂和磷酸酶抑制剂，以及靶向疗法，例如bcr-abl、flt-3、egfr、her2、jak、c-met、vegfr、pdgfr、c-kit、igf-1r、raf、fak和cdk4/6激酶抑制剂，例如wo 2006/056399中描述者可与本公开的化合物组合使用以治疗cdk2相关疾病、病症或疾患。其它剂，例如治疗性抗体可与本公开的化合物组合使用以治疗cdk2相关疾病、病症或疾患。所述一种或多种额外药剂可同时或依序施用给患者。
[0980]
在一些实施方案中，cdk2抑制剂是与bcl2抑制剂或cdk4/6抑制剂组合施用或使用。
[0981]
本文所公开的化合物可与一种或多种其它酶/蛋白质/受体抑制剂疗法组合使用以治疗疾病，例如癌症和本文所描述的其它疾病或病症。可用组合疗法治疗的疾病和适应症的实例包括本文所描述者。癌症的实例包括实体肿瘤和非实体肿瘤，例如液体肿瘤、血液癌症。感染的实例包括病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。例如，本公开的化合物可与以下激酶的一种或多种抑制剂组合以治疗癌症：akt1、akt2、akt3、bcl2、cdk4/6、tgf-βr、pka、pkg、pkc、cam-激酶、磷酸酶激酶、mekk、erk、mapk、mtor、egfr、her2、her3、her4、ins-r、idh2、igf-1r、ir-r、pdgfαr、pdgfβr、pi3k(α、β、γ、δ和多种或选择性)、csf1r、kit、flk-ii、kdr/flk-1、flk-4、flt-1、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、c-met、parp、ron、sea、trka、trkb、trkc、tam激酶(axl、mer、tyro3)、flt3、vegfr/flt2、flt4、epha1、epha2、epha3、ephb2、ephb4、tie2、src、fyn、lck、fgr、btk、fak、syk、frk、jak、abl、alk和b-raf。在一些实施方案中，本公开的化合物可与以下抑制剂中的一种或多种组合以治疗癌症或感染。可与本公开的化合物组合以治疗癌症和感染的抑制剂的非限制性实例包括fgfr抑制剂(fgfr1、fgfr2、fgfr3或fgfr4，例如培米替尼(pemigatinib)(incb54828)、incb62079)、egfr抑制剂(又称为erb-1或her-1；例如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奥希替尼(orsimertinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)或帕尼单抗(panitumumab))、vegfr抑制剂或路径阻断剂(例如贝伐珠单抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、普纳替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫芦单抗(ramucirumab)、乐伐替尼(lenvatinib)、ziv-阿柏
西普(ziv-aflibercept))、parp抑制剂(例如奥拉帕尼(olaparib)、鲁卡帕尼(rucaparib)、维利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、jak抑制剂(jak1和/或jak2；例如鲁索利替尼(ruxolitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)或jak1；例如伊他替尼(itacitinib)(incb39110)、incb052793或incb054707)、ido抑制剂(例如艾卡哚司他(epacadostat)、nlg919或bms-986205、mk7162)、lsd1抑制剂(例如gsk2979552、incb59872和incb60003)、tdo抑制剂、pi3k-δ抑制剂(例如帕萨西布(parsaclisib)(incb50465)或incb50797)、pi3k-γ抑制剂(例如pi3k-γ选择性抑制剂)、pim抑制剂(例如incb53914)、csf1r抑制剂、tam受体酪氨酸激酶(tyro-3、axl和mer；例如incb081776)、腺苷受体拮抗剂(例如a2a/a2b受体拮抗剂)、hpk1抑制剂、趋化因子受体抑制剂(例如ccr2或ccr5抑制剂)、shp1/2磷酸酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(hdac)(例如hdac8抑制剂)、血管生成抑制剂、白细胞介素受体抑制剂、溴结构域和超末端结构域家族成员抑制剂(例如溴结构域抑制剂或bet抑制剂，例如incb54329和incb57643)、c-met抑制剂(例如卡马替尼(capmatinib))、抗cd19抗体(例如他法西他单抗(tafasitamab))、alk2抑制剂(例如incb00928)；或其组合。
[0982]
在一些实施方案中，将本文所描述的化合物或盐与pi3kδ抑制剂一起施用。在一些实施方案中，将本文所描述的化合物或盐与jak抑制剂一起施用。在一些实施方案中，将本文所描述的化合物或盐与jak1或jak2抑制剂(例如巴瑞替尼或鲁索利替尼)一起施用。在一些实施方案中，将本文所描述的化合物或盐与jak1抑制剂一起施用。在一些实施方案中，将本文所描述的化合物或盐与相对于jak2具有选择性的jak1抑制剂一起施用。
[0983]
此外，为了治疗癌症和其它增生性疾病，也可将本文所描述的化合物与靶向疗法组合使用，所述靶向疗法是例如c-met抑制剂(例如卡马替尼)、抗cd19抗体(例如他法西他单抗)、alk2抑制剂(例如incb00928)或其组合。
[0984]
用于组合疗法中的示例性抗体包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab)(例如抗her2)、雷尼株单抗(ranibizumab)(例如抗vegf-a)、贝伐珠单抗(avastin
tm
，例如抗vegf)、帕尼单抗(例如抗egfr)、西妥昔单抗(例如抗egfr)、利妥昔单抗(rituxan)(例如抗cd20)和针对c-met的抗体。
[0985]
以下剂中的一种或多种可与本公开的化合物组合使用并呈现于非限制性清单中：细胞生长抑制剂、顺铂(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、紫杉特尔(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、坎普托萨(camptosar)、托泊替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素(epothilones)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺蝶呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、sch 66336,r115777、l778,123、bms 214662、iressa
tm
(吉非替尼)、tarceva
tm
(厄洛替尼)、抗egfr抗体、内含子、ara-c、阿霉素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲酰四氢叶酸
(leucovirin)、eloxatin
tm
(奥沙利铂)、喷司他丁(pentostatine)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素d(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、光神霉素(mithramycin)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-c(mitomycin-c)、l-天冬酰胺酶、替尼泊苷(teniposide)、17.α.-乙炔雌二醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾酮(testosterone)、泼尼松(prednisone)、氟羟甲基睾丸酮(fluoxymesterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、睾内酯(testolactone)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟羟泼尼松龙(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟基黄体酮(hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡铂(carboplatin)、羟基脲(hydroxyurea)、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、诺维本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀(avastin)、herceptin
tm
(曲妥珠单抗(trastuzumab))、bexxar
tm
(托西莫单抗(tositumomab))、velcade
tm
(硼替佐米(bortezomib))、zevalin
tm
(替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、trisenox
tm
(三氧化二砷)、xeloda
tm
(卡培他滨)、长春瑞滨(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、erbitux
tm
(西妥昔单抗(cetuximab))、噻替派(thiotepa)、六甲三聚氰胺(altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗(trastuzumab)、来曲唑(lerozole)、氟维司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、异环磷酰胺、利妥昔单抗(rituximab)、c225(西妥昔单抗)、坎帕斯(campath)(阿仑单抗(alemtuzumab))、氯法拉滨(clofarabine)、克拉屈滨(cladribine)、阿非迪霉素(aphidicolon)、美罗华、舒尼替尼、达沙替尼(dasatinib)、替扎他滨(tezacitabine)、sml1、氟达拉滨、喷司他丁、曲阿平(triapine)、迪多克斯(didox)、曲美多(trimidox)、阿米多斯(amidox)、3-ap及mdl-101,731。
[0986]
本公开的化合物可另外与其它治疗癌症的方法，例如化学疗法、放射疗法、肿瘤靶向疗法、辅助疗法、免疫疗法或手术组合使用。免疫疗法的实例包括细胞因子治疗(例如干扰素、gm-csf、g-csf、il-2)、crs-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、双特异性或多特异性抗体、抗体药物缀合物、过继性t细胞转移、toll受体激动剂、rig-i激动剂、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或jak1/2抑制剂、pi3kδ抑制剂等。所述化合物可与一种或多种抗癌药物，例如化学治疗剂组合施用。化学治疗剂的实例包括以下任一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲三聚氰胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博莱霉素、硼替佐米、白消安注射溶液(busulfan intravenous)、口服白消安、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素d、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替
尼、道诺霉素、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素迪托斯(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛、多柔比星、屈他雄酮丙酸酯、依库珠单抗(eculizumab)、表柔比星、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥加米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林、醋酸组胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑、巯基嘌呤、甲胺蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素c、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼、喹吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗、鲁索利替尼、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、顺丁烯二酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他(vorinostat)及唑来膦酸盐(zoledronate)。
[0987]
化学治疗剂的额外实例包括蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、沙利度胺、瑞复美(revlimid)及dna损伤剂，例如美法仑、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、卡莫司汀等。
[0988]
示例性类固醇包括皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)或泼尼松。
[0989]
示例性bcr-abl抑制剂包括甲磺酸伊马替尼(gleevac
tm
)、尼洛替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)、博舒替尼(bosutinib)和普纳替尼，以及药学上可接受的盐。其它示例性适合bcr-abl抑制剂包括美国专利号5,521,184、wo 04/005281和美国系列号60/578,491中所公开的属和种类的化合物和其药学上可接受的盐。
[0990]
示例性适合flt-3抑制剂包括米哚妥林(midostaurin)、来他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、顺丁烯二酸舒尼替尼、索拉非尼、奎扎替尼(quizartinib)、克莱拉尼(crenolanib)、帕克替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、plx3397和asp2215，以及其药学上可接受的盐。其它示例性适合flt-3抑制剂包括wo 03/037347、wo 03/099771和wo 04/046120中所公开的化合物和其药学上可接受的盐。
[0991]
示例性适合raf抑制剂包括达拉菲尼(dabrafenib)、索拉非尼和维罗非尼(vemurafenib)，以及其药学上可接受的盐。其它示例性适合raf抑制剂包括wo 00/09495和wo 05/028444中所公开的化合物和其药学上可接受的盐。
[0992]
示例性适合fak抑制剂包括vs-4718、vs-5095、vs-6062、vs-6063、bi853520和gsk2256098，以及其药学上可接受的盐。其它示例性适合fak抑制剂包括wo 04/080980、wo 04/056786、wo 03/024967、wo 01/064655、wo 00/053595和wo 01/014402中所公开的化合
物和其药学上可接受的盐。
[0993]
示例性适合cdk4/6抑制剂包括帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、来罗西利(lerociclib)和阿贝西利(abemaciclib)，以及其药学上可接受的盐。其它示例性适合cdk4/6抑制剂包括wo 09/085185、wo 12/129344、wo 11/101409、wo 03/062236、wo 10/075074和wo 12/061156中所公开的化合物和其药学上可接受的盐。
[0994]
在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种其它激酶抑制剂组合使用，所述激酶抑制剂包括伊马替尼，特别是对于治疗对伊马替尼具有抗性的患者，或其它激酶抑制剂。
[0995]
在一些实施方案中，本公开的化合物可与化学治疗剂组合使用以治疗癌症，并且相较于对单独化学治疗剂的反应，可改善治疗反应，并且无过度有毒作用。在一些实施方案中，本公开的化合物可与本文所提供的化学治疗剂组合使用。例如，用于治疗多发性骨髓瘤的额外药剂可包括但不限于美法仑、美法仑加泼尼松[mp]、多柔比星、地塞米松和万珂(velcade)(硼替佐米)。用于治疗多发性骨髓瘤的其它额外剂包括bcr-abl、flt-3、raf和fak激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述剂是烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的实例包括环磷酰胺(cy)、美法仑(mel)和苯达莫司汀(bendamustine)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松(dex)。在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺(len)或泊马度胺(pomalidomide；pom)。累加或协同作用是组合本公开的cdk2抑制剂与额外剂所希望的结果。
[0996]
所述剂可与呈单一剂型或连续剂型的本发明化合物组合，或所述剂可按分开的剂型同时或依序施用。
[0997]
本公开的化合物可与一种或多种其它抑制剂或者一种或多种疗法组合使用以治疗感染。感染的实例包括病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。
[0998]
在一些实施方案中，将皮质类固醇，例如地塞米松与本公开的化合物组合施用给患者，其中地塞米松是间歇性施用的，与连续施用相对。
[0999]
式(i)或本文所描述任何式的化合物、任何权利要求中所列举和本文所描述的化合物或其盐可与另一种免疫原剂，例如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞组合。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑色素瘤抗原肽，例如gp100、mage抗原、trp-2、marti和/或酪氨酸酶的肽，或者被转染成表达细胞因子gm-csf的肿瘤细胞。
[1000]
式(i)或本文所描述任何式的化合物、任何权利要求中所列举和本文所描述的化合物或其盐可与用于治疗癌症的疫苗接种方案组合使用。在一些实施方案中，肿瘤细胞被转导成表达gm-csf。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括来自涉及人类癌症的病毒的蛋白质，所述病毒例如是人乳头瘤病毒(hpv)、肝炎病毒(hbv和hcv)和卡波西氏肉瘤病毒(khsv)。在一些实施方案中，本公开的化合物可与肿瘤特异性抗原，例如从肿瘤组织本身分离的热休克蛋白组合使用。在一些实施方案中，式(i)或本文所描述任何式的化合物、任何权利要求中所列举和本文所描述的化合物或其盐可与树突状细胞免疫接种组合以活化强效抗肿瘤反应。
[1001]
本公开的化合物可与双特异性大环肽组合使用，所述肽使表达feα或feγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞。本公开的化合物也可与活化宿主免疫反应性的大环肽组合。
[1002]
在一些其它实施方案中，本公开的化合物与其它治疗剂的组合可在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后施用给患者。本公开的化合物可与骨髓移植组合使用以治疗造血系统起源的多种肿瘤。
[1003]
式(i)或本文所描述任何式的化合物、任何权利要求中所列举和本文所描述的化合物或其盐可与疫苗组合使用，以刺激针对病原体、毒素和自体抗原的免疫反应。这一治疗方法可能特别有用的病原体的实例包括当前无有效疫苗的病原体或常规疫苗不完全有效的病原体。这些病原体包括但不限于hiv、肝炎(a、b和c型)病毒、流感病毒、疱疹病毒、贾第鞭毛虫、疟疾、利什曼原虫、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)。
[1004]
可用本公开的方法治疗的病毒引起的感染包括但不限于人乳头瘤病毒、流感、肝炎a型、b型、c型或d型病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、严重急性呼吸道综合征病毒、埃博拉病毒(ebola virus)、麻疹病毒、疱疹病毒(例如vzv、hsv-1、hav-6、hsv-ii和cmv、埃-巴二氏病毒(epstein barr virus))、黄病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、htlv病毒、登革病毒(dengue virus)、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、jc病毒和虫媒病毒性脑炎病毒。
[1005]
引起可利用本公开的方法治疗的感染的致病性细菌包括但不限于衣原体(chlamydia)、立克次体细菌(rickettsial bacteria)、分枝杆菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumococci)、脑膜炎球菌(meningococci)和淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、变形杆菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假单胞菌(pseudomonas)、军团菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙门氏菌(salmonella)、杆菌(bacilli)、霍乱(cholera)细菌、破伤风(tetanus)细菌、肉毒中毒(botulism)、炭疽菌(anthrax)、鼠疫(plague)细菌、钩端螺旋体病(leptospirosis)细菌和莱姆氏病细菌(lyme's disease bacteria)。
[1006]
引起可利用本公开的方法治疗的感染的致病性真菌包括但不限于念珠菌(candida)(白色念珠菌(albicans)、克柔念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、热带念珠菌(tropicalis)等)、新型隐球菌(cryptococcus neoformans)、曲霉菌(aspergillus)(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、毛霉目(genus mucorales)(毛霉(mucor)、犁头霉(absidia)、根霉(rhizophus))、申克氏孢子丝菌(sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(blastomyces dermatitidis)、副球孢子菌(paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(histoplasma capsulatum)。
[1007]
引起可利用本公开的方法治疗的感染的致病性寄生虫包括但不限于溶组织内阿米巴(entamoeba histolytica)、结肠小袋绦虫(balantidium coli)、福氏耐格里变形虫(naegleriafowleri)、棘阿米巴原虫属(acanthamoeba sp.)、蓝氏贾第鞭毛虫(giardia lambia)、隐孢子虫属(cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)、间日疟原虫(plasmodium vivax)、微小巴贝虫(babesia microti)、布氏锥虫(trypanosoma brucei)、克氏锥虫(trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原虫(leishmania donovani)、刚地
2018/0177870、美国系列号16/369,654(2019年3月29日申请)和美国系列号62/688,164中的化合物的化合物，或其药学上可接受的盐，各案以全文引用的方式并入本文中。
[1017]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是kir、tigit、lair1、cd160、2b4和tgfrβ的抑制剂。
[1018]
在一些实施方案中，抑制剂是mcla-145。
[1019]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是ctla-4抑制剂，例如抗ctla-4抗体。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、agen1884或cp-675,206。
[1020]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是lag3抑制剂，例如抗lag3抗体。在一些实施方案中，抗lag3抗体是bms-986016、lag525、incagn2385或依替莫德α(eftilagimod alpha)(imp321)。
[1021]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是cd73抑制剂。在一些实施方案中，cd73抑制剂是奥来鲁单抗(oleclumab)。
[1022]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是tigit抑制剂。在一些实施方案中，tigit抑制剂是omp-31m32。
[1023]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是vista抑制剂。在一些实施方案中，vista抑制剂是jnj-61610588或ca-170。
[1024]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是b7-h3抑制剂。在一些实施方案中，b7-h3抑制剂是依诺妥珠单抗(enoblituzumab)、mgd009或8h9。
[1025]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是kir抑制剂。在一些实施方案中，kir抑制剂是利瑞鲁单抗(lirilumab)或iph4102。
[1026]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是a2ar抑制剂。在一些实施方案中，a2ar抑制剂是cpi-444。
[1027]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是tgf-β抑制剂。在一些实施方案中，tgf-β抑制剂是曲贝德生(trabedersen)、吉瑞替尼(galusertinib)或m7824。
[1028]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是pi3k-γ抑制剂。在一些实施方案中，pi3k-γ抑制剂是ipi-549。
[1029]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是cd47抑制剂。在一些实施方案中，cd47抑制剂是hu5f9-g4或tti-621。
[1030]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是cd73抑制剂。在一些实施方案中，cd73抑制剂是medi9447。
[1031]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是cd70抑制剂。在一些实施方案中，cd70抑制剂是古妥珠单抗(cusatuzumab)或bms-936561。
[1032]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是tim3抑制剂，例如抗tim3抗体。在一些实施方案中，抗tim3抗体是incagn2390、mbg453或tsr-022。
[1033]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是cd20抑制剂，例如抗cd20抗体。在一些实施方案中，抗cd20抗体是奥妥珠单抗(obinutuzumab)或利妥昔单抗。
[1034]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂是ox40、cd27、cd28、gitr、icos、cd40、tlr7/8和cd137(又称为4-1bb)的激动剂。
[1035]
在一些实施方案中，cd137的激动剂是乌瑞芦单抗。在一些实施方案中，cd137的激动剂是乌托鲁单抗。
[1036]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂是gitr抑制剂。在一些实施方案中，gitr的激动剂是trx518、mk-4166、incagn1876、mk-1248、amg228、bms-986156、gwn323、medi1873或medi6469。在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂是ox40的激动剂，例如ox40激动剂抗体或ox40l融合蛋白。在一些实施方案中，抗ox40抗体是incagn01949、medi0562(他利昔珠单抗(tavolimab))、moxr-0916、pf-04518600、gsk3174998、bms-986178或9b12。在一些实施方案中，ox40l融合蛋白是medi6383。
[1037]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂是cd40的激动剂。在一些实施方案中，cd40的激动剂是cp-870893、adc-1013、cdx-1140、sea-cd40、ro7009789、jnj-64457107、apx-005m或chi lob 7/4。
[1038]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂是icos的激动剂。在一些实施方案中，icos的激动剂是gsk-3359609、jtx-2011或medi-570。
[1039]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂是cd28的激动剂。在一些实施方案中，cd28的激动剂是替拉珠单抗(theralizumab)。
[1040]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂是cd27的激动剂。在一些实施方案中，cd27的激动剂是伐立鲁单抗(varlilumab)。
[1041]
在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂是tlr7/8的激动剂。在一些实施方案中，tlr7/8的激动剂是medi9197。
[1042]
本公开的化合物可与双特异性抗体组合使用。在一些实施方案中，双特异性抗体的一个结构域靶向pd-1、pd-l1、ctla-4、gitr、ox40、tim3、lag3、cd137、icos、cd3或tgfβ受体。在一些实施方案中，双特异性抗体结合至pd-1和pd-l1。在一些实施方案中，结合至pd-1和pd-l1的双特异性抗体是mcla-136。在一些实施方案中，双特异性抗体结合至pd-l1和ctla-4。在一些实施方案中，结合至pd-l1和ctla-4的双特异性抗体是ak104。
[1043]
在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种代谢酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，代谢酶抑制剂是ido1、tdo或精氨酸酶的抑制剂。ido1抑制剂的实例包括艾卡哚司他、nlg919、bms-986205、pf-06840003、iom2983、rg-70099和ly338196。精氨酸酶抑制剂的抑制剂包括incb1158。
[1044]
如通篇所提供的，所述额外化合物、抑制剂、剂等可与本公开的化合物以单一或连续剂型组合，或它们可作为独立剂型同时或依序施用。
[1045]
配制物、剂型和施用
[1046]
当作为药剂使用时，本公开的化合物可按药物组合物形式施用。因此，本公开提供了一种组合物，该组合物包含式i、ii或本文所描述的任何式的化合物、如任何权利要求中所列举和本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其任何实施方案，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物可按制药领域中众所周知的方式制备，并且可以取决于适合局部还是全身治疗以及待治疗的区域，通过多种途径施用。施用可以是体表(包括透皮、表皮、眼和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括用雾化器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外施用。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或室内施用。肠胃外施用可呈单
次团注给药形式，或可以例如通过连续灌注泵施用。供体表施用的药物组合物和配制物可包括透皮贴片、油膏、洗剂、乳膏、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体及散剂。常规药物载体、水性、粉末基或油性基质、增稠剂等可能是必要或所希望的。
[1047]
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物适合体表施用。在制备本发明的组合物时，典型地将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或包封于例如呈胶囊、药囊、纸或其它容器形式的此类载体内。当赋形剂充当稀释剂时，该赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，所述组合物可呈片剂、丸剂、散剂、口含片、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如至多10重量％活性化合物的油膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末形式。
[1048]
在制备配制物时，活性化合物在与其它成分组合之前，可被研磨以提供适当粒度。如果活性化合物基本上不可溶，则可将其研磨成小于200目的粒度。如果活性化合物基本上溶于水中，则可通过研磨调整粒度以在配制物中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
[1049]
本发明的化合物可使用已知研磨程序，例如湿式研磨进行研磨，以获得适于片剂形成和其它配制物类型的粒度。本发明的化合物的细粉状(纳米颗粒)制剂可通过本领域中已知的方法制备，参见例如wo2002/000196。
[1050]
适合赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述配制物可另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。本发明的组合物可被配制成在通过采用本领域中已知的程序施用给患者后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
[1051]
在一些实施方案中，药物组合物包含硅化微晶纤维素(smcc)和至少一种本文所描述的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素包含以w/w计约98％的微晶纤维素和约2％的二氧化硅。
[1052]
在一些实施方案中，所述组合物是持续释放组合物，该组合物包含至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物包含至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自以下的组分：微晶纤维素、单水合乳糖、羟丙基甲基纤维素和聚氧化乙烯。在一些实施方案中，所述组合物包含至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，以及微晶纤维素、单水合乳糖和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，所述组合物包含至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，以及微晶纤维素、单水合乳糖和聚氧化乙烯。在一些实施方案中，所述组合物还包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方案中，微晶纤维素是avicel ph102
tm
。在一些实施方案中，单水合乳糖是fast-flo 316
tm
。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素2208 k4m(例如methocel k4m premier
tm
)和/或羟丙基甲基纤维素2208 k100lv(例如methocel k00lv
tm
)。在一些实施方案中，聚氧化乙烯是聚氧化乙烯wsr 1105(例如polyox wsr 1105
tm
)。
[1053]
在一些实施方案中，使用了湿式造粒方法来制造组合物。在一些实施方案中，使用
了干式造粒方法来制造组合物。
[1054]
所述组合物可被配制成单位剂型形式，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常含有约100mg至约500mg的活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约10mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约50mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约25mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合以单一剂量用于人类受试者和其它哺乳动物的物理上不连续的单元，各单元含有所计算的产生所希望的治疗作用的预定量的活性材料，以及适合药物赋形剂。
[1055]
用于配制药物组合物的组分具有该纯度并且基本上不含可能有害的杂质(例如至少是国家食品级，一般至少是分析级，并且更典型地是至少药物级)。特别是对于人类消费来说，组合物优选是根据美国食品与药品管理局的适用法规中所定义的良好作业实践标准制造或配制。例如，适合配制物可以是无菌和/或大体上等渗的和/或完全符合美国食品与药品管理局的所有良好作业实践规范。
[1056]
活性化合物可在较宽剂量范围内有效并且一般是以治疗有效量施用。然而，应理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况决定，包括待治疗的病况、所选施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
[1057]
本发明的化合物的治疗剂量可根据例如治疗的特定用途、化合物的施用方式及处方医师的判断而变化。药物组合物中本发明的化合物的比例或浓度可取决于多种因素而变化，所述因素包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径。例如，本发明的化合物可以按含有约0.1至约10％w/v化合物的水性生理缓冲液形式提供以供肠胃外施用。一些典型剂量范围是每天每公斤体重约1μg/kg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围是每天每公斤体重约0.01mg至约100mg。剂量很可能取决于例如以下变量：疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方以及其施用途径。有效剂量可从由体外或动物模型测试系统得到的剂量-反应曲线外推得到。
[1058]
为制备固体组合物，例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明的化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物是均质的时，典型地将活性成分均匀地分散于整个组合物中，由此使该组合物能够容易地再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。接着，将这一固体预配制物再分成以上所描述的类型的单位剂型，所述单位剂型含有例如约0.1至约1000mg本发明的活性成分。
[1059]
本发明的片剂或丸剂可被包覆包衣或以其它方式混配以提供具有长期作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈在前者上的包膜形式。两种组分可利用肠溶层隔开，该肠溶层用于阻止在胃中崩解并容许内部组分完整进入十二指肠中或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素之类材料的混合物。
[1060]
可并入本发明的化合物和组合物以供口服施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液，以及利用如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之类可食用油的调味乳液，以及酏剂和类似药物媒剂。
[1061]
供吸入或吹入的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上文所描述的适合药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物是通过口服或经鼻呼吸道途径施用以获得局部或全身
作用。组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可从雾化装置直接吸入，或雾化装置可附接至面罩、围罩或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送配制物的装置口服或经鼻施用。
[1062]
体表配制物可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，油膏可含有水以及一种或多种选自以下的疏水性载体：例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等。乳膏的载体组合物可基于水与甘油和一种或多种其它组分的组合，所述一种或多种其它组分例如甘油单硬脂酸酯、peg-甘油单硬脂酸酯和鲸蜡硬脂醇。凝胶可使用异丙醇和水，适当地组合如甘油、羟乙基纤维素等其它组分配制。在一些实施方案中，体表配制物含有至少约0.1wt％、至少约0.25wt％、至少约0.5wt％、至少约1wt％、至少约2wt％或至少约5wt％的本发明的化合物。体表配制物可适当地包装于例如100g的管中，所述管任选地附有关于治疗选定适应症，例如牛皮癣或其它皮肤疾患的说明书。
[1063]
施用给患者的化合物或组合物的量将取决于施用的物质、如预防或治疗等施用目的、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，可将足以治愈或至少部分停滞疾病症状和其并发症的量的组合物施用给已患有疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病以及主治医师依据如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素的判断。
[1064]
施用给患者的组合物可呈以上描述的药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术进行灭菌，或可以进行无菌过滤。水性溶液可被包装成以原样使用，或被冻干，冻干的制剂在施用之前要与无菌水性载体组合。化合物制备的ph值典型地在3与11之间，更优选是5至9并且最优选是7至8。应理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将引起药物盐的形成。
[1065]
本发明的化合物的治疗剂量可根据例如治疗的特定用途、化合物的施用方式及处方医师的判断而变化。药物组合物中本发明的化合物的比例或浓度可取决于多种因素而变化，所述因素包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径。例如，本发明的化合物可以按含有约0.1至约10％w/v化合物的水性生理缓冲液形式提供以供肠胃外施用。一些典型剂量范围是每天每公斤约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围是每天每公斤体重约0.01mg至约100mg。剂量很可能取决于例如以下变量：疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方以及其施用途径。有效剂量可从由体外或动物模型测试系统得到的剂量-反应曲线外推得到。
[1066]
标记的化合物和测定方法
[1067]
本发明另一方面涉及被标记的本公开的化合物(放射性标记、荧光标记等)，所述化合物不仅可用于成像技术中，而且还可用于体外和体内测定中，用于定位和定量包括人类在内的组织样本中的kras蛋白，以及用于通过抑制被标记的化合物的结合来鉴别kras配体。本公开的化合物中一或多个原子的取代也可用于产生有差异的adme(吸收、分布、代谢和排泄)。因此，本发明包括kras结合测定，所述测定含有此类被标记或被取代的化合物。
[1068]
本公开还包括同位素标记的本公开的化合物。“同位素”或“放射性标记”的化合物是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界典型地发现(即，天然存在)的原子质量或质量数的原子置换或取代。可并入本公开的化合物中的适合放射性核素包括但不限于2h(氘，又写为d)、3h(氚，又写为t)、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
18
f、
35
s、
36
cl、
82
br、
75
br、
76
br、
77
br、
123
i、
124
i、
125
i和
131
i。例如，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可被氘原
子置换(例如式i、ii或本文所提供的任何式的c
1-6
烷基的一个或多个氢原子可任选地被氘原子取代，例如
–
cd3取代-ch3)。在一些实施方案中，式i、ii或本文所提供的任何式的烷基可以是全氘化的。
[1069]
本文所呈现的化合物的一个或多个组成原子可被天然或非天然丰度的原子的同位素置换或取代。在一些实施方案中，所述化合物包括至少一个氘原子。在一些实施方案中，所述化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，所述化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5或1-6个氘原子。在一些实施方案中，化合物中的所有氢原子可被氘原子置换或取代。
[1070]
将同位素纳入有机化合物中的合成方法是本领域中已知的(deuterium labeling in organic chemistry,alan f.thomas(new york,n.y.,appleton-century-crofts,1971；the renaissance of h/d exchange,jens atzrodt,volker derdau,thorsten fey和jochen zimmermann,angew.chem.int.ed.2007,7744-7765；the organic chemistry of isotopic labelling,james r.hanson,royal society of chemistry,2011)。同位素标记的化合物可用于各种研究中，例如nmr光谱法、代谢实验和/或测定。
[1071]
用如氘之类较重同位素取代可因较高的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求而提供某些治疗益处，并因此在某些情况下可以是优选的。(参见例如a.kerekes等人,j.med.chem.2011,54,201-210；r.xu等人,j.label compd.radiopharm.2015,58,308-312)。具体点说，在一个或多个代谢位点处的取代可提供一个或多个治疗优势。
[1072]
并入本发明的放射性标记的化合物中的放射性核酸将取决于放射性标记的化合物的具体应用。例如，对于体外腺苷受体标记和竞争测定，并入3h、
14
c、
82
br、
125
i、
131
i或
35
s的化合物可以是有用的。对于放射成像应用，
11
c、
18
f、
125
i、
123
i、
124
i、
131
i、
75
br、
76
br或
77
br可以是有用的。
[1073]
应理解，“放射性标记”或“标记的化合物”是并入了至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自3h、
14
c、
125
i、
35
s和
82
br。
[1074]
本公开还可包括用于将放射性同位素并入本公开的化合物中的合成方法。用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法是本领域中众所周知的，并且本领域普通技术人员将易于认识到适用于本公开的化合物的方法。
[1075]
本发明的被标记的化合物可用于筛选测定中以鉴别和/或评估化合物。例如，可以通过追踪标记，监测在与kras接触时化合物的浓度变化来评估被标记的新合成或鉴别的化合物(即，测试化合物)结合kras蛋白的能力。例如，可评估测试化合物(被标记)减少另一种已知结合至kras蛋白的化合物(即，标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合至kras蛋白的能力与其结合亲和力直接相关。相反，在一些其它筛选测定中，所述标准化合物被标记，而测试化合物未被标记。因此，监测被标记的标准化合物的浓度以便评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，并由此确定测试化合物的相对结合亲和力。
[1076]
试剂盒
[1077]
本公开还包括可用于例如治疗或预防与kras活性相关的疾病或病症，例如癌症或感染的药物试剂盒，所述试剂盒包括一个或多个容纳药物组合物的容器，该药物组合物包含治疗有效量的式i、ii的化合物或其任何实施方案。此类试剂盒还可包括各种常规药物试剂盒组件中的一者或多者，例如含有一种或多种药学上可接受的载体的容器、额外容器等，
这是本领域技术人员显而易见的。试剂盒中还可包括呈插页或标签形式的说明书，指示待施用的组分的数量、施用指南和/或有关混合各组分的指导。
[1078]
本发明将借助于具体实例更详细地描述。以下实施例是出于说明性目的提供，并且不打算以任何方式限制本发明。本领域技术人员将易于认识到可被改变或修改以得到基本上相同的结果的多个非关键参数。已根据至少一个本文所描述的测定发现，实施例的化合物可抑制kras的活性。
[1079]
实施例
[1080]
本发明的化合物的实验程序提供于下。一些所制备化合物的制备型lc-ms纯化是在waters质量引导的分步分离系统上执行。有关这些系统的操作的基本设备设置、实验方案和控制软件在文献中有详细描述。参见例如“two-pump at column dilution configuration for preparative lc-ms”,k.blom,j.combi.chem.,4,295(2002)；“optimizing preparative lc-ms configurations and methods for parallel synthesis purification”,k.blom,r.sparks,j.doughty,g.everlof,t.haque,a.combs,j.combi.chem.,5,670(2003)；以及“preparative lc-ms purification:improved compound specific method optimization”,k.blom,b.glass,r.sparks,a.combs,j.combi.chem.,6,874-883(2004)。分离的化合物典型地经历分析型液相色谱质谱法(lcms)进行纯度检查。
[1081]
分离的化合物典型地在以下条件下进行分析型液相色谱质谱法进行纯度检查：仪器：agilent 1100系列，lc/msd；柱：waters sunfire
tm c
18 5μm粒度，2.1
×
5.0mm，缓冲液：流动相a：含0.025％tfa的水，和流动相b：以及乙腈；梯度经3分钟2％至80％b，并且流动速率是2.0ml/min。
[1082]
所制备的一些化合物也是根据实施例中指示，通过利用ms检测器的反相高效液相色谱法(rp-hplc)或快速色谱法(硅胶)以制备规模分离。典型制备型反相高效液相色谱(rp-hplc)柱条件如下：
[1083]
ph＝2纯化：waters sunfire
tm c
18 5μm粒度，19
×
100mm柱，用以下洗脱：流动相a：含0.1％tfa(三氟乙酸)的水，和流动相b：乙腈；流动速率是30ml/min；各化合物的分离梯度是使用文献[参见“preparative lcms purification:improved compound specific method optimization”,k.blom,b.glass,r.sparks,a.combs,j.comb.chem.,6,874-883(2004)]中所描述的化合物特异性方法优化方案(compound specific method optimization protocol)优化。典型地，使用30
×
100mm柱的流动速率是60ml/min。
[1084]
ph＝10纯化：waters xbridge c
18 5μm粒度，19
×
100mm柱，用以下洗脱：流动相a：含0.15％nh4oh的水，和流动相b：乙腈；流动速率是30ml/min；各化合物的分离梯度是使用文献[参见“preparative lcms purification:improved compound specific method optimization”,k.blom,b.glass,r.sparks,a.combs,j.comb.chem.,6,874-883(2004)]中所描述的化合物特异性方法优化方案优化。典型地，使用30
×
100mm柱的流动速率是60ml/min。
[1085]
本文中可使用以下缩写：acoh(乙酸)；ac2o(乙酸酐)；aq.(水溶液)；atm.(大气压)；boc(叔丁氧羰基)；br(宽峰)；cbz(羧基苯甲基)；calc.(计算值)；d(双峰)；dd(两个双峰)；dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；dcm(二氯甲烷)；diad(n,n'-二异丙基叠
氮二甲酸酯)；diea(n,n-二异丙基乙胺)；dibal-h(二异丁基氢化铝)；dmf(n,n-二甲基甲酰胺)；etoh(乙醇)；etoac(乙酸乙酯)；fcc(快速柱色谱法)；g(克)；h(小时)；hatu(六氟磷酸n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲)；hcl(盐酸)；hplc(高效液相色谱法)；hz(赫兹)；j(耦合常数)；lcms(液相色谱-质谱法)；lda(二异丙基胺基锂)；m(多重峰)；m(摩尔浓度)；mcpba(3-氯过氧苯甲酸)；ms(质谱法)；me(甲基)；mecn(乙腈)；meoh(甲醇)；mg(毫克)；min.(分钟)；ml(毫升)；mmol(毫摩尔)；n(当量)；ncs(n-氯代琥珀酰亚胺)；net3(三乙胺)；nm(纳摩尔浓度)；nmp(n-甲基吡咯烷酮)；nmr(核磁共振光谱法)；otf(三氟甲烷磺酸酯)；ph(苯基)；pm(皮摩尔浓度)；ppt(沉淀)；rp-hplc(反相高效液相色谱法)；r.t.(室温)；s(单峰)；t(三重峰或叔-)；tbs(叔丁基二甲基硅烷基)；tert(叔)；tt(三个三重峰)；tfa(三氟乙酸)；thf(四氢呋喃)；μg(微克)；μl(微升)；μm(微摩尔浓度)；wt％(重量百分比)。盐水是饱和氯化钠水溶液。真空中是在真空下。
[1086]
本公开的化合物可呈游离碱或药物盐形式分离。在本文所提供的实施例中，化合物是以相应tfa盐形式分离。
[1087]
实施例1.1-(4-(8-氯-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
[1088][1089]
步骤1：3-溴-4-氯-2-氟苯胺
[1090][1091]
向3-溴-2-氟苯胺(46.8g，246mmol)于dmf(246ml)中的溶液中逐份添加ncs(34.5g，259mmol)，并在室温下将所得混合物搅拌过夜。将混合物倒至冰-水(400ml)上并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(2
×
)、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗品用硅胶柱(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈褐色油状的所希望的产物，该产物静置后凝固(38g，69％)。lc-ms c6h5brclfn(m h)

的计算值：m/z＝223.9,225.9；实验值223.9,225.9。
[1092]
步骤2：7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯
[1093][1094]
在80℃下，将3-溴-4-氯-2-氟苯胺(6.03g，26.9mmol)、2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(6.39g，29.6mmol)和etoh(54ml)的混合物搅拌16小时。将混合物冷却至室温。浓缩反应混合物并将残余物用庚烷稀释，并在室温下搅拌20分钟，此时固体从溶液中沉淀。通过过滤收集固体，用庚烷洗涤并真空干燥，得到固体。向装入2-(((3-溴-4-氯-2-氟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(9.8g，24.83mmol)的圆底烧瓶中添加苯基醚(43ml)。在230℃下，将所得溶液搅拌10小时。在搅拌下，将反应冷却至40℃。通过过滤收集所得固体，用乙醚(3
×
50ml)洗涤并真空干燥，得到呈米黄色固体状的粗7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸
乙酯(6.46g，69％)，将其不经纯化即使用。lc-ms c
12
h9brclfno3(m h)

的计算值：m/z＝347.9,349.9；实验值347.9,349.9。
[1095]
步骤3：7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯
[1096][1097]
向装入7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(6.46g，18.53mmol)的圆底烧瓶中添加pocl3(34.5ml，371mmol)。将所得混合物在110℃下加热4小时。将混合物用甲苯稀释并在真空下蒸发。将残余物溶解于dcm中并倒入冰水中并用饱和nahco3中和。将有机层分离并经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到所希望的产物(5.8g，85％)。lc-ms c
12
h8brcl2fno2(m h)

的计算值：m/z＝365.9,367.9；实验值365.9,367.9。
[1098]
步骤4.(7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-基)甲醇
[1099][1100]
在室温下，将1.0m dibal-h的dcm溶液(7.77ml，7.77mmol)添加至ch2cl2(14.88ml)中的7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(0.95g，2.59mmol)中。在0℃下，将混合物搅拌过夜。将1.0m naoh溶液添加至反应混合物，过滤所得沉淀。用dcm萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到所希望的产物(0.60g，71％)。lc-ms c
10
h6brcl2fno(m h)

的计算值：m/z＝323.9,325.9；实验值323.9,325.9。
[1101]
步骤5：7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲醛
[1102][1103]
向(7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-基)甲醇(340mg，1.046mmol)于dcm(6ml)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(533mg，1.256mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应物用dcm和饱和nahco3溶液稀释并搅拌10分钟。将有机层分离并经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱法(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到所希望的产物(0.20g，59.2％)。lc-ms c
10
h4brcl2fno(m h)

的计算值：m/z＝321.9,323.9；实验值321.7,323.7。
[1104]
步骤6.7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉
[1105][1106]
向微波小瓶中添加7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲醛(51mg，0.158mmol)、4-肼基哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.8mg，0.190mmol)和1,1,1,3,3,,3-六氟-2-丙醇(1.0ml)。将小瓶在90℃下加热20分钟并在150℃下加热40分钟。将反应混合物用甲醇稀释并通过制备型lcms(ph 2)纯化，得到所希望的产物(36mg，59％)。lc-ms c
15h14
brclfn4(m h)

的计算值：m/z＝
383.0,385.0；实验值383.0,385.0。
[1107]
步骤7.1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
[1108][1109]
向7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉(36mg，0.094mmol)于dcm(1.0ml)中的溶液中添加diea(32.8μl，0.188mmol)，随后添加1.0m丙烯酰氯(113μl，0.113mmol)。在0℃下搅拌1小时后，去除溶剂并将残余物用甲醇稀释，并通过制备型lcms(ph 2乙腈/水 tfa)纯化，得到所希望的产物(25mg，61％)。lc-ms c
18h16
brclfn4o(m h)

的计算值：m/z＝437.0,439.0；实验值437.1,439.1。
[1110]
步骤8.1-(4-(8-氯-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
[1111][1112]
在90℃下，将1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(10mg，0.023mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(12.34mg，0.046mmol)、tetrakis(2.64mg，2.285μmol)和碳酸钠(6.05mg，0.057mmol)于1,4-二噁烷(1.0ml)/水(0.200ml)中的混合物搅拌2小时。将残余物溶解于甲醇和1n hcl中并通过制备型lcms(ph 2，乙腈/水 tfa)纯化，得到呈白色固体状的所希望的产物(3.2mg，30％)。lc-ms c
28h23
clfn4o2(m h)

的计算值：m/z＝501.1；实验值501.1。
[1113]
实施例2.1-(4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
[1114][1115]
步骤1：3-溴-4-氯-2-氟苯胺
[1116][1117]
向3-溴-2-氟苯胺(46.8g，246mmol)于dmf(246ml)中的溶液中逐份添加ncs(34.5g，259mmol)，并在室温下将所得混合物搅拌过夜。将混合物倒至冰-水(400ml)上并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(2
×
)、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗品用硅胶柱
(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈褐色油状的所希望的产物，该产物静置后凝固(38g，69％)。lc-ms c6h5brclfn(m h)

的计算值：m/z＝223.9，225.9；实验值223.9，225.9。
[1118]
步骤2：7-溴-6-氯-8-氟喹啉-2,4-二醇
[1119][1120]
在80℃下，将含有3-溴-4-氯-2-氟苯胺(1.25g，5.57mmol)和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(0.803g，5.57mmol)的混合物搅拌2小时，添加2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(0.803g，5.57mmol)和1,4-二噁烷(4ml)。在80℃下再搅拌2小时后，将混合物冷却至23℃，接着添加乙酸乙酯(100ml)。用1.0m氢氧化钠水溶液(100ml)萃取混合物。将碱性水层用乙酸乙酯(50ml)洗涤。用6m盐酸水溶液使洗涤后的层达到ph 2。将酸性水溶液用乙酸乙酯(3
×
60ml)萃取。将有机层合并，并用硫酸镁干燥合并的溶液。过滤干燥的溶液，并浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物。
[1121]
将含有3-((3-溴-4-氯-2-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸(1.61g，5.19mmol)和聚磷酸(30g)的混合物加热至100℃。2小时后，将混合物冷却至23℃，接着倒入冰水(200ml)中，引起固体形成。将混合物搅拌过夜，接着过滤。收集滤饼，得到呈米黄色固体状的标题化合物(1.16g，71％)，将其不经纯化即使用。lc-ms c9h5brclfno2(m h)

的计算值：m/z＝291.9，293.9；实验值291.8，293.8。
[1122]
步骤3：7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉
[1123][1124]
在室温下，将pocl3(9.94ml，107mmol)添加至于甲苯(60ml)中的7-溴-6-氯-8-氟喹啉-2,4-二醇(5.2g，17.78mmol)中。在搅拌下，将混合物在110℃下加热2.5小时。通过蒸发去除溶剂。添加甲苯(15ml)并蒸发溶剂。将残余物溶解于dcm(100ml)中并倒入冰冷的饱和nahco3(150ml)中。用dcm(2
×
)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗品通过快速色谱法(用0-35％dcm/己烷梯度洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.4g，41.0％)。lc-ms c9h3brcl3fn(m h)

的计算值：m/z＝327.8，329.8，331.8；实验值327.8，329.7，331.8。
[1125]
步骤4.7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲醛
[1126][1127]
将7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉(1.45g，4.40mmol)于thf(44ml)中的搅拌的溶液冷却至-78℃，在氮气氛下向其中逐滴添加2.00mlda(2.42ml，4.84mmol)，搅拌30分钟，接着添加dmf(1.704ml，22.01mmol)。在-78℃下，将反应混合物搅拌3小时，使其升温至室温，用饱和nh4cl溶液淬灭，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，并干燥(na2so4)，并蒸发溶剂，得到残余物，对该残余物进行色谱分离(10％乙酸乙酯/己烷)，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.7g，45％)。lc-ms c
10
h3brcl3fno(m h)

的计算值：m/z＝
355.8，357.8，359.8；实验值355.9，357.9，359.9。
[1128]
步骤5：1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
[1129][1130]
向微波小瓶中添加7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲醛(81mg，0.227mmol)和4-肼基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(57.1mg，0.227mmol)、2-丙醇(1ml)。将小瓶在90℃下加热20分钟并在140℃下加热40分钟。向反应小瓶中添加n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(58.8mg，0.340mmol)和diea(39.6μl，0.227mmol)。在微波处理器中，将小瓶在150℃下加热1小时。在冷却至室温后，添加tfa(0.5ml)并搅拌1小时。lcms显示sm完全转化。将反应混合物用甲醇稀释并通过制备型lcms(ph 2，乙腈/水 tfa)纯化，得到化合物c(36mg，38.0％)。lc-ms c
20h24
brclfn6(m h)

的计算值：m/z＝481.1，483.1；实验值481.1，483.1。
[1131]
步骤6.1-(4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
[1132][1133]
向1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(46mg，0.095mmol)于dcm(1.0ml)中的溶液中。将diea(33.4μl，0.191mmol)添加至反应小瓶中，随后添加1.0m丙烯酰氯(115μl，0.115mmol)。在0℃下搅拌1小时后，去除溶剂并将残余物用甲醇稀释，并通过制备型lcms纯化，得到所希望的产物(15mg，29％)。lc-ms c
23h26
brclfn6o(m h)

的计算值：m/z＝535.1，537.1；实验值535.1，537.1。
[1134]
步骤7.1-(4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
[1135]
在90℃下，将1-(4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(15mg,0.028mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(15.12mg，0.056mmol)、tetrakis(3.23mg，2.80μmol)和碳酸钠(7.42mg，0.070mmol)于1,4-二噁烷(1.0ml)/水(0.200ml)中的混合物搅拌2小时。将残余物溶解于甲醇和1n hcl中并通过制备型lcms(ph 2，乙腈/水 tfa)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(5.0mg，30％)。lc-ms c
33h33
clfn6o2(m h)

的计算值：m/z＝599.1；实验值599.3。
[1136]
实施例3a和实施例3b.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌
啶-2-基)乙腈
[1137][1138]
步骤1：2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯
[1139][1140]
在室温下，将硫酸(7.76ml，146mmol)缓慢添加至2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(19.5g，72.8mmol)于meoh(146ml)中的溶液中。将所得混合物加热至80℃过夜。接着，将混合物冷却至室温并缓慢倒入饱和nahco3中。在室温下，将混合物搅拌30分钟，接着用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤，浓缩，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。lc-ms c8h7brclfno2(m h)

的计算值：m/z＝281.9，283.9；实验值281.9，283.9。
[1141]
步骤2：7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
[1142][1143]
在室温下，将3-氯-3-氧代丙酸乙酯(9.60ml，75.0mmol)逐滴添加至2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯(19.25g，68.1mmol)和tea(14.25ml，102mmol)于dcm(150ml)中的溶液中。搅拌1小时后，再添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(1.745ml，13.63mmol)。再搅拌1小时后，用水淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤，接着浓缩。将浓缩的残余物再溶解于etoh(150ml)中并添加乙醇钠的乙醇溶液(53.4ml，143mmol)。在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(1l)中并酸化至约ph 3，通过过滤收集所得沉淀，得到所希望的产物(18.39g，74.0％)。lc-ms c
12
h9brclfno4(m h)

的计算值：m/z＝363.9，365.9；实验值363.9，365.9。
[1144]
步骤3：7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯
[1145][1146]
将7-溴-6-氯-8-氟-2,4-二羟基喹啉-3-甲酸乙酯(2.0g，5.49mmol)溶解于pocl3(10.2ml，110mmol)中，并添加diea(1.92ml，10.97mmol)。在100℃下将所得混合物搅拌2小时。冷却至室温后，通过缓慢倒入快速搅拌的冰水(约250ml)来淬灭反应，搅拌30分钟，接着通过过滤收集固体，得到呈褐色固体状的所希望的产物(1.66g，75％)。lc-ms c
12
h7brcl3fno2(m h)

的计算值：m/z＝399.9，401.9，403.9；实验值399.9，401.9，403.9。
[1147]
步骤4.(r)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯
[1148]
[1149]
将2.0m lda(100ml，200mmol)于无水thf(223ml)中的溶液冷却至-78℃，保持1小时，接着在搅拌下，经20分钟逐滴添加乙酸叔丁酯(26.9ml，200mmol)。在-78℃下再维持40分钟后，逐滴添加(r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的溶液(10.5g，66.8mmol)。将混合物在-40℃下搅拌4小时，接着将适量hcl(2m)添加至该混合物中，将ph值保持在约6。在此淬灭期间，将混合物的温度维持在-10℃。完成后，将混合物的温度冷却至0℃。将混合物用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将合并的有机层用nahco3(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并蒸发，得到呈黄色油状的材料(15.0g，99％)。
[1150]
步骤5.(2s,4r)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1151][1152]
将(r)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(15.0g，66.0mmol)于乙酸(110ml)中的溶液用水合氧化铂(iv)(0.868g，3.30mmol)处理。将parr瓶抽空并回填h2三次，并在22℃下，在h2气氛(45psi，重装入4次)下搅拌3小时。通过硅藻土过滤混合物并用etoh洗涤滤饼。浓缩滤液，得到具有约9:1顺式:反式非对映异构体比率的产物。将残余物溶解于甲醇(100ml)中，接着添加boc酐(15.3ml，66.0mmol)、碳酸钠(13.99g，132mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱纯化，得到所希望的产物(11.7g，56％)。lcms(产物 na

)c
16h29
nnao5(m na)

的计算值：m/z＝338.2；实验值：338.2。
[1153]
步骤6.(2s,4s)-4-叠氮基-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1154][1155]
在0℃下，向(2s,4r)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.10g，6.66mmol)于dcm(33ml)中的溶液中添加ms-cl(0.67ml，8.66mmol)，搅拌1小时后，将反应物用水稀释，并将有机层分离并经na2so4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶解于dmf中并添加叠氮化钠(1.3g，20mmol)，并在70℃下，将反应混合物加热5小时。在冷却至室温后，将反应物用etoac和水稀释。将有机层分离并经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱纯化，得到所希望的产物(1.90g，84％)。lcms c
11h21
n4o2(m h)

的计算值(产物-boc)：m/z＝241.2；实验值：241.2。
[1156]
步骤7.(2s,4s)-4-叠氮基-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1157][1158]
在-78℃下，向(2s,4s)-4-叠氮基-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(21.4g，62.9mmol)于dcm(400ml)中的溶液中添加1.0m dibal-h的dcm溶液(113ml，113mmol)。在-78℃下，将所得混合物搅拌2小时。在-78℃下，用甲醇(38.1ml，943mmol)淬灭
反应。在≤10℃下，rochelle盐的水溶液(由126g(6wt)的rochelle盐和300ml水制备)添加至溶液中。在15-25℃下，将双相混合物剧烈搅拌≥1小时并分离，得到有机层。将双相混合物分离。在15-25℃下，将有机层用nacl水溶液(
×
2)洗涤，将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，并以原样使用。将残余物溶解于甲醇(300ml)中并在0℃下添加硼氢化钠(1.43g，37.7mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时。用水淬灭反应，减压蒸发甲醇。将反应混合物用乙酸乙酯(2
×
)萃取，将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱法(用0-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的所希望的产物(14.8g，87％)。lcms c7h
15
n4o(m h)

的计算值(产物-boc)：m/z＝171.1；实验值：171.1。
[1159]
步骤8.(2s,4s)-4-叠氮基-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1160][1161]
向(2s,4s)-4-叠氮基-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，14.80mmol)于dmf(74.0ml)中的溶液中添加咪唑(1.51g，22.2mmol)和tbs-cl(2.90g，19.24mmol)。在60℃下，将所得混合物搅拌1小时15分钟。将反应混合物用etoac和水稀释。将有机层用水(2
×
)、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈无色油状的所希望的产物(5.30g，93％)。lcms c
13h29
n4osi(m h)

的计算值(产物-boc)：m/z＝285.2；实验值：285.2。
[1162]
步骤9.(2s,4s)-4-氨基-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1163][1164]
向(2s,4s)-4-叠氮基-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.30g，13.78mmol)于甲醇(70ml)中的溶液中添加10％钯/碳(1.47g，1.38mmol)。在真空下将反应混合物抽空并回填h2，在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤过滤并用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到所希望的产物(4.5g，91％)。lcms c
13h31
n2osi(m h)

的计算值(产物-boc)：m/z＝259.2；实验值：259.2。
[1165]
步骤10.7-溴-4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-2,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯
[1166]
基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1175][1176]
向(2s,4s)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-甲酰基喹啉-4-基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.67g，11.29mmol)、dcm(56ml)和etoh(56ml)的混合物中添加羟基胺盐酸盐(2.35g，33.9mmol)和吡啶(2.8ml，34.4mmol)。在40℃下，将反应混合物搅拌16小时。另一份吡啶(2.8ml，34.4mmol)和羟基胺盐酸盐(2.35g，33.9mmol)并搅拌4小时。在真空中蒸发溶剂。将残余物用dcm和水。用dcm萃取水层。将合并的有机层用cuso4水溶液、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所希望的产物(4.5g，57％)。lc-ms c
28h41
brcl2fn4o4si(m h)

的计算值：m/z＝693.1，695.1；实验值693.1，695.1。
[1177]
步骤14.(2s,4s)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1178][1179]
在0℃下，向((2s,4s)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-((e)-(羟基亚胺基)甲基)喹啉-4-基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.53g，6.52mmol)于ch2cl2(75ml)中的溶液中添加2-氨基吡啶(0.798g，8.48mmol))和ms-cl(0.610ml，7.83mmol)。在0℃下，将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物升温至室温过夜。将反应物用水稀释。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用0-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到所希望的产物(1.80g，41％)。lc-ms c
28h39
brcl2fn4o3si(m h)

的计算值：m/z＝675.1，677.1；实验值675.1，677.1。
[1180]
步骤15.(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1181][1182]
将硫代甲醇钠(0.56g，8.00mmol)添加至(2s,4s)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)-氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g，2.67mmol)于meoh(26ml)/dcm(26ml)中的混合物中，接着在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和nh4cl稀释并用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤，浓缩。将粗产物
基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(401mg，0.705mmol)、6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑(319mg，0.846mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(122mg，0.106mmol)、碳酸钠(299mg，2.82mmol)和5:1二噁烷/水(6ml)的小瓶在105℃下加热过夜。将混合物用盐水和etoac稀释，将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，得到所希望的产物(0.39g，75％)。lc-ms c
36h39
cl2fn7o3s(m h)

的计算值：m/z＝738.2；实验值738.2。
[1192]
步骤19.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1193][1194]
在0℃下，向(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.73g，0.988mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(0.196g，1.136mmol)。在这一温度下，将反应混合物搅拌20分钟。通过添加饱和na2s2o3淬灭反应，用乙酸乙酯稀释并用饱和nahco3、盐水洗涤，过滤，干燥并浓缩。将粗品溶解于乙腈(8ml)中，并将三乙胺(0.561ml，4.03mmol)和n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(0.261g，1.511mmol)添加至反应小瓶中，并将所得混合物在70℃下搅拌2小时。将粗品浓缩并将残余物通过硅胶柱(用0-20％dcm/meoh梯度洗脱)纯化，得到所希望的产物(0.61g，77％)。lc-ms c
40h47
cl2fn9o3(m h)

的计算值：m/z＝790.3；实验值790.3。
[1195]
步骤20.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1196][1197]
向(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.61g，0.771mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(4.8ml，61.7mmol)。搅拌0.5小时后，在真空中去除溶剂，将残余物通过制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到呈两个峰的所希望
的产物(0.40g，85％)。
[1198]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
30h31
cl2fn9(m h)

的计算值：m/z＝606.2；实验值606.2
[1199]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
30h31
cl2fn9(m h)

的计算值：m/z＝606.2；实验值606.2
[1200]
步骤21.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1201]
向2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(131mg，0.157mmol))于dcm(1.570ml)中的溶液中添加1.0m丙烯酰氯的dcm溶液(165μl，0.165mmol)和diea(110μl，0.628mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将反应物用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1202]
非对映异构体2是使用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(来自最后一个步骤的峰1)，以类似方式合成。
[1203]
实施例3a.非对映异构体1.峰1。lcms c
33h33
cl2fn9o(m h)

m/z的计算值＝660.2；实验值660.2。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ13.30(s,1h),10.39(s,1h),8.37(s,2h),7.84(s,1h),7.53(s,1h),6.94(m,1h),6.20(m,1h),5.79(m,1h),5.67(m,1h),5.27(m,0.5h),4.93(s,0.5h),4.68(m,5h),4.32(m,1h),4.26
ꢀ‑
3.70(m,2h),3.46(m,1h),3.26
–
3.20(m,1h),2.88(s,6h),2.29(s,1h),2.25(m,2h),2.19(s,3h)。
[1204]
实施例3b.非对映异构体2.峰2。lcms c
33h33
cl2fn9o(m h)

m/z的计算值＝660.2；实验值660.2。
[1205]
实施例4a和实施例4b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1206][1207]
步骤1.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1208]
向(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(2.084mg，0.013mmol)和2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(来自最后一个步骤的
峰2)(7mg，8.39μmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(5.10mg，0.013mmol)和diea(5.86μl，0.034mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1209]
非对映异构体2是使用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(来自最后一个步骤的峰1)，以类似方式合成。
[1210]
实施例4a.非对映异构体1.峰1。lcms c
36h40
cl2fn
10
o(m h)

m/z的计算值＝717.3；实验值717.3。
[1211]
实施例4b.非对映异构体2.峰2。lcms c
36h40
cl2fn
10
o(m h)

m/z的计算值＝717.3；实验值717.3。
[1212]
实施例5a和实施例5b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1213][1214]
本化合物是根据实施例4a和实施例4b步骤1中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1215]
实施例5a.非对映异构体1.峰1。lcms c
35h37
cl2fn9o2(m h)

m/z的计算值＝704.2；实验值704.2。1h-nmr(500mhz in dmso-d6)δ8.38(s,2h),7.85(s,1h),7.54(s,1h),6.75(s,2h),5.68(s,0.5h),5.27(s,0.5h),4.68-4.52(m,4h),4.33(s,1h),4.11(s,2h),3.76
–
3.56(m,3h),3.50
–
3.37(m,1h),3.23(s,3h),3.22-3.12(m,1h),2.88(s,6h),2.27-2.10(m,4h),2.19(s,3h)。
[1216]
实施例5b.非对映异构体2.峰2。lcms c
35h37
cl2fn9o2(m h)

m/z的计算值＝704.2；实验值704.2。
[1217]
实施例6a和实施例6b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1218]
[1219]
本化合物是根据实施例4a和实施例4b步骤1中所描述的程序，用(e)-4-氟丁-2-烯酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1220]
实施例6a.非对映异构体1.峰1。lcms c
34h34
cl2f2n9o(m h)

m/z的计算值＝692.2；实验值692.2。
[1221]
实施例6b.非对映异构体2.峰2。lcms c
34h34
cl2f2n9o(m h)

m/z的计算值＝692.2；实验值692.2。
[1222]
实施例7a和实施例7b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4,4-二氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1223][1224]
本化合物是根据实施例4a和实施例4b步骤1中所描述的程序，用(e)-4,4-二氟丁-2-烯酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1225]
实施例7a.非对映异构体1.峰1。lcms c
34h33
cl2f3n9o(m h)

m/z的计算值＝710.2；实验值710.2。
[1226]
实施例7b.非对映异构体2.峰2。lcms c
34h33
cl2f3n9o(m h)

m/z的计算值＝710.2；实验值710.2。
[1227]
实施例8a和实施例8b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1228][1229]
本化合物是根据实施例4a和实施例4b步骤1中所描述的程序，用2-氟丙烯酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1230]
实施例8a.非对映异构体1.峰1。lcms c
33h32
cl2f2n9o(m h)

m/z的计算值＝678.2；实验值678.2。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),8.36(m,2h),7.82(s,1h),7.51(s,1h),5.71(m,1h),5.35(d,j＝3.7hz,1h),5.30(m,1h),5.13(m,1h),4.68(d,j＝10.4hz,2h),4.59(m,2h),4.34(s,1h),4.20-3.54(m,3h),3.27(m,1h),2.89(s,6h),2.37
–
2.30(m,4h),2.21(s,3h)。
[1231]
实施例8b.非对映异构体2.峰2。lcms c
33h32
cl2f2n9o(m h)

m/z的计算值＝678.2；
实验值678.2。
[1232]
实施例9a和实施例9b.2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1233][1234]
本化合物是根据实施例4a和实施例4b步骤1中所描述的程序，用丁-2-炔酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1235]
实施例9a.非对映异构体1.峰1。lcms c
34h33
cl2fn9o(m h)

m/z的计算值＝672.2；实验值672.2。1h-nmr(500mhz in dmso-d6)δ10.47(s,1h),8.38,(s,1h),8.36(d,j＝13.0hz,1h),7.84(s,1h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),5.68(m,1h),5.13(m,1h),4.67-4.33(m,6h),3.74-3.22(m,4h),2.88(s,6h),2.32
–
2.06(m,10h)。
[1236]
实施例9b.非对映异构体2.峰2。lcms c
34h33
cl2fn9o(m h)

m/z的计算值＝672.2；实验值672.2。
[1237]
实施例10a和实施例10b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1238][1239]
步骤1.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1240]
[1241]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤19中所描述的程序，用n,n,3-三甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐置换n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐制备。lcms c
41h49
cl2fn9o3(m h)

m/z的计算值＝804.3；实验值804.3。
[1242]
步骤2.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1243][1244]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤20中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms c
31h33
cl2fn9(m h)

m/z的计算值＝620.2；实验值620.0。
[1245]
步骤3.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1246]
向(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(2.084mg，0.013mmol)和2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(7mg，8.25μmol)(来自最后一个步骤的峰2)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(5.1mg，0.013mmol)和diea(5.9μl，0.034mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1247]
非对映异构体2是使用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(来自最后一个步骤的峰1)，以类似方式合成。
[1248]
实施例10a.非对映异构体1.峰1。lcms c
37h42
cl2fn
10
o(m h)

m/z的计算值＝731.3；实验值731.3。
[1249]
实施例10b.非对映异构体2.峰2。lcms c
37h42
cl2fn
10
o(m h)

m/z的计算值＝731.3；实验值731.3。
[1250]
实施例11a和实施例11b.2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1251][1252]
本化合物是根据实施例10a和实施例10b步骤3中所描述的程序，用丁-2-炔酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1253]
实施例11a.非对映异构体1.峰1。lcms c
35h35
cl2fn9o(m h)

m/z的计算值＝686.2；实验值686.2。
[1254]
实施例11b.非对映异构体2.峰2。lcms c
35h35
cl2fn9o(m h)

m/z的计算值＝686.2；实验值686.2。
[1255]
实施例12a和实施例12b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1256][1257]
本化合物是根据实施例10a和实施例10b步骤3中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1258]
实施例12a.非对映异构体1.峰1。lcms c
36h39
cl2fn9o2(m h)

m/z的计算值＝718.2；实验值718.2。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.36(m,2h),7.84(s,1h),7.53(s,1h),6.81
–
6.69(m,2h),5.68(s,1h),5.27(s,0.5h),4.89(s,0.5h),4.68-4.20(m,5h),4.10(d,j＝2.7hz,2h),3.71-3.44(m,1h),3.33(s,3h),3.29
–
3.18(m,2h),2.82(s,6h),2.27(m,3h),2.19(s,3h),2.18
–
2.13(m,1h),1.68(s,3h)。
[1259]
实施例12b.非对映异构体2.峰2。lcms c
36h39
cl2fn9o2(m h)

m/z的计算值＝718.2；实验值718.2。
[1260]
实施例13a和实施例13b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1261][1262]
本化合物是根据实施例10a和实施例10b步骤3中所描述的程序，用(e)-4-氟丁-2-烯酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1263]
实施例13a.非对映异构体1.峰1。lcms c
35h36
cl2f2n9o(m h)

m/z的计算值＝706.2；实验值706.2。
[1264]
实施例13b.非对映异构体2.峰2。lcms c
35h36
cl2f2n9o(m h)

m/z的计算值＝706.2；实验值706.2。
[1265]
实施例14a和实施例14b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4,4-二氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1266][1267]
本化合物是根据实施例10a和实施例10b步骤3中所描述的程序，用(e)-4,4-二氟丁-2-烯酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1268]
实施例14a.非对映异构体1.峰1。lcms c
35h35
cl2f3n9o(m h)

m/z的计算值＝724.2；实验值724.2。
[1269]
实施例14b.非对映异构体2.峰2。lcms c
35h35
cl2f3n9o(m h)

m/z的计算值＝724.2；实验值724.2。
[1270]
实施例15a和实施例15b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1271][1272]
本化合物是根据实施例10a和实施例10b步骤3中所描述的程序，用2-氟丙烯酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1273]
实施例15a.非对映异构体1.峰1。lcms c
34h34
cl2f2n9o(m h)

m/z的计算值＝692.2；实验值692.2。
[1274]
实施例15b.非对映异构体2.峰2。lcms c
34h34
cl2f2n9o(m h)

m/z的计算值＝692.2；实验值692.2。
[1275]
实施例16a和实施例16b.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1276][1277]
本化合物是根据实施例2步骤6中所描述的程序，用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置换1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备。
[1278]
实施例16a.非对映异构体1.峰1。lcms c
34h35
cl2fn9o(m h)

m/z的计算值＝674.2；实验值674.2。
[1279]
实施例16b.非对映异构体2.峰2。lcms c
34h35
cl2fn9o(m h)

m/z的计算值＝674.2；实验值674.2。
[1280]
实施例17a和实施例17b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1281][1282]
步骤1.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1283][1284]
在0℃下，向(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(189mg，0.256mmol)于dcm(2.5ml)中的溶液中添加m-cpba(50.8mg，0.294mmol)，接着在这一温度下搅拌反应20分钟。通过添加饱和na2s2o3淬灭反应，用乙酸乙酯稀释并用饱和nahco3、盐水洗涤，过滤，干燥并浓缩。将粗品溶解于thf(2ml)中，将(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(58.6mg，0.509mmol)添加至反应小瓶，随后添加叔丁醇钠(98mg，1.018mmol)，接着在室温下搅拌反应1小时。在真空中去除溶剂。将粗品不经进一步纯化即用于下一步骤中。lcms c
41h48
cl2fn8o4(m h)

m/z的计算值＝805.3；实验值805.3。
[1285]
步骤2.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1286][1287]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b中所描述的程序，在步骤20中用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms c
31h32
cl2fn8o(m h)

m/z的计算值＝621.2；实验值621.0。
[1288]
步骤3.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1289]
向(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(2.1mg，0.013mmol)和2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(6.5mg，7.65μmol)(来自最后一个步骤的峰2)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(5.1mg，0.013mmol)和diea(5.9μl，0.034mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流
动速率60ml/min)纯化，接着再使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.15％nh4oh的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1290]
非对映异构体2是使用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(来自最后一个步骤的峰1)，以类似方式合成。
[1291]
实施例17a.非对映异构体1.峰1。lcms c
37h41
cl2fn9o2(m h)

m/z的计算值＝732.3；实验值732.2。
[1292]
实施例17b.非对映异构体2.峰2。lcms c
37h41
cl2fn9o2(m h)

m/z的计算值＝732.3；实验值732.2。
[1293]
实施例18a和实施例18b.2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1294][1295]
本化合物是根据实施例17a和实施例17b步骤3中所描述的程序，用丁-2-炔酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1296]
实施例18a.非对映异构体1.峰1。lcms c
35h34
cl2fn8o(m h)

m/z的计算值＝687.2；实验值687.2。
[1297]
实施例18b.非对映异构体2.峰2。lcms c
35h34
cl2fn8o(m h)

m/z的计算值＝687.2；实验值687.2。
[1298]
实施例19a和实施例19b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1299][1300]
本化合物是根据实施例17a和实施例17b步骤3中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐制备。
[1301]
实施例19a.非对映异构体1.峰1。lcms c
36h38
cl2fn8o3(m h)

m/z的计算值＝719.2；实验值719.2。
[1302]
实施例19b.非对映异构体2.峰2。lcms c
36h38
cl2fn8o3(m h)

m/z的计算值＝719.2；
实验值719.2。
[1303]
实施例20a和实施例20b.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1304][1305]
本化合物是根据实施例2步骤6中所描述的程序，用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置换1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备。
[1306]
实施例20a.非对映异构体1.峰1。lcms c
34h34
cl2fn8o2(m h)

m/z的计算值＝675.2；实验值675.2。
[1307]
实施例20b.非对映异构体2.峰2。lcms c
34h34
cl2fn8o2(m h)

m/z的计算值＝675.2；实验值675.2。
[1308]
实施例21a和实施例21b.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1309][1310]
步骤1.(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1311][1312]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤18中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯制备。lcms c
27h36
brclfn6o3(m h)

m/z的计算值＝625.2,627.2；实验值625.2,627.2。
[1313]
步骤2.(2s,4s)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1314][1315]
在90℃下，将(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(251mg，0.401mmol)、(5-氟喹啉-8-基)硼酸(115mg，0.601mmol)、tetrakis(46.3mg，0.040mmol)和碳酸钠(106mg，1.002mmol)于1,4-二噁烷(1.0ml)/水(0.200ml)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱法纯化，得到所希望的产物(278mg，100％)。lcms c
36h41
clf2n7o3(m h)

m/z的计算值＝692.3；实验值692.3。
[1316]
步骤3.(2s,4s)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1317][1318]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤17中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms c
36h38
clf2n8o2(m h)

m/z的计算值＝687.3；实验值687.3。
[1319]
步骤4.2-((2s,4s)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1320][1321]
向(2s,4s)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.306mmol)于dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(706μl，9.17mmol)。搅拌1小时后，在真空中
去除溶剂。将粗品不经进一步纯化即用于下一步骤中。lcms c
31h30
clf2n8(m h)

m/z的计算值＝587.2；实验值587.2。
[1322]
步骤5.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1323]
向2-((2s,4s)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(11mg，0.013mmol)于dcm(1.0ml)中的溶液中。将diea(9.4μl，0.054mmol)添加至反应小瓶中，随后添加0.25m丙烯酰氯(54.0μl，0.013mmol)。在0℃下搅拌1小时后，去除溶剂并将残余物用甲醇稀释，并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1和非对映异构体2。
[1324]
实施例21a.非对映异构体1.峰1。lcms c
34h32
clf2n8o(m h)

m/z的计算值＝641.2；实验值641.2。
[1325]
实施例21b.非对映异构体2.峰2。lcms c
34h32
clf2n8o(m h)

m/z的计算值＝641.2；实验值641.2。
[1326]
实施例22.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(异喹啉-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1327][1328]
步骤1.(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1329][1330]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤19中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms c
27h33
brclfn7o2(m h)

m/z的计算值＝620.2，622.2；实验值620.2，622.2。
[1331]
步骤2.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.145mmol)、(2-氯-3-甲基苯基)硼酸(37.0mg，0.217mmol)、tetrakis(16.8mg，0.014mmol)和碳酸钠(38.4mg，0.362mmol)于1,4-二噁烷(1.0ml)/水(0.200ml)的混合物搅拌2小时。将反应混合物用etoac和水稀释，将有机层分离并浓缩。将残余物溶解于1:1dcm/tfa(1ml)中并搅拌1小时。去除溶剂并将残余物通过制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的产物(42mg，43.5％)。lcms c
29h31
cl2fn7(m h)

m/z的计算值＝566.2；实验值566.2。
[1341]
步骤2.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1342]
本化合物是根据实施例2步骤6中所描述的程序，用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置换1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备。lcms c
32h33
cl2fn7o(m h)

的计算值：m/z＝620.2；实验值：620.2。
[1343]
实施例24.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1344][1345]
本化合物是根据实施例4a和实施例4b步骤1中所描述的程序，用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置换2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈制备。lcms c
35h40
cl2fn8o(m h)

的计算值：m/z＝677.3；实验值：677.3。
[1346]
实施例25a和实施例25b.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1347][1348]
步骤1.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1349][1350]
本化合物是根据实施例23步骤1中所描述的程序，用(2,3-二氯苯基)硼酸置换(2-氯-3-甲基苯基)硼酸制备。lcms c
28h28
cl3fn7(m h)

m/z的计算值＝586.1,588.1；实验值586.1,588.1。
[1351]
步骤2.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1352]
本化合物是根据实施例2步骤6中所描述的程序，用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置换1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备。
[1353]
实施例25a.非对映异构体1.峰1。lcms c
31h30
cl3fn7o(m h)

的计算值：m/z＝640.2,642.2；实验值：640.2,642.2。
[1354]
实施例25b.非对映异构体2.峰2。lcms c
31h30
cl3fn7o(m h)

的计算值：m/z＝640.2,642.2；实验值：640.2,642.2。
[1355]
实施例26a和实施例26b.2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1356][1357]
本化合物是根据实施例9a和实施例9b中所描述的程序，用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置换2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈制备。
[1358]
实施例26a.非对映异构体1.峰1。lcms c
32h30
cl3fn7o(m h)

m/z的计算值＝652.2,654.2；实验值652.2,654.2。
[1359]
实施例26b.非对映异构体2.峰2。lcms c
32h30
cl3fn7o(m h)

m/z的计算值＝652.2,654.2；实验值652.2,654.2。
[1360]
实施例27.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1361][1362]
步骤1.(2s,4s)-4-氨基-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1363][1364]
向(2s,4s)-4-叠氮基-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.87g，6.92mmol)于甲醇(35ml)中的溶液中添加10％钯/碳(0.736g，0.692mmol)。将反应混合物在真空下抽空并回填h2，在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到所希望的产物(1.6g，95％)。lcms c7h
17
n2o(m h)

的计算值(产物-boc)：m/z＝145.1；实验值：145.1。
[1365]
步骤2.2-氨基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
[1366][1367]
向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(349mg，1.407mmol)、双(频哪醇基)二硼(429mg，1.688mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加合物(115mg，0.141mmol)和无水乙酸钾盐(304mg，3.10mmol)的混合物中装入氮气并在100℃下搅拌4小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并用dcm洗涤。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱法纯化，得到所希望的产物(0.40g，96％)。lcms c
14h20
bfno4(m h)

的计算值：m/z＝296.1；实验值：296.1。
[1368]
步骤3.3-氨基-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯
[1369][1370]
在90℃下，将1-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(280mg，1.171mmol)、2-氨基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(380mg，1.289mmol)、tetrakis(135mg，0.117mmol)和碳酸氢钠(197mg，2.343mmol)于1,4-二噁烷(8.0ml)/水(1.6ml)中的混合物搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分离并经na2so4干燥，过滤并浓缩并且不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。lcms c
16h14
f4no2(m
h)

的计算值：m/z＝328.1；实验值：328.1。
[1371]
步骤4.3-氨基-6-氯-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯
[1372][1373]
在室温下，向3-氨基-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(380mg，1.161mmol)于dmf(3.9ml)中的溶液中添加ncs(171mg，1.277mmol)。在室温下，将混合物搅拌10分钟。将反应混合物用水和dcm稀释。将有机层分离并经na2so4干燥，过滤并浓缩并且不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。lcms c
16h13
clf4no2(m h)

的计算值：m/z＝362.1；实验值：362.1。
[1374]
步骤5.6-氯-3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯
[1375][1376]
在室温下，将3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.178ml，1.393mmol)逐滴添加至3-氨基-6-氯-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(0.420g，1.161mmol)和tea(0.194ml，1.393mmol)于dcm(10ml)中的溶液中。在室温下，将所得混合物搅拌4小时，将反应用水和dcm稀释。将有机层分离并经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到所希望的产物(0.32g，58％over 3steps)。lcms c
21h19
clf4no5(m h)

的计算值：m/z＝476.1；实验值：476.1。
[1377]
步骤6.2,4,6-三氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯
[1378][1379]
将etoh中的21％乙醇钠(0.741ml，1.986mmol)逐滴添加至6-氯-3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(0.315g，0.662mmol)于etoh(4ml)中的溶液中。在添加过程期间，出现沉淀。在室温下搅拌反应30分钟。在真空下去除溶剂，并将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[1380]
将来自最后一个步骤的粗产物溶解于pocl3(1.24ml，13.3mmol)中，并添加diea(0.23ml，1.33mmol)。在100℃下，将所得混合物搅拌2小时。通过与phme共沸(3次)来去除pocl3，并将残余物在硅胶柱上(etoac/己烷，0～20％梯度)纯化，得到呈白色固体状的产物(184mg，58％)。lcms c
20h13
cl3f4no2(m h)

的计算值：m/z＝480.0,482.0；实验值：480.0,482.0。
[1381]
步骤7.4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氨基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯
[1382][1383]
向2,4,6-三氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-喹啉-3-甲酸乙酯(1.04g，2.164mmol)于dmf(15ml)中的溶液中添加(2s,4s)-4-氨基-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.634g，2.60mmol)和diea(0.76ml，4.33mmol)。在60℃下，将所得混合物搅拌16小时。在冷却至室温后，添加乙酸乙酯和水。将有机层用水(2
×
)和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的所希望的产物(1.48g，99％)。lcms c
32h36
cl2f4n3o5(m h)

的计算值：m/z＝688.2；实验值：688.2。
[1384]
步骤8.4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯
[1385][1386]
向4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氨基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(101mg，0.147mmol)于dmf(0.73ml)中的溶液中添加咪唑(15mg，0.220mmol)和tbs-cl(28.7mg，0.191mmol)。在60℃下，将所得混合物搅拌1小时15分钟。将反应用etoac和水稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的所希望的产物(110mg，93％)。lcms c
38h50
cl2f4n3o5si(m h)

的计算值：m/z＝802.3；实验值：802.3。
[1387]
步骤9.(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-(羟基甲基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1388][1389]
在-78℃下，向4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(0.95g，1.183mmol)于甲苯(6.0ml)中的溶液中添加1.0m dibal-h的dcm溶液(4.14ml，4.14mmol)。在-78℃下，将所得混合物搅拌40分钟并使其升温至0℃，保持1小时20分钟，用
甲醇(0.5ml)淬灭。在≤10℃下，将rochelle盐水溶液(由4.8grochelle盐和30ml水制备)添加至所述溶液中。将双相混合物剧烈搅拌≥1小时并分离，得到有机层。将有机层用nacl水溶液(
×
2)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，并且以原样使用。lcms c
36h48
cl2f4n3o4si(m h)

的计算值：m/z＝760.3；实验值：760.3。
[1390]
步骤10.(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-甲酰基-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1391][1392]
向(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-(羟基甲基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.90g，1.183mmol)于dcm(11.8ml)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(0.60g，1.42mmol)。将所得混合物搅拌1小时，向反应烧瓶中添加饱和nahco3并搅拌10分钟。将有机层分离并经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的所希望的产物(741mg，83％)。lcms c
36h46
cl2f4n3o4si(m h)

的计算值：m/z＝758.3；实验值：758.3。
[1393]
步骤11.(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-((e)-(羟基亚胺基)甲基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1394][1395]
向(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-甲酰基-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(741mg,0.977mmol)、dcm(9.77ml)和etoh(9.77ml)的混合物中添加羟胺盐酸盐(231mg，3.32mmol)和吡啶(276μl，3.42mmol)。在40℃下，将所得混合物搅拌16小时。在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解于etoac中并用水、盐水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并真空蒸发。将粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化(0.46g，61％)。lcms c
36h47
cl2f4n4o4si(m h)

的计算值：m/z＝773.3；实验值：773.3。
[1396]
步骤12.(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-(4,8-二氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1397][1398]
在0℃下，向((2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-((e)-(羟基亚胺基)甲基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(462mg，0.597mmol)、ch2cl2(1.5ml)和2-氨基吡啶(112mg，1.194mmol))的混合物中添加ms-cl(93μl，1.194mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将混合物升温至室温过夜。将反应混合物用水和dcm稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化(157mg，35％)。lcms c
36h45
cl2f4n4o3si(m h)

的计算值：m/z＝755.3；实验值：755.3。
[1399]
步骤13.(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1400][1401]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤15中所描述的程序，用(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-(4,8-二氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms c
37h48
clf4n4o3ssi(m h)

的计算值：m/z＝767.3；实验值：767.4。
[1402]
步骤14.(2s,4s)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1403][1404]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤16中所描述的程序，用(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms c
31h34
clf4n4o3s(m h)

的计算值：m/z＝653.2；实验值：653.2。
氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms c
31h32
clf4n6o(m h)

的计算值：m/z＝615.2；实验值：615.2。
[1424]
步骤3.2-((2s,4s)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1425]
本化合物是根据实施例2步骤6中所描述的程序，用2-((2s,4s)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置换1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1h-6吡唑并[4,3c]喹啉-4-基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备，得到呈非对映异构体混合物形式的产物。lcms c
34h34
clf4n7o2(m h)

m/z的计算值＝669.2；实验值669.2。
[1426]
实施例29.3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)丙酸甲酯
[1427][1428]
步骤1.2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸
[1429][1430]
将1-碘吡咯烷-2,5-二酮(21.15g，94mmol)添加至2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(20g,85mmol))于dmf(200ml)中的溶液中，接着在80℃下搅拌反应3小时。将混合物用冰水冷却，接着添加水(500ml)，将沉淀过滤并用水洗涤，干燥，得到呈固体状的所希望的产物。
[1431]
步骤2.7-溴-8-氟-6-碘-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮
[1432][1433]
将三光气(9.07g，30.6mmol)添加至2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(22g,61.1mmol)于二噁烷(200ml)中的溶液中，接着在80℃下搅拌反应2小时。将反应混合物用冰水冷却，接着过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，得到呈固体状的所希望的产物。
[1434]
步骤3.7-溴-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-2,4-二醇
[1435][1436]
在室温下，将dipea(25.5ml，146mmol)添加至2-硝基乙酸乙酯(16.33ml，146mmol)和7-溴-8-氟-6-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮(20g，73.0mmol)于甲苯(200ml)中的溶液中，并在95℃下搅拌反应3小时。将反应冷却，接着过滤，接着用少量己烷洗涤，得到所希望的产物。
[1437]
步骤4.7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉
[1438][1439]
将dipea(8.14ml，46.6mmol)添加至7-溴-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-2,4-二醇(10g，23.31mmol)于pocl3(10.86ml，117mmol)中的混合物中，接着在100℃下搅拌反应2小时。在真空下去除溶剂，接着与甲苯共沸3次，得到粗材料，将该材料用快速柱纯化。
[1440]
步骤5.5-((7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1441][1442]
向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉(15g，32.2mmol)和5-氨基-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(6.38g，32.2mmol)于nmp(100ml)中的溶液中添加dipea(8.44ml，48.3mmol)并反应混合物加热至60℃，保持1小时。添加水(100ml)并将悬浮液搅拌15分钟。将固体过滤，用水冲洗，并空气干燥，得到标题化合物(19.9g，98％)。lc-ms c
19h19
brclfin4o
4
(m h)

的计算值：m/z＝626.9；实验值626.9。
[1443]
步骤6.5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1444][1445]
在0℃下，向氢化钠(2.54g，63.4mmol)于thf(200ml)中的悬浮液中添加(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(9.43ml，79.0mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。经15分钟分数份添加呈固体状的5-((7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(19.9g，31.7mmol)，并使反应混合物升温至室温。使反应混合物在饱和nh4cl与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将产物不经纯化即使用。lc-ms c
25h31
brfin5o5(m h)

的计算值＝706.1；实验值706.2。
[1446]
步骤7.5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1447][1448]
在室温下，向5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(22g，31.1mmol)于thf(200ml)中的溶液中依序添加三乙胺(10.9ml，78mmol)、dmap(0.38g，3.11mmol)和二碳酸二叔丁酯(13.6g，62.3mmol)。3小时后，将反应混合物用etoac稀释，接着用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将产物不经纯化即使用。lc-ms c
30h39
brfin5o7(m h)

的计算值＝806.1；实验值806.2。
[1449]
步骤8.5-((3-氨基-7-溴-8-氟-6-碘-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1450][1451]
向装备有机械搅拌棒的1l的3颈烧瓶中装入5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(25g，31.0mmol)，随后添加meoh(75ml)、水(75ml)和thf(75ml)。添加铁(8.66g，155mmol)和氯化铵(8.29g，155mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌6小时。将反应混合物用etoac稀释并通过硅藻土垫过滤。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将产物不经纯化即使用。lc-ms c
30h41
brfin5o5(m h)

的计算值＝776.1；实验值776.2。
[1452]
步骤9.5-((3-氨基-7-溴-6-((e)-2-氰基乙烯基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1453][1454]
将5-((3-氨基-7-溴-8-氟-6-碘-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(5g，6.44mmol)、pdoac2(0.15g，0.64mmol)和三邻甲苯基膦(0.39g，1.29mmol)的混合物溶解于dmf(50ml)中。将tea(1.80ml，12.88mmol)和丙烯腈(0.85ml，12.9mmol)一次性添加至反应混合物中。用氮气吹扫顶部空间并将反应混合物在80℃下搅拌两小时。使反应混合物在水与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将产物不经纯化即使用。lc-ms c
33h43
brfn6o5(m h)

的计算值＝701.2；实验值701.3。
[1455]
步骤10.5-((3-氨基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)
甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1456][1457]
将5-((3-氨基-7-溴-2-氰基乙烯基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(4.5g，6.4mmol)溶解于thf(50ml)中并冷却至0℃。通过加料漏斗逐滴添加三乙基硼氢化锂(1m/thf,12.9ml，12.9mmol)，并将反应混合物在这一温度下搅拌20分钟。在0℃下逐滴添加meoh和水，接着将反应混合物升温至室温并搅拌15分钟。将产物用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将产物不经纯化即使用。lc-ms c
33h45
brfn6o5(m h)

的计算值＝703.3；实验值703.3。
[1458]
步骤11.5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1459][1460]
在0℃下，向5-((3-氨基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(4.8g，6.8mmol)于acoh(70ml)和thf(20ml)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(4.06ml，34.1mmol)。使反应升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物在水与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将产物不经纯化即使用。lc-ms c
33h44
brfn5o5(m h)

的计算值＝688.2；实验值688.4。
[1461]
步骤12.3-(4-((2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)氨基)-7-溴-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-6-基)丙腈
[1462][1463]
在0℃下，向5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(4.7g，6.8mmol)于dcm(60ml)中的混合物中添加tfa(30ml，389mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。浓缩反应混合物并将产物不经纯化即使用。lc-ms c
23h28
brfn5o(m h)

的计算值＝488.1；实验值488.1。
[1464]
步骤13.5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1465][1466]
将3-(4-((2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)氨基)-7-溴-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-6-基)丙腈(3.3g，6.8mmol)悬浮于dcm(60ml)中并添加三乙胺(4.8ml，34.1mmol)，产生红色溶液。添加boc-酐(1.49g，6.83mmol)于dcm(10ml)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用饱和nahco3淬灭反应并用dcm萃取2次。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-10-30％meoh/dcm)纯化，得到标题化合物(1.6g，经5个步骤40％)。lc-ms c
28h36
brfn5o3(m h)

的计算值＝588.2；实验值588.3。
[1467]
步骤14.5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1468][1469]
向5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(523mg，0.89mmol)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(335mg，1.07mmol)、pd(pph3)4(51.3mg，0.04mmol)和碳酸钠(283mg，2.67mmol)于二噁烷(6ml)和水(1.5ml)中的溶液充入n2并加热至100℃，保持2小时。将反应混合物在水与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-10-30％meoh/dcm)纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(253mg，41％)。lc-ms c
40h47
fn5o5(m h)

的计算值＝696.4；实验值696.5。
[1470]
步骤15.5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1471][1472]
向5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(194mg，0.28mmol)于dcm(6ml)中的溶液中添加三氟乙酸银(92mg，0.42mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。添加单氯化碘(1m/thf，0.28ml，0.28mmol)并在这一温度下继续搅拌30分钟。用饱和na2s2o3淬灭反应并用etoac和水稀释。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤
并浓缩。将产物通过快速色谱法(0-10-30％meoh/dcm)纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(176mg，77％)。lc-ms c
40h46
fin5o5(m h)

的计算值＝822.2；实验值822.4。
[1473]
步骤16.5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(5-甲氧基-5-氧代戊-1-炔-1-基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1474][1475]
向5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(33mg，0.040mmol)、戊-4-炔酸甲酯(15μl，0.12mmol)、pd(pph3)4(2.3mg，2.0μmol)及碘化铜(i)(3.8mg，0.02mmol)于thf(2ml)中的混合物中添加三乙胺(0.11ml，0.80mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物并将残余物通过快速色谱法(0-10％meoh/dcm)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(32mg，定量)。lc-ms c
46h53
fn5o7(m h)

的计算值＝806.4；实验值806.5。
[1476]
步骤17.5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1477][1478]
向含有5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(5-甲氧基-5-氧代戊-1-炔-1-基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(32mg，0.04mmol)的40ml反应小瓶中添加1,3-双(2,6-二异丙基苯基-亚咪唑-2-基)氯化金(i)(4.9mg，7.9μmol)和六氟锑酸银(2.7mg，7.9μmol)。将小瓶抽空并回填氮气，并添加thf(3ml)。将反应混合物加热至70℃，保持1小时，接着冷却并通过硫醇siliaprep滤筒过滤。将溶液浓缩并将产物不经纯化即使用。lc-ms c
46h53
fn5o7(m h)

的计算值＝806.4；实验值806.5。
[1479]
步骤18.3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)丙酸甲酯
[1480]
将5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂
双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(32mg，0.04mmol)溶解于dcm(2ml)中并用tfa(1.5ml)处理。将反应混合物搅拌1小时，浓缩，并通过制备型hplc纯化，得到标题化合物(峰1：8mg，31％)。lc-ms c
39h41
fn5o4(m h)

的计算值＝662.3；实验值662.3。
[1481]
下表中的化合物是根据实施例29所描述的程序，在步骤16中的适当炔烃合成。
[1482][1483][1484][1485]
实施例33.3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈
[1486][1487]
步骤1.5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1488][1489]
在-10℃下，向5-((3-氨基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
(1.08g，1.54mmol)和碘化钾(1.27g，7.67mmol)于丙酸(10ml)和水(2.5ml)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(0.91ml，7.67mmol)并将反应混合物在-10℃下搅拌1.5小时。用饱和na2s2o3淬灭反应并用etoac萃取。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-5-15％meoh/dcm)纯化，得到呈褐色固体状的标题化合物(665mg，53％)。lc-ms c
33h43
brfin5o5(m h)

的计算值＝814.1；实验值814.2。
[1490]
步骤2.3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-7-溴-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈
[1491][1492]
将5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，0.37mmol)、(e)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(109mg，0.55mmol)、pd(pph3)4(42.6mg，0.04mmol)和碳酸钠(117mg，1.11mmol)于二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物中充入n2并加热至80℃，保持1小时。将反应混合物在水与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。
[1493]
将残余物溶解于dcm(3ml)中并用tfa(2ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时并浓缩。将产物不经纯化即使用。lc-ms c
25h28
brfn5o(m h)

的计算值＝512.1；实验值512.3。
[1494]
步骤3.5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1495][1496]
向2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-7-溴-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈(189mg，0.37mmol)于thf(4ml)和水(1ml)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(121mg，0.55mmol)和碳酸氢钠(155mg，1.844mmol)。将反应混合物搅拌1小时并用饱和nahco3淬灭。将产物用etoac萃取并将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-10％meoh/dcm)纯化，得到标题化合物(207mg，经3个步骤92％)。lc-ms c
30h36
brfn5o3(m h)

的计算值＝612.2；实验值612.3。
[1497]
步骤4.5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1498][1499]
将5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(207mg，0.34mmol)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(159mg，0.51mmol)、氯[(三叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(ii)(17.4mg，0.03mmol)和磷酸氢二钾(177mg，1.01mmol)于thf(3ml)和水(1ml)中的溶液中充入n2并加热至70℃过夜。将反应混合物在水与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-25％meoh/dcm)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(76mg，31％)。lc-ms c
42h47
fn5o5(m h)

的计算值＝720.4；实验值720.5。
[1500]
步骤5.3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈
[1501]
将5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(11mg，16μmol)在dcm(1.5m)和tfa(1.5ml)中搅拌1小时并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lc-ms c
35h35
fn5o2(m h)

的计算值＝576.3；实验值576.4。
[1502]
实施例34.3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-苯基-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈
[1503][1504]
步骤1.5-(3-氯-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1505]
[1506]
向5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(76mg，0.11mmol，实施例35，步骤4)于dmf(3ml)中的溶液中添加ncs(14.8mg，0.11mmol)和乙酸(30μl，0.5mmol)。将反应混合物加热至45℃过夜。再添加ncs(14.8mg，0.11mmol)和乙酸(30μl，0.5mmol)，并继续加热20分钟。将反应用etoac稀释，并将有机层用饱和nahco3和盐水洗涤。用etoac萃取水层并将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将产物不经纯化即使用。lc-ms c
42h46
clfn5o5(m h)

的计算值＝754.3；实验值754.3。
[1507]
步骤2.3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-苯基-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈
[1508]
向苯基硼酸(4.9mg，0.04mmol)、xphos pd g2(2.1mg，2.7μmol)和碳酸钠(4.2mg，0.04mmol)的混合物中添加5-(3-氯-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(10mg，0.01mmol)于二噁烷(1ml)中的溶液。添加水(0.3ml)并向反应混合物中充入n2，接着加热至95℃，保持1小时。将反应混合物用etoac稀释，通过硫醇siliaprep滤筒过滤，并浓缩。将残余物在dcm(1.5ml)和tfa(1.5ml)中搅拌1小时并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lc-ms c
41h39
fn5o2(m h)

的计算值＝652.3；实验值652.5。
[1509]
下表中的化合物是根据实施例33所描述的程序，在步骤2中利用适当硼酸酯或硼酸合成。
[1510][1511]
[1512][1513]
下表中的化合物是根据实施例29所描述的程序合成，在步骤16中利用适当炔烃。
[1514][1515][1516][1517]
下表中的化合物是根据实施例33所描述的程序，在步骤2中利用适当硼酸酯或硼酸合成。
[1518]
[1519][1520]
实施例43.3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-3-氯-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈
[1521][1522]
将5-(3-氯-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(实施例34，步骤1)在dcm(2ml)和tfa(1ml)中搅拌1小时并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lc-ms c
35h34
clfn5o2(m h)

的计算值＝610.2；实验值610.4。
[1523]
实施例44.1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-n-(2-羟基乙基)-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酰胺
[1524][1525]
步骤1.5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-3-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1526][1527]
在0℃下，向5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(258mg，0.36mmol，实施例33，步骤4)和三氟乙酸银(119mg，0.54mmol)于thf(5ml)中的混合物中添加单氯化碘(0.38ml，0.38mmol)并将反应混合物在这一温度下搅拌30分钟。用饱和na2s2o3淬灭反应并用etoac稀释。将悬浮液通过硅藻土垫过滤。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-20％meoh/dcm)纯化，得到标题化合物(302mg，定量)。lc-ms c
42h46
fin5o5(m h)

的计算值＝846.2；实验值846.1。
[1528]
步骤2.1-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
[1529][1530]
向5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-3-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(137mg，0.08mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(6.6mg，8.1μmol)于dmf(2.5ml)中的溶液中添加2-(三甲基硅烷基)乙-1-醇(0.5ml，3.5mmol)和三乙胺(0.23ml，1.62mmol)。使co鼓泡通过所述溶液，保持5分钟，并在co气球下，将反应混合物加热至90℃，保持2小时。将反应混合物用etoac稀释并通过硫醇siliaprep滤筒过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将产物不经纯化即使用。lc-ms c
48h59
fn5o7si(m h)

的计算值＝864.4；实验值864.4。
[1531]
步骤3.1-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酸
[1532][1533]
向1-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(72mg，0.08mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加tbaf(1m/thf，0.25ml，0.25mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和nh4cl淬灭反应并用etoac萃取两次。分离各层并将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将产物不经纯化即使用。lc-ms c
43h47
fn5o7(m h)

的计算值＝764.3；实验值764.5。
[1534]
步骤4.1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-n-(2-羟基乙基)-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酰胺
[1535]
向1-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酸(12mg，0.02mmol)和hatu(9.0mg，0.02mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加过量的2-氨基乙醇，随后添加dipea(27μl，0.16mmol)。将反应搅拌30分钟，用水淬灭，并用etoac萃取。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。lc-ms c
45h52
fn6o7(m h)

的计算值＝807.4；实验值807.3。
[1536]
将残余物在dcm(2ml)和tfa(1ml)中搅拌30分钟，浓缩，并将产物通过制备型hplc纯化。lc-ms c
38h40
fn6o4(m h)

的计算值＝663.3；实验值663.4。
[1537]
实施例45.n-苯甲基-1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酰胺
[1538][1539]
本化合物是根据实施例44所描述的程序，在步骤4中利用苯甲基胺代替2-氨基乙醇制备。lc-ms c
43h42
fn6o3(m h)

的计算值＝709.3；实验值709.2。
[1540]
实施例46.3-(1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-3-(羟基甲基)-7-(3-羟基萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈
[1541][1542]
向1-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酸(13mg，17μmol，实施例44，步骤3)于thf(2ml)中的溶液中添加草酰氯(2m/dcm，100μl，0.20mmol)和1滴dmf。在室温下，将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃并用硼氢化钠(64mg，1.7mmol)和数滴异丙醇处理。完成后，通过依序添加meoh和水小心地淬灭过量nabh4。接着，将反应混合物在水与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。
[1543]
将残余物在dcm(2ml)和tfa(1ml)中搅拌30分钟并浓缩。将产物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lc-ms c
36h37
fn5o3(m h)

的计算值＝606.3；实验值606.4。
[1544]
实施例47a和实施例47b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1545][1546]
步骤1：(2s,4s)-4-((7-溴-6-氯-8-氟-3-甲酰基-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1547][1548]
向(2s,4s)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-甲酰基喹啉-4-基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g，1.56mmol)于meoh(15.6ml)/dcm(15.6ml)中的溶液中添加甲硫醇钠(0.33g，4.68mmol)并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液用饱和nh4cl稀释并用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱(用0-20％etoac/己烷梯度洗脱)纯化，得到呈白色固体状的所希望的产物(0.85g，79％)。lcms c
29h43
brclfn3o4ssi(m h)

m/z的计算值＝690.2,692.2；实验值690.2,692.2。
[1549]
步骤2.(2s,4s)-4-((7-溴-6-氯-8-氟-3-甲酰基-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，2.54mmol)、tfa(5.88ml，76mmol)和ch2cl2(15ml)。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。在真空中去除溶剂。将残余物溶解于甲醇中并添加boc酐(0.886ml，3.82mmol)和tea(1.42ml，10.17mmol)，并且搅拌2小时。去除溶剂并将残余物用硅胶柱纯化，得到所希望的产物(1.6g，98％)。lc-ms c
29h38
brclfn4o4(m h)

的计算值：m/z＝639.2,641.2；实验值639.3,641.3。
[1558]
步骤5.(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1559][1560]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤17中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
29h35
brclfn5o3(m h)

的计算值：m/z＝634.2，636.2；实验值634.3，636.3。
[1561]
步骤6.5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑
[1562][1563]
将4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷](0.704g，2.77mmol)、乙酸钾(0.378g，3.85mmol)、4-溴-5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑(0.476g，1.539mmol)和pdcl2(dppf)(0.113g，0.154mmol)于1,4-二噁烷(4.0ml)中的混合物。用n2使反应混合物脱气。在105℃下，将混合物搅拌3小时。将混合物用etoac稀释并过滤。将滤液浓缩并将产物通过硅胶柱(用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的所希望的产物(0.47g，86％)。lc-ms c
20h30
bn2o3(m h)

的计算值：m/z＝357.2；实验值357.2。
[1564]
步骤7.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1565][1566]
将装有(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.331mmol)、5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑(141mg，0.397mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(57.3mg，0.050mmol)和碳酸氢钠(69.5mg，0.827mmol)的微波小瓶在5:1二噁烷:水(5ml)中加热，在n2气氛下于105℃下加热过夜。将混合物在盐水/etoac之间萃取，经mgso4干燥，并通过快速色谱法(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到所希望的产物(135mg，68％)。lc-ms c
43h52
clfn7o4(m h)

的计算值：m/z＝784.4；实验值784.5。
[1567]
步骤8.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1568][1569]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤20中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
33h36
clfn7o(m h)

的计算值：m/z＝600.3；实验值600.4。
[1570]
步骤9.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1571]
向(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸(2.4mg，0.020mmol)和2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(14mg，0.017mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(8.4mg，0.022mmol)和diea(14.8μl，0.085mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并通过制备型lcms(xbridge c18柱，用含
有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到呈两个峰的所希望的产物。
[1572]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
38h42
clfn7o3(m h)

的计算值：m/z＝698.3；实验值698.4。
[1573]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
38h42
clfn7o3(m h)

的计算值：m/z＝698.3；实验值698.4。
[1574]
实施例48.3-(1-((1r,4r,5s)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-n,n-二甲基丙酰胺
[1575][1576]
步骤1.(1r,4r,5s)-5-((3-氨基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1577][1578]
本化合物是根据实施例29中所描述的程序，用meoh置换(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备。lcms c
28h36
brfn5o5(m h)

的计算值：m/z＝620.2；实验值：620.2。
[1579]
步骤2.(1r,4r,5s)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1580][1581]
在-10℃下，向(1r,4r,5s)-5-((3-氨基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(4g，6.45mmol)于acoh(70ml)和thf(20ml)中的溶液中添加碘化钾(3.21g，19.34mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.3ml，19.34mmol)。在相同温度下搅拌反应1小时。将反应混合物用饱和na2s2o3淬灭，使其在水与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解于tfa(10ml)和dcm(10ml)中，在搅拌1小时后，去除溶剂。将粗材料溶解于dcm中，添加tea(1.797ml，12.89mmol)和boc2o(2.1g，9.67mmol)。搅
拌反应2小时，随后用水稀释，将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。lc-ms c
23h26
brfin4o3(m h)

的计算值＝631.0；实验值631.0。
[1582]
步骤3.(1r,4r,5s)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-甲氧基-3-(5-甲氧基-5-氧代戊-1-炔-1-基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1583][1584]
向(1r,4r,5s)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g，2.376mmol)、戊-4-炔酸甲酯(0.592ml，4.75mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.166g，0.238mmol)和碘化铜(i)(0.091g，0.475mmol)于thf(2ml)中的混合物中添加三乙胺(1.6ml，11.88mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌4小时。浓缩反应混合物并将残余物通过快速色谱法纯化，得到呈黄色油状的标题化合物。lc-ms c
29h33
brfn4o5(m h)

的计算值＝615.2；实验值615.2。
[1585]
步骤4.(1r,4r,5s)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1586][1587]
向含有(1r,4r,5r)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-甲氧基-3-(5-甲氧基-5-氧代戊-1-炔-1-基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(800mg，1.3mmol)的40ml反应小瓶中添加氯(三苯基膦)金(i)(32.1mg，0.065mmol)和六氟锑酸银(44.7mg，0.130mmol)。将小瓶抽空并回填氮气，并添加thf(3ml)。将反应混合物加热至70℃，保持1小时，接着冷却并通过硫醇siliaprep滤筒过滤。浓缩溶液并将产物不经纯化即使用。lc-ms c
29h33
brfn4o5(m h)

的计算值＝615.1；实验值615.1。
[1588]
步骤5.(1r,4r,5s)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1589][1590]
向含有(1r,4r,5s)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，0.325mmol)于thf(1ml)、meoh(1ml)和水(1ml)的40ml反应小瓶中添加lioh(38.9mg，1.625mmol)。将反应混合物搅拌1小时，随后用1n hcl淬灭。将混合物用etoac萃取并将有机层经mgso4干燥。去除溶剂，并将残余物溶解于thf中。向此溶液中添加二甲基胺(0.325ml，0.650mmol)、hatu(185mg，0.487mmol)和diea(85μl，0.487mmol)。将混合物搅拌2小时，随后用水稀释。将混合物用etoac萃取并将有机层经mgso4干燥。浓缩溶液并将产物不经纯化即使用。lc-ms c
30h36
brfn5o4(m h)

的计算值＝628.2；实验值628.2。
[1591]
步骤6.(1r,4r,5s)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-6-氟-4-羟基-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1592][1593]
向(1r,4r,5s)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(150mg,0.239mmol)的etoh(1ml)溶液中添加40％hbr(0.5ml)。将混合物加热至70℃，保持30分钟，接着用4n naoh淬灭。将碳酸氢钠(200mg，2.386mmol)和boc2o(104mg，0.477mmol)添加至所述混合物中并搅拌2小时。接着，用etoac萃取混合物并将有机层经mgso4干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速色谱法纯化，得到呈黄色油状的标题化合物。lc-ms c
29h34
brfn5o4(m h)

的计算值＝614.2；实验值614.2。
[1594]
步骤7.(1r,4r,5s)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-4-乙氧基-6-氟-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1595][1596]
向(1r,4r,5s)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-6-氟-4-羟基-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(40mg，0.065mmol)的dmf(1ml)溶液中添加cs2co3(42.4mg，0.130mmol)和碘乙烷(10.52μl，0.130mmol)。将混合物加热至100℃，保持12小时，接着用水稀释。接着，用etoac萃取混合物并将有机层经mgso4干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。lc-ms c
31h38
brfn5o4(m h)

的计算值＝642.2；实验值642.2。
[1597]
步骤8.3-(1-((1r,4r,5s)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-n,n-二甲基丙酰胺
[1598]
向(1r,4r,5s)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-4-乙氧基-6-氟-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.047mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(12.61mg，0.047mmol)pd(pph3)4(5.40mg，4.67μmol)、碳酸钠(9.90mg，0.093mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.5ml)中的溶液中充入n2并加热至100℃，保持2小时。将反应混合物在水与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于tfa中并用meoh稀释，随后通过制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到呈tfa盐形式的所希望的产物。lc-ms c
36h37
fn5o3(m h)

的计算值＝606.3；实验值606.3。
[1599]
实施例49.3-(1-((1r,4r,5s)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-甲氧基-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)丙酸甲酯
[1600][1601]
步骤1.(1r,4r,5s)-5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1602][1603]
向(1r,4r,5s)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(30mg，0.048mmol，来自实施例48)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(22.49mg，0.072mmol)、pd(pph3)4(5.40mg，4.67μmol)、碳酸钠(9.90mg，0.093mmol)于二噁烷(2ml)和水(0.5ml)中的溶液中充入n2并加热至100℃，保持2小时。将反应混合物在水与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩并直接用于下一步骤中。lc-ms c
41h44
fn4o7(m h)

的计算值＝723.3；实验值723.3。
[1604]
步骤2.(1r,4r,5s)-5-(3-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1605][1606]
向(1r,4r,5s)-5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(29.4mg，0.040mmol)于dmf(1ml)中的溶液中添加nbs(7.12mg，0.040mmol)。接着，使反应混合物在水与etoac之间分配，并分离各层。用etoac萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩并直接用于下一步骤中。lc-ms c
41h43
brfn4o7(m h)

的计算值＝801.2；实验值801.2。
[1607]
步骤3.3-(1-((1r,4r,5s)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-甲氧基-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)丙酸甲酯
[1608]
向(1r,4r,5s)-5-(3-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(9.67mg，0.012mmol)、n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(2.417mg，0.024mmol)、cs2co3(7.86mg，0.024mmol)和ruphos pdg2(2.79mg，3.62μmol)于二噁烷(0.5ml)中的溶液中充入n2并加热至100℃，保持12小时。将tfa(1ml)添加至反应中，接着用
meoh稀释，随后通过制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到呈tfa盐形式的所希望的产物。lc-ms c
39h42
fn6o4(m h)

的计算值＝677.3；实验值677.3。
[1609]
实施例50.3-(2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈
[1610][1611]
步骤1.5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1612][1613]
在0℃下，经3分钟向5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯((实施例29，步骤13，4.36g，7.41mmol)和三氟乙酸银(2.455g，11.11mmol)于乙酸(4.25ml)和dcm(10ml)中的搅拌的溶液中逐滴添加单氯化碘(1m于dcm中的溶液，7.41ml)。将混合物搅拌20分钟，接着用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。将混合物用dcm萃取，接着通过自动fcc(0-50％ipa/dcm)纯化，得到呈固体状的标题化合物(1.89g，2.65mmol，36％)。lc-ms c
28h35
brfin5o3(m h)

的计算值：m/z＝714.1；实验值714.2。
[1614]
步骤2.5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(5-甲氧基-5-氧代戊-1-炔-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1615][1616]
向含有5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(1.43g，2.00mmol)、戊-4-炔酸甲酯(0.673g，6.00mmol)、cui(0.076g，0.40mmol)和pd(pph3)4(0.231g，0.20mmol)的小瓶中添加thf(15ml)和dipea(3.50ml，20.02mmol)。向混合物中充入氮气，密封，并加热至70℃，保持1小时。在真空中去除挥发性物质并将残余物通过自动fcc(0-40％ipa/dcm)纯化，得到呈固体状的标题化合物(600mg，43％)。lc-ms c
34h42
brfn5o5(m h)

的计算值：m/z＝698.2；实验值698.3。
[1617]
步骤3.5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1618][1619]
标题化合物是使用实施例29步骤17中详述的方案，用5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(5-甲氧基-5-氧代戊-1-炔-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯置换5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(5-甲氧基-5-氧代戊-1-炔-1-基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
34h42
brfn5o5(m h)

的计算值：m/z＝698.2；实验值698.2。
[1620]
步骤3.3-(1-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)丙酸
[1621][1622]
向含有5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，0.286mmol)的小瓶中添加k3po4(243mg，1.145mmol)、pd(pph3)4(33.1mg，0.029mmol)和2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(156mg，0.573mmol)，随后添加1,4-二噁烷(0.5ml)、thf(0.5ml)和水(0.5ml)。在氮气下将小瓶封盖，并在95℃下搅拌5小时。此后，将混合物冷却并通过siliaprep thiol滤筒过滤。将流出液用水(0.5ml)、thf(0.5ml)和lioh(68mg)处理，接着在室温下搅拌3小时。此后，用10％acoh溶液使混合物达到ph 5，接着通过制备型hplc(xbridge c18柱，含有0.1％v/v tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含有所希望化合物的部分合并，并旋转蒸发，得到呈tfa盐形式的标题化合物(138mg，0.184mmol，64％)。lc-ms c
43h46
f2n5o5(m h)

的计算值：m/z＝750.3；实验值750.4。
[1623]
步骤4.3-(2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-1-(2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈
[1624]
向含有3-(1-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)丙酸(20mg，0.027mmol)的小瓶中添加pybop(21mg，0.040mmol)，随后添加氮杂环丁烷(4.6mg，0.080mmol)。添加dcm(1ml)，随后添加dipea(0.046ml，0.267mmol)并将混合物在室温下搅拌20分钟。此时，添加水(1.5ml)并将混合物用dcm(3
×
1.5ml)萃取。将合并的有机萃取液用饱和nacl溶液洗涤，接着经mgso4干燥。在真空中去除挥发性物质并将残余物用tfa(0.5ml)处理。30分钟后，将反应混合物用乙腈稀释并通过制备型hplc(xbridge c18柱，含有0.1％v/v tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含有所希望化合物的部分合并，并冻干，得到呈tfa盐形式的标题化合物(回收到11mg)。lc-ms c
41h43
f2n6o2(m h)

的计算值：m/z＝689.3；实验值689.3。
[1625]
实施例51a和实施例51b.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1626][1627]
步骤1：7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯
[1628][1629]
标题化合物是根据实施例3a和3b步骤1至3所描述的程序，在步骤1中利用2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸代替2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸合成。lcms c
12
h7brcl2fino2(m h)

m/z的计算值＝491.80，493.80；实验值491.80，493.80。
[1630]
步骤2.7-溴-4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯-8-氟-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯
[1631][1632]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤10中所描述的程序，用7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯置换7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯制备。lc-ms c
30h44
brclfin3o5si(m h)

的计算值：m/z＝814.1，816.1；实验值814.1，816.2。
[1633]
步骤3.(2s,4s)-4-((7-溴-2-氯-8-氟-3-(羟基甲基)-6-碘喹啉-4-基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1634][1635]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤11中所描述的程序，用7-溴-4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯-8-氟-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯置换7-溴-4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-2,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯制备。lc-ms c
28h42
brclfin3o4si(m h)

的计算值：m/z＝772.1，774.1；实验值772.1，774.1。
[1636]
步骤4.(2s,4s)-4-((7-溴-2-氯-8-氟-3-甲酰基-6-碘喹啉-4-基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1646][1647]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤15中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
29h42
brfin4o3ssi(m h)

的计算值：m/z＝779.1，781.1；实验值779.1，781.1。
[1648]
步骤8.(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1649][1650]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤16中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
23h28
brfin4o3s(m h)

的计算值：m/z＝665.0，667.0；实验值665.1，667.1。
[1651]
步骤9.(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1652][1653]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤17中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
23h25
brfin5o2s(m h)

的计算值：m/z＝660.0，662.0；实验值660.0，662.0。
[1654]
步骤10.(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1655]
[1656]
在室温下向(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.75g，4.16mmol)于1,4-二噁烷(36ml)中的溶液中添加水(6.0ml)、甲基硼酸(1.496g，24.99mmol)、k2co3(1.151g，8.33mmol)和pd(pph3)2ci2(0.292g，0.416mmol)。在n2气氛下，在90℃下将反应混合物搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用etoac萃取。将有机相经无水na2so4干燥并浓缩，接着通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到呈白色固体状的化合物(1.9g，83％)。lc-ms c
24h28
brfn5o2s(m h)

的计算值：m/z＝548.1，550.1；实验值548.2，550.2。
[1657]
步骤11.(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1658][1659]
在0℃下，将m-cpba(57.9mg，0.335mmol)添加至(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.292mmol)于ch2cl2(2.92ml)中的溶液中，接着在这一温度下搅拌反应20分钟。通过添加饱和na2s2o3淬灭反应，用乙酸乙酯稀释并用饱和nahco3、盐水洗涤，过滤，干燥并浓缩。将1.0m lihmds的thf溶液(753μl，0.753mmol)添加至(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(87mg，0.753mmol)于thf(1ml)中的溶液中。在室温下，将所得混合物搅拌30分钟。将(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基亚磺酰基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.301mmol)于thf(2.0ml)中的溶液添加至反应小瓶中，接着在室温下搅拌反应2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱(用0-20％甲醇/dcm梯度洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的所希望的产物(185mg，100％)。lc-ms c
29h37
brfn6o3(m h)

的计算值：m/z＝615.2，617.2；实验值615.3，617.3。
[1660]
步骤12.(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-8-甲基-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1661][1662]
在n2气氛下，在80℃下将(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(185mg，0.301mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-萘甲腈(92mg，0.331mmol)、sphos pd g4(23.87mg，0.030mmol)和水合磷酸三钾(152mg，0.661mmol)于1,4-二噁烷(2.0ml)/水(0.400ml)中的混合物搅拌2小时。将所述溶液用乙酸
4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1676][1677]
本化合物是根据实施例51a和实施例51b步骤14中所描述的程序，用2-氟丙烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1678]
实施例52a.非对映异构体1.峰1。lcms c
38h36
f2n7o2(m h)

m/z的计算值＝660.3；实验值660.4。
[1679]
实施例52b.非对映异构体2.峰2。lcms c
38h36
f2n7o2(m h)

m/z的计算值＝660.3；实验值660.4。
[1680]
实施例53a和实施例53b.8-(1-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1681][1682]
本化合物是根据实施例51a和实施例51b步骤14中所描述的程序，用丁-2-炔酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1683]
实施例53a.非对映异构体1.峰1。lcms c
39h37
fn7o2(m h)

m/z的计算值＝654.3；实验值654.3。
[1684]
实施例53b.非对映异构体2.峰2。lcms c
39h37
fn7o2(m h)

m/z的计算值＝654.3；实验值654.3。
[1685]
实施例54a和实施例54b.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1686][1687]
本化合物是根据实施例51a和实施例51b步骤14中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1688]
实施例54a.非对映异构体1.峰1。lcms c
40h41
fn7o3(m h)

m/z的计算值＝686.3；实验值686.4。
[1689]
实施例54b.非对映异构体2.峰2。lcms c
40h41
fn7o3(m h)

m/z的计算值＝686.3；实验值686.4。
[1690]
实施例55a和实施例55b.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1691][1692]
步骤1.(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1693][1694]
本化合物是根据实施例51a和实施例51b步骤11中所描述的程序，用(s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇置换(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备。lc-ms c
30h39
brfn6o3(m h)

的计算值：m/z＝629.2，631.2；实验值629.3，631.3。
[1695]
步骤2.(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1696][1697]
在80℃下，将(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.238mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-萘甲腈(86mg，0.310mmol)、sphos pd g4(18.9mg，0.024mmol)和水合磷酸三钾(121mg，0.524mmol)于1,4-二噁烷(2.0ml)/水(0.400ml)中的混合物搅拌2小时。将溶液用乙酸乙酯和水稀释。将有机层浓缩并将残余物通过制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到呈两个峰的所希望的产物(105mg，63％)。
[1698]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
41h45
fn7o3(m h)

的计算值：m/z＝702.4；实验值
702.4。
[1699]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
41h45
fn7o3(m h)

的计算值：m/z＝702.4；实验值702.4。
[1700]
步骤3.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1701][1702]
将来自最后一个步骤的两种非对映异构体用1:1dcm/tfa(2ml)处理40分钟，在真空中去除挥发性物质并将残余物以原样用于下一步骤中。
[1703]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
36h37
fn7o(m h)

的计算值：m/z＝602.3；实验值602.3。
[1704]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
36h37
fn7o(m h)

的计算值：m/z＝602.3；实验值602.3。
[1705]
步骤4.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1706]
向(e)-4-氟丁-2-烯酸(0.90mg，8.68μmol)和8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(6.0mg，7.23μmol)(非对映异构体1，来自最后一个步骤的峰1)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(3.4mg，9.04μmol)和diea(6.3μl，0.036mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1707]
非对映异构体2是使用8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体2，来自最后一个步骤的峰2)，以类似方式合成。
[1708]
实施例55a.非对映异构体1.峰1。lcms c
40h40
f2n7o2(m h)

m/z的计算值＝688.3；实验值688.3。
[1709]
实施例55b.非对映异构体2.峰2。lcms c
40h40
f2n7o2(m h)

m/z的计算值＝688.3；实验值688.3。
[1710]
实施例56a和实施例56b.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1711][1712]
本化合物是根据实施例55a和实施例55b步骤4中所描述的程序，用2-氟丙烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1713]
实施例56a.非对映异构体1.峰1。lcms c
39h38
f2n7o2(m h)

m/z的计算值＝674.3；实验值674.3。
[1714]
实施例56b.非对映异构体2.峰2。lcms c
39h38
f2n7o2(m h)

m/z的计算值＝674.3；实验值674.3。
[1715]
实施例57a和实施例57b.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1716][1717]
本化合物是根据实施例55a和实施例55b步骤4中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1718]
实施例57a.非对映异构体1.峰1。lcms c
41h43
fn7o3(m h)

m/z的计算值＝700.3；实验值700.3。
[1719]
实施例57b.非对映异构体2.峰2。lcms c
41h43
fn7o3(m h)

m/z的计算值＝700.3；实验值700.3。
[1720]
实施例58a和实施例58b.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1721][1722]
步骤1.(2s,4s)-4-(7-溴-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1723][1724]
在0℃下，将m-cpba(100mg，0.577mmol)添加至(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(275mg，0.501mmol)于dcm(5.0ml)中的溶液中，接着在这一温度下搅拌反应20分钟。通过添加饱和na2s2o3淬灭反应，用乙酸乙酯稀释并用饱和nahco3、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗品溶解于乙腈(2ml)中，添加三乙胺(287μl，2.062mmol)和n,n,3-三甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(116mg，0.773mmol)，接着在80℃下搅拌2小时。减压蒸发挥发性物质，将残余物通过硅胶柱(用0-15％ch2cl2/meoh梯度洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的所希望的产物(300mg，95％)。lc-ms c
29h38
brfn7o2(m h)

的计算值：m/z＝614.2，616.2；实验值614.3，616.3。
[1725]
步骤2.(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-氰基萘-1-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1726][1727]
在氮气氛下，在80℃下将(2s,4s)-4-(7-溴-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(165mg，0.268mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-萘甲腈(112mg，0.403mmol)、sphos pd g4(21.3mg，0.027mmol)和水合磷酸三钾(136mg，0.591mmol)于1,4-二噁烷(2.0ml)/水(0.400ml)中的混合物搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释。将有机层浓缩并用硅胶柱纯化，得到所希望的产物(185mg，100％)。lc-ms c
40h44
fn8o2(m h)

的计算值：m/z＝687.4；实验值687.5。
[1728]
步骤3.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1729]
[1730]
将dcm(1ml)中的(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-氰基萘-1-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(184mg，0.268mmol)用tfa(826μl，10.72mmol)处理40分钟。在真空中去除挥发性物质。将残余物溶解于乙腈中并通过制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到两个峰(80mg，51％)
[1731]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
35h36
fn8(m h)

的计算值：m/z＝587.3；实验值587.4。
[1732]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
35h36
fn8(m h)

的计算值：m/z＝587.3；实验值587.4。
[1733]
步骤4.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1734]
向(e)-4-氟丁-2-烯酸(0.95mg，9.13μmol)和8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(6.2mg，7.61μmol)(非对映异构体2，来自最后一个步骤的峰2)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(3.76mg，9.89μmol)和diea(6.7μl，0.038mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1735]
非对映异构体2是使用8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体1，来自最后一个步骤的峰1)，以类似方式合成。
[1736]
实施例58a.非对映异构体1.峰1。lcms c
39h39
f2n8o(m h)

m/z的计算值＝673.3；实验值673.3。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.50
–
8.46(m,1h),8.32
–
8.25(m,2h),8.14
–
8.08(m,2h),7.77
–
7.72(m,2h),7.61(t,j＝7.2hz,1h),6.83(m,2h),5.75(m,1h),5.24(m,1h),5.20(s,1h),5.12(s,1h),4.72(m,2h),4.28(m,2h),3.64(m,2h),3.34(m,2h),2.81(s,6h),2.32
–
2.21(m,3h),2.16(s,3h),2.03(m,1h),1.69(s,3h)。
[1737]
实施例58b.非对映异构体2.峰2。lcms c
39h39
f2n8o(m h)

m/z的计算值＝673.3；实验值673.3。
[1738]
实施例59a和实施例59b.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1739][1740]
本化合物是根据实施例58a和实施例58b步骤4中所描述的程序，用2-氟丙烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1741]
实施例59a.非对映异构体1.峰1。lcms c
38h37
f2n8o(m h)

m/z的计算值＝659.3；实
验值659.4.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.45(m,1h),8.29
–
8.22(m,2h),8.10
–
8.03(m,2h),7.87
–
7.80(m,1h),7.73(m,1h),7.58(m,1h),5.81
–
5.73(m,1h),5.38
–
5.30(m,2h),4.61(m,2h),4.38(d,j＝9.7hz,1h),4.32(d,j＝9.8hz,2h),3.51
–
3.44(m,5h),2.82(s,6h),2.34(s,1h),2.26(m,1h),2.19(s,3h),1.72(s,3h)。
[1742]
实施例59b.非对映异构体2.峰2。lcms c
38h37
f2n8o(m h)

m/z的计算值＝659.3；实验值659.4。
[1743]
实施例60a和实施例60b.8-(1-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1744][1745]
本化合物是根据实施例58a和实施例58b步骤4中所描述的程序，用丁-2-炔酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1746]
实施例60a.非对映异构体1.峰1。lcms c
39h38
fn8o(m h)

m/z的计算值＝653.3；实验值653.3。
[1747]
实施例60b.非对映异构体2.峰2。lcms c
39h38
fn8o(m h)

m/z的计算值＝653.3；实验值653.3。
[1748]
实施例61a和实施例61b.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1749][1750]
本化合物是根据实施例58a和实施例58b步骤4中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1751]
实施例61a.非对映异构体1.峰1。lcms c
40h42
fn8o2(m h)

m/z的计算值＝685.3；实验值685.4。
[1752]
实施例61b.非对映异构体2.峰2。lcms c
40h42
fn8o2(m h)

m/z的计算值＝685.3；实验值685.4。
[1753]
实施例62a和实施例62b.8-(1-((2s,4s)-2-(氰基甲基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈
[1754][1755]
本化合物是根据实施例58a和实施例58b步骤4中所描述的程序，用(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1756]
实施例62a.非对映异构体1.峰1。lcms c
41h45
fn9o(m h)

m/z的计算值＝698.4；实验值698.5。
[1757]
实施例62b.非对映异构体2.峰2。lcms c
41h45
fn9o(m h)

m/z的计算值＝698.4；实验值698.5。
[1758]
实施例63.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1759][1760]
步骤1.2-氨基-4-(8-氯萘-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1761][1762]
标题化合物是根据实施例27步骤3中所描述的程序，利用1-溴-8-氯萘代替1-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)苯合成。lcms c
18h14
clfno2(m h)

m/z的计算值＝330.1；实验值330.1。
[1763]
步骤2.2-氨基-5-氯-4-(8-氯萘-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1764][1765]
标题化合物是根据实施例27步骤4中所描述的程序，利用2-氨基-4-(8-氯萘-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯代替3-氨基-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯合成。lcms c
18h13
cl2fno2(m h)

m/z的计算值＝364.0；实验值364.0。
[1766]
步骤3.5-氯-4-(8-氯萘-1-基)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1767][1768]
本化合物是根据实施例27步骤5中所描述的程序，用2-氨基-5-氯-4-(8-氯萘-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯置换3-氨基-6-氯-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯制备。lc-ms c
23h19
cl2fno5(m h)

的计算值：m/z＝478.1；实验值478.1。
[1769]
步骤4.2,4,6-三氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯
[1770][1771]
本化合物是根据实施例27步骤6中所描述的程序，用5-氯-4-(8-氯萘-1-基)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯置换6-氯-3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯制备。lc-ms c
22h13
cl4fno2(m h)

的计算值：m/z＝482.0，484.0；实验值482.0，484.0。
[1772]
步骤5.4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯
[1773][1774]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤10中所描述的程序，用2,4,6-三氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯置换7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯制备。lc-ms c
40h50
cl3fn3o5si(m h)

的计算值：m/z＝804.3，806.3；实验值804.3，806.3。
[1775]
步骤6.(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-3-(羟基甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1776][1777]
本化合物是根据实施例27步骤9中所描述的程序，用4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰
基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯置换4-(((2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯制备。lc-ms c
38h48
cl3fn3o4si(m h)

的计算值：m/z＝762.2，764.2；实验值762.2，764.2。
[1778]
步骤7.(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-3-甲酰基喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1779][1780]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤12中所描述的程序，用(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-3-(羟基甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-(羟基甲基)喹啉-4-基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
38h46
cl3fn3o4si(m h)

的计算值：m/z＝760.2，762.2；实验值760.3，762.3。
[1781]
步骤8.(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-3-((e)-(羟基亚胺基)甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1782][1783]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤13中所描述的程序，用(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-3-甲酰基喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-甲酰基喹啉-4-基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
38h47
cl3fn4o4si(m h)

的计算值：m/z＝775.2，777.2；实验值775.3，777.3。
[1784]
步骤9.(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-(4,8-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1785][1786]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤14中所描述的程序，用(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-3-((e)-(羟基亚胺基)甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换((2s,4s)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-((e)-(羟基亚胺基)甲基)喹啉-4-基)氨基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
38h45
cl3fn4o3si(m h)

的计算值：m/z＝757.2，759.2；实验值757.3，759.3。
[1787]
步骤10.(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1788][1789]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤15中所描述的程序，用(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-(4,8-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
39h48
cl2fn4o3ssi(m h)

的计算值：m/z＝769.3，771.3；实验值769.3，771.3。
[1790]
步骤11.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1791][1792]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤16中所描述的程序，用(2s,4s)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
33h34
cl2fn4o3s(m h)

的计算值：m/z＝655.2，657.2；实验值655.3，657.2。
[1793]
步骤12.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1794][1795]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤17中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
33h31
cl2fn5o2s(m h)

的计算值：m/z＝650.2，652.2；实验值650.2，652.3。
[1796]
步骤13.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1797][1798]
本化合物是根据实施例58a和实施例58b步骤1中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
38h41
cl2fn7o2(m h)

的计算值：m/z＝716.3，718.3；实验值716.3，718.3。
[1799]
步骤14.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1800][1801]
本化合物是根据实施例21a和实施例21b步骤4中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
33h33
cl2fn7(m h)

的计算值：m/z＝616.2，618.2；实验值616.3，618.3。
[1802]
步骤15.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮
杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1803]
向(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(3.3mg，0.020mmol)和2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(14mg，0.017mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(8.2mg，0.022mmol)和diea(14.5μl，0.083mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的产物(7.0mg，58％)。lc-ms c
39h42
cl2fn8o(m h)

的计算值：m/z＝727.3，729.3；实验值727.4，729.3。
[1804]
实施例64a和实施例64b.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1805][1806]
步骤1.(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1807][1808]
在105℃下，将(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(465mg，0.848mmol)、5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑(362mg，1.017mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(147mg，0.127mmol)和碳酸氢钠(178mg，2.12mmol)在5:1二噁烷:水(6ml)中加热过夜。将混合物在盐水/etoac之间萃取，经mgso4干燥并通过快速色谱法纯化(480mg，81％)。lc-ms c
38h45
fn7o3s(m h)

的计算值：m/z＝698.3；实验值698.4。
[1809]
步骤2.(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1810][1811]
本化合物是根据实施例58a和实施例58b步骤1中所描述的程序，用(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
43h55
fn9o3(m h)

的计算值：m/z＝764.4；实验值764.5。
[1812]
步骤3.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1813][1814]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤20中所描述的程序，用(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
[1815]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
33h39
fn9(m h)

的计算值：m/z＝580.3；实验值580.4。
[1816]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
33h39
fn9(m h)

的计算值：m/z＝580.3；实验值580.4。
[1817]
步骤4.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1818]
向(e)-4-氟丁-2-烯酸(0.96mg，9.21μmol)和2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体2，来自最后一个步骤的峰2)(6.2mg，7.68μmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(3.8mg，9.98μmol)和diea(6.70μl，0.038mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1819]
非对映异构体2是使用2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体1,来自最后一个步骤的峰1)，以类似方式合成。
[1820]
实施例64a.非对映异构体1.峰1。lcms c
37h42
f2n9o(m h)

m/z的计算值＝666.3；实验值666.4。
[1821]
实施例64b.非对映异构体2.峰2。lcms c
37h42
f2n9o(m h)

m/z的计算值＝666.3；实验值666.4。
[1822]
实施例65a和实施例65b.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1823][1824]
本化合物是根据实施例64a和实施例64b步骤4中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1825]
实施例65a.非对映异构体1.峰1。lcms c
39h45
fn9o2(m h)

m/z的计算值＝678.4；实验值678.4。
[1826]
实施例65b.非对映异构体2.峰2。lcms c
39h45
fn9o2(m h)

m/z的计算值＝678.4；实验值678.4。
[1827]
实施例66a和实施例66b.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1828][1829]
本化合物是根据实施例64a和实施例64b步骤4中所描述的程序，用(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1830]
实施例66a.非对映异构体1.峰1。lcms c
39h48
fn
10
o(m h)

m/z的计算值＝691.4；实验值691.5。
[1831]
实施例66b.非对映异构体2.峰2。lcms c
39h48
fn
10
o(m h)

m/z的计算值＝691.4；实
验值691.5。
[1832]
实施例67a和实施例67b.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1833][1834]
步骤1.(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1835][1836]
在0℃下，将m-cpba(131mg，0.757mmol)添加至(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.34mmol)于dcm(3.5ml)中的溶液中，接着在这一温度下搅拌反应20分钟。通过添加饱和na2s2o3淬灭反应，用乙酸乙酯稀释并用饱和nahco3、盐水洗涤，过滤，干燥并浓缩并将粗品直接用于下一步骤中。
[1837]
将1.0m lihmds的thf溶液(770μl，0.770mmol)添加至(s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(100mg，0.770mmol)于thf(1ml)中的溶液中。在室温下，将所得混合物搅拌30分钟。将(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基亚磺酰基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.350mmol)于thf(2.0ml)中的溶液添加至反应小瓶中，接着在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱(用0-20％甲醇/dcm梯度洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的所希望的产物(105mg，39％)。lc-ms c
44h55
fn8o4(m h)

的计算值：m/z＝779.4；实验值779.5。
[1838]
步骤2.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1839][1840]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤20中所描述的程序，用(2s,4s)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
[1841]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
34h40
fn8o(m h)

的计算值：m/z＝595.3；实验值595.4。
[1842]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
34h40
fn8o(m h)

的计算值：m/z＝595.3；实验值595.4。
[1843]
步骤3.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1844]
向(e)-4-氟丁-2-烯酸(0.91mg，8.75μmol)和2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(6.0mg，7.3μmol)(非对映异构体1，来自最后一个步骤的峰1)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(3.6mg，9.5μmol)和diea(6.4μl，0.036mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1845]
非对映异构体2是使用2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体2，来自最后一个步骤的峰2)，以类似方式合成。
[1846]
实施例67a.非对映异构体1.峰1。lcms c
38h43
f2n8o2(m h)

m/z的计算值＝681.3；实验值681.4。
[1847]
实施例67b.非对映异构体2.峰2。lcms c
38h43
f2n8o2(m h)

m/z的计算值＝681.3；实验值681.4。
[1848]
实施例68a和实施例68b.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1849][1850]
本化合物是根据实施例67a和实施例67b步骤3中所描述的程序，用2-氟丙烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1851]
实施例68a.非对映异构体1.峰1。lcms c
37h41
f2n8o2(m h)

m/z的计算值＝667.3；实验值667.4。
[1852]
实施例68b.非对映异构体2.峰2。lcms c
37h41
f2n8o2(m h)

m/z的计算值＝667.3；实验值667.4。
[1853]
实施例69a和实施例69b.2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1854][1855]
本化合物是根据实施例67a和实施例67b步骤3中所描述的程序，用丁-2-炔酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1856]
实施例69a.非对映异构体1.峰1。lcms c
38h42
fn8o2(m h)

m/z的计算值＝661.3；实验值661.4。
[1857]
实施例69b.非对映异构体2.峰2。lcms c
38h42
fn8o2(m h)

m/z的计算值＝661.3；实验值661.4。
[1858]
实施例70a和实施例70b.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1859]
[1860]
本化合物是根据实施例67a和实施例67b步骤3中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1861]
实施例70a.非对映异构体1.峰1。lcms c
39h46
fn8o3(m h)

m/z的计算值＝693.4；实验值693.5。
[1862]
实施例70b.非对映异构体2.峰2。lcms c
39h46
fn8o3(m h)

m/z的计算值＝693.4；实验值693.5。
[1863]
实施例71a和实施例71b.2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1864][1865]
本化合物是根据实施例67a和实施例67b步骤3中所描述的程序，用(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1866]
实施例71a.非对映异构体1.峰1。lcms c
40h49
fn9o2(m h)

m/z的计算值＝706.4；实验值706.4。
[1867]
实施例71b.非对映异构体2.峰2。lcms c
40h49
fn9o2(m h)

m/z的计算值＝706.4；实验值706.4。
[1868]
实施例72a和实施例72b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1869][1870]
步骤1.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1871][1872]
在n2气氛下，在105℃下将装有(2s,4s)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，1.846mmol)、5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑(0.921g，2.58mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.320g，0.277mmol)、碳酸钠(0.782g，7.38mmol)和5:1二噁烷:水(12ml)的微波小瓶加热过夜。将混合物在盐水/etoac之间萃取，经mgso4干燥并通过快速色谱法(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到所希望的产物(1.3g，98％)。lc-ms c
37h42
clfn7o3s(m h)

的计算值：m/z＝718.3；实验值718.4。
[1873]
步骤2.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1874][1875]
本化合物是根据实施例21a和实施例21b步骤19中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
41h50
clfn9o3(m h)

的计算值：m/z＝770.4；实验值770.5。
[1876]
步骤3.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1877][1878]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤20中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
[1879]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
31h34
clfn9(m h)

的计算值：m/z＝586.3；实验值586.4。
[1880]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
31h34
clfn9(m h)

的计算值：m/z＝586.3；实验值586.4。
[1881]
步骤4.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1882]
向(e)-4-氟丁-2-烯酸(0.951mg，9.14μmol)和2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体2，来自最后一个步骤的峰2)(6.2mg，7.62μmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(3.8mg，9.90μmol)和diea(6.7μl，0.038mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1883]
非对映异构体2是使用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体1，来自最后一个步骤的峰1)，以类似方式合成。
[1884]
实施例72a.非对映异构体1.峰1。lcms c
35h37
clf2n9o(m h)

m/z的计算值＝672.3；实验值672.3。
[1885]
实施例72b.非对映异构体2.峰2。lcms c
35h37
clf2n9o(m h)

m/z的计算值＝672.3；实验值672.3。
[1886]
实施例73a和实施例73b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1887][1888]
本化合物是根据实施例72a和实施例72b步骤4中所描述的程序，用2-氟丙烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1889]
实施例73a.非对映异构体1.峰1。lcms c
34h35
clf2n9o(m h)

m/z的计算值＝658.3；实验值658.4。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.32(s,2h),7.49(s,1h),7.37(s,1h),5.83
–
5.62(m,1h),5.52
–
5.26(m,2h),4.99(s,1h),4.78
–
4.65(m,1h),4.57(m,1h),4.29(s,1h),4.14
–
3.34(m,5h),3.26(m,1h),2.85(s,6h),2.46(s,3h),2.40
–
2.21(m,4h),2.10(s,3h)。
[1890]
实施例73b.非对映异构体2.峰2。lcms c
34h35
clf2n9o(m h)

m/z的计算值＝658.3；实验值658.4。
[1891]
实施例74a和实施例74b.2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1892][1893]
本化合物是根据实施例72a和实施例72b步骤4中所描述的程序，用丁-2-炔酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1894]
实施例74a.非对映异构体1.峰1。lcms c
35h36
clfn9o(m h)

m/z的计算值＝652.3；实验值652.3。
[1895]
实施例74b.非对映异构体2.峰2。lcms c
35h36
clfn9o(m h)

m/z的计算值＝652.3；实验值652.3。
[1896]
实施例75a和实施例75b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1897][1898]
本化合物是根据实施例72a和实施例72b步骤4中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1899]
实施例75a.非对映异构体1.峰1。lcms c
36h40
clfn9o2(m h)

m/z的计算值＝684.3；实验值684.3。
[1900]
实施例75b.非对映异构体2.峰2。lcms c
36h40
clfn9o2(m h)

m/z的计算值＝684.3；实验值684.3。
[1901]
实施例76a和实施例76b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1902][1903]
本化合物是根据实施例72a和实施例72b步骤4中所描述的程序，用(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。
[1904]
实施例76a.非对映异构体1.峰1。lcms c
37h43
clfn
10
o(m h)

m/z的计算值＝697.3；实验值697.4。
[1905]
实施例76b.非对映异构体2.峰2。lcms c
37h43
clfn
10
o(m h)

m/z的计算值＝697.3；实验值697.4。
[1906]
实施例77a和实施例77b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1907]
[1908]
步骤1.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1909][1910]
本化合物是根据实施例17a和实施例17b步骤1中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
42h51
clfn8o4(m h)

的计算值：m/z＝785.4；实验值785.4。
[1911]
步骤2.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1912][1913]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤20中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
[1914]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
32h35
clfn8o(m h)

的计算值：m/z＝601.3；实验值601.4。
[1915]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
32h35
clfn8o(m h)

的计算值：m/z＝601.3；实验值601.4。
[1916]
步骤3.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1917]
向2-氟丙烯酸(0.81mg，8.97μmol)和2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体2，来自最后一个步骤的峰2)(6.2mg，7.48μmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(3.7mg，9.7μmol)和diea(6.5μl，0.037mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1918]
非对映异构体2是使用2-((2s,4s)-4-(7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体1，来自最后一个步骤的峰1)，以类似方式合成。
[1919]
实施例77a.非对映异构体1.峰1。lcms c
35h36
clf2n8o2(m h)

m/z的计算值＝673.3；实验值673.3。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),8.43(s,1h),7.51(s,1h),7.39(s,1h),5.76(m,1h),5.37
–
5.28(m,2h),5.01(m,1h),4.85(m,2h),4.28(m,1h),3.92(m,1h),3.70-3.52(2h),3.48(m,1h),3.33
–
3.21(m,2h),3.02(s,3h),2.49(s,3h),2.39
–
2.27(m,5h),2.11(s,3h),2.05(m,3h)。
[1920]
实施例77b.非对映异构体2.峰2。lcms c
35h36
clf2n8o2(m h)

m/z的计算值＝673.3；实验值673.3。
[1921]
实施例78a和实施例78b.2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1922][1923]
本化合物是根据实施例77a和实施例77b步骤3中所描述的程序，用丁-2-炔酸置换2-氟丙烯酸制备。
[1924]
实施例78a.非对映异构体1.峰1。lcms c
36h37
clfn8o2(m h)

m/z的计算值＝667.3；实验值667.3。
[1925]
实施例78b.非对映异构体2.峰2。lcms c
36h37
clfn8o2(m h)

m/z的计算值＝667.3；实验值667.3。
[1926]
实施例79a和实施例79b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1927][1928]
本化合物是根据实施例77a和实施例77b步骤3中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换2-氟丙烯酸制备。
[1929]
实施例79a.非对映异构体1.峰1。lcms c
37h41
clfn8o3(m h)

m/z的计算值＝699.3；实验值699.3。
[1930]
实施例79b.非对映异构体2.峰2。lcms c
37h41
clfn8o3(m h)

m/z的计算值＝699.3；实验值699.3。
[1931]
实施例80a和实施例80b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1932][1933]
本化合物是根据实施例77a和实施例77b步骤3中所描述的程序，用(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐置换2-氟丙烯酸制备。
[1934]
实施例80a.非对映异构体1.峰1。lcms c
38h44
clfn9o2(m h)

m/z的计算值＝712.3；实验值712.4。
[1935]
实施例80b.非对映异构体2.峰2。lcms c
38h44
clfn9o2(m h)

m/z的计算值＝712.3；实验值712.4。
[1936]
实施例81a和实施例81b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1937]
[1938]
步骤1.(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1939][1940]
本化合物是根据实施例58a和实施例58b步骤1中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lc-ms c
42h52
clfn9o3(m h)

的计算值：m/z＝784.4；实验值784.5。
[1941]
步骤2.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1942][1943]
本化合物是根据实施例3a和实施例3b步骤20中所描述的程序，用(2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯置换(2s,4s)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
[1944]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
32h36
clfn9(m h)

的计算值：m/z＝600.3；实验值600.4。
[1945]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
32h36
clfn9(m h)

的计算值：m/z＝600.3；实验值600.4。
[1946]
步骤3.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1947]
向2-氟丙烯酸(0.91mg，10.1μmol)和2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体2，来自最后一个步骤的峰2)(7.0mg，8.5μmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(4.0mg，10.6μmol)和diea(5.9μl，0.034mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的非对映异构体1。
[1948]
非对映异构体2是使用2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(非对映异构体1，来自最后一个步骤的峰1)，以类似方式合成。
[1949]
实施例81a.非对映异构体1.峰1。lcms c
35h37
clf2n9o(m h)

m/z的计算值＝672.3；实验值672.4。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.34(s,2h),7.49(s,1h),7.38(s,1h),5.71(m,1h),5.39(m,2h),5.35-3.50(m,8h),3.28(m,1h),2.82(s,6h),2.47(s,3h),2.31(m,4h),2.06(s,3h),1.68(s,3h)。
[1950]
实施例81b.非对映异构体2.峰2。lcms c
35h37
clf2n9o(m h)

m/z的计算值＝672.3；实验值672.4。
[1951]
实施例82a和实施例82b.2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1952][1953]
本化合物是根据实施例81a和实施例81b步骤3中所描述的程序，用丁-2-炔酸置换2-氟丙烯酸制备。
[1954]
实施例82a.非对映异构体1.峰1。lcms c
36h38
clfn9o(m h)

m/z的计算值＝666.3；实验值666.4。
[1955]
实施例82b.非对映异构体2.峰2。lcms c
36h38
clfn9o(m h)

m/z的计算值＝666.3；实验值666.4。
[1956]
实施例83a和实施例83b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1957][1958]
本化合物是根据实施例81a和实施例81b步骤3中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换2-氟丙烯酸制备。
[1959]
实施例83a.非对映异构体1.峰1。lcms c
37h42
clfn9o2(m h)

m/z的计算值＝698.3；实验值698.4。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.35(m,2h),7.49(s,1h),7.39(s,1h),6.78
–
6.71(m,2h),5.68(m,1h),5.27(s,0.5h),4.89(s,0.5h),4.68-4.20(m,5h),4.10(m,2h),3.71-3.44(m,1h),3.33(s,3h),3.29
–
3.18(m,2h),2.82(s,6h),2.47(s,3h),2.27(m,3h),2.18(s,3h),2.18
–
2.13(m,1h),1.68(s,3h)。
[1960]
实施例83b.非对映异构体2.峰2。lcms c
37h42
clfn9o2(m h)

m/z的计算值＝698.3；实验值698.4。
[1961]
实施例84a和实施例84b.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1962][1963]
本化合物是根据实施例81a和实施例81b步骤3中所描述的程序，用(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐置换2-氟丙烯酸制备。
[1964]
实施例84a.非对映异构体1.峰1。lcms c
38h45
clfn
10
o(m h)

m/z的计算值＝711.3；实验值711.4。
[1965]
实施例84b.非对映异构体2.峰2。lcms c
38h45
clfn
10
o(m h)

m/z的计算值＝711.3；实验值711.4。
[1966]
实施例85.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)(8.0mg，9.31μmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hatu(4.4mg，0.012mmol)和diea(8.2μl，0.047mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。将反应用甲醇和1n hcl(0.1ml)稀释并使用制备型lcms(xbridge c18柱，用含有0.1％tfa的乙腈/水梯度洗脱，流动速率60ml/min)纯化，得到所希望的产物(2.0mg，30％)。lc-ms c
38h37
cl2f2n6o2(m h)

的计算值：m/z＝717.2，719.2；实验值717.2，719.2。
[1976]
实施例86.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1977][1978]
本化合物是根据实施例85步骤3中所描述的程序，用2-氟丙烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。lc-ms c
37h35
cl2f2n6o2(m h)

的计算值：m/z＝703.2，705.2；实验值703.2，705.2。
[1979]
实施例87.2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1980][1981]
本化合物是根据实施例85步骤3所描述的程序，用丁-2-炔酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。lc-ms c
38h36
cl2fn6o2(m h)

的计算值：m/z＝697.2，699.2；实验值697.2，699.2。
[1982]
实施例88.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1983][1984]
本化合物是根据实施例85步骤3中所描述的程序，用(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。lc-ms c
39h40
cl2fn6o3(m h)

的计算值：m/z＝729.2，731.2；实验值729.2，731.2。
[1985]
实施例89.2-((2s,4s)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((s)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈
[1986][1987]
本化合物是根据实施例85步骤3中所描述的程序，用(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐置换(e)-4-氟丁-2-烯酸制备。lc-ms c
40h43
cl2fn7o2(m h)

的计算值：m/z＝742.3，744.3；实验值742.3，744.3。
[1988]
实施例90a和实施例90b.2-((2s,4s)-1-(丁-2-炔酰基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1h-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈
[1989][1990]
本化合物是根据实施例47a和实施例47b步骤9所描述的程序，用丁-2-炔酸置换(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸制备。
[1991]
非对映异构体1.峰1。lc-ms c
37h38
clfn7o2(m h)

的计算值：m/z＝666.3；实验值666.4。
[1992]
非对映异构体2.峰2。lc-ms c
37h38
clfn7o2(m h)

的计算值：m/z＝666.3；实验值666.4。
[1993]
实施例a.gdp-gtp交换测定.
[1994]
例示化合物的抑制剂效力是在基于荧光的鸟嘌呤核苷酸交换测定中确定，该测定测量了氟硼荧(bodipy)-gdp(荧光标记的gdp)交换gppnhp(不可水解的gtp类似物)而在sos1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)存在下产生kras的活性状态的情况。将抑制剂在dmso中连续稀释并取0.1μl体积转移至黑色低容量384孔板的孔中。将每孔5μl体积在测定缓冲液(25mm hepes ph 7.5、50mm nacl、10mm mgcl2和0.01％brij-35)中稀释至5nm的载有氟硼荧的kras g12c添加至板中并与抑制剂一起在环境温度下预培育2小时。在板上包括适当对照物(无抑制剂或含g12c抑制剂(amg-510)的酶)。通过在测定缓冲液中添加含有1mm gppnhp和300nm sos1的每孔5μl体积来起始交换。每孔10μl载有氟硼荧的kras g12c、gppnhp和sos1的反应浓度分别是2.5nm、500um和150nm。将反应板在环境温度下培育2小时，这一时间是估计的在不存在抑制剂情况下完全gdp-gtp交换的时间。对于kras g12d和g12v突变体，使用
了类似的鸟嘌呤核苷酸交换测定，其中以2.5nm作为载有氟硼荧的kras蛋白的最终浓度并且对于g12d和g12v，在添加gppnhp-sos1混合物之后分别培育4小时和3小时。在测定板中使用所描述的选择性结合和g12d突变体(sakamoto等人,bbrc 484.3(2017),605-611)的环状肽或确定结合的内部化合物作为阳性对照。在pherastar读板器仪器(bmg labtech)上，在485nm激发和520nm发射下测量荧光强度。
[1995]
使用graphpad prism或xlfit分析数据。通过将数据拟合至利用可变希尔系数(hill coefficient)产生s形剂量-反应曲线的四参数逻辑斯蒂公式来导出ic
50
值。prism公式：y＝底部 (顶部-底部)/(1 10^((logic
50-x)*希尔斜率))；xlfit公式：y＝(a ((b-a)/(1 ((x/c)^d))))，其中x是抑制剂浓度对数值并且y是反应。
[1996]
kras_g12c交换测定ic
50
数据和kras_g12c perk测定ic
50
数据提供于下表1中。符号指示ic
50
≤100nm，指示ic
50
》100nm但≤1μm；并且指示ic
50
》1μm但≤5μm。“na”指示不可得到ic
50
。
[1997]
表1
[1998]
[1999]
[2000][2001]
kras_g12d和g12v交换测定ic
50
数据提供于下表2中。符号指示ic
50
≤100nm，指示ic
50
》100nm但≤1μm；并且指示ic
50
》1μm但≤5μm，指示ic
50
》5μm但≤10μm。“na”指示不可得到ic
50
。
[2002]
表2
[2003][2004]
实施例b：发光活力测定
[2005]
在补充有10％fbs的rpmi 1640培养基(gibco/life technologies)中培养mia paca-2(kras g12c；crl-1420)、a427(kras g12d；htb53)和nci-h838(kras wt；crl-5844)细胞。将细胞接种(5
×
103个细胞/孔/于50ul中)于黑色透明底96孔greiner组织培养板中并在37℃和5％co2培养过夜。过夜培养后，将每孔50ul连续稀释的测试化合物(2
×
最终浓度)添加至板中并培育3天。测定结束时，添加每孔100ul celltiter-glo试剂(promega)。15分钟后，利用topcount(perkinelmer)读取发光。通过使用graphpad prism 7软件拟合抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来确定ic
50
。
[2006]
实施例c：细胞perk htrf测定
[2007]
mia paca-2(kras g12c；crl-1420)、a427(kras g12d；htb53)、hpaf-ii(kras g12d；crl-1997)和nci-h838(kras wt；crl-5844)细胞购自atcc并维持在补充有10％fbs的rpmi 1640培养基(gibco/life technologies)中。将细胞以每孔5000个细胞(8ul)平板接种于greiner 384孔低容量平底组织培养物处理的白色板中并在37℃和5％co2培育过夜。次日早晨，将测试化合物储备液在培养基中以3
×
最终浓度稀释，并取4ul添加至细胞中。通过在室温下轻柔旋转30秒(250rpm)来混合板。将细胞分别与kras g12c和g12d化合物一起在37℃和5％co2培育4小时或2小时。
[2008]
将4ul含阻断试剂(1:25)的4
×
裂解缓冲液(cisbio)添加至各孔中，并在室温下，轻柔地旋转(300rpm)各板30分钟。将每孔4ul的cisbio抗磷酸化erk 1/2d2与抗磷酸化erk 1/2穴状化合物(1:1)混合，添加至各孔中，通过旋转混合并在室温下，在暗处培育过夜。在pherastar读板器上，在665nm和620nm波长下读取各板。通过使用graphpad prism 7软件拟合抑制剂抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来确定ic
50
。
[2009]
实施例d：全血perk1/2htrf测定
[2010]
将mia paca-2细胞(kras g12c；crl-1420)和hpaf-ii(kras g12d；crl-1997)维持于含10％fbs的rpmi1640(gibco/life technologies)中。将细胞以每孔25000个细胞接种于96孔组织培养板(corning#3596)中的100ul培养基并在37℃和5％co2培养2天，由此使细胞在测定开始时达到约80％汇合。将全血添加至96孔板中的1ul化合物点(在dmso中制备)中，并通过用移液管上下移液轻柔地混合，由此使血液中化合物的浓度是1
×
所希望浓度。从细胞中抽吸出培养基并添加每孔50ul含g12c或g12d化合物的全血，并分别在37℃和5％co2培育4小时或2小时。倾倒血液后，通过将pbs添加至孔侧并将pbs从板中倾倒至纸巾上，轻敲该板以充分排干，将所述板洗涤两次。接着，添加每孔50ul含阻断试剂(1:25)(cisbio)的1
×
裂解缓冲液#1(cisbio)并在振荡(250rpm)下，在室温下培育30分钟。裂解后，使用assist plus(integra biosciences,nh)将16ul裂解产物转移至384孔greiner小容量白色板中。使用assist plus将4ul的抗磷酸化erk 1/2d2和抗磷酸化erk 1/2穴状化合物(cisbio)的1:1混合物添加至各孔中并在暗处，在室温下培育过夜。在pherastar读板器上，在665nm和620nm波长下读取各板。通过使用graphpad prism 7软件拟合抑制剂抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来确定ic
50
。
[2011]
实施例e：ras活化elisa
[2012]
96孔ras活化elisa试剂盒(cell biolabs inc；#sta441)使用了结合至96孔板的raf1 rbd(rho结合结构域)从细胞裂解产物选择性下拉ras的活性形式。接着，利用泛ras抗体和缀合hrp的二次抗体检测捕捉的gtp-ras。
[2013]
将mia paca-2细胞(kras g12c；crl-1420)和hpaf-ii(kras g12d；crl-1997)维持于含10％fbs的rpmi1640(gibco/life technologies)中。将细胞以每孔25000个细胞接种于96孔组织培养版(corning#3596)中的100ul培养基并在37℃和5％co2培养2天，由此使细胞在测定开始时达到约80％汇合。在37℃和5％co2下，将细胞用化合物处理2小时或过夜。收集时，将细胞用pbs洗涤，充分排干，接着在冰上，用50ul添加有halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂(1:100)的1
×
裂解缓冲液(由试剂盒提供)裂解1小时。
[2014]
将raf-1 rbd在测定稀释剂(试剂盒中提供)中以1:500稀释并将100μl稀释的raf-1 rbd添加至raf-1 rbd捕捉板各孔中。用板密封膜覆盖该板并在回旋振荡器上，在室温下将其培育1小时。在每次洗涤之间，通过充分抽吸将板用每孔250μl的1x洗涤缓冲液洗涤3次。一式两份，每孔添加50μl ras裂解产物样本(10-100μg)。将“无细胞裂解产物”对照添加至两个孔中以确定背景值。将50μl测定稀释剂直接添加至所有孔的各孔中，并在回旋振荡器上，在室温下将板培育1小时。在每次洗涤之间，通过充分抽吸将板用每孔250μl的1x洗涤缓冲液洗涤5次。将100μl稀释的抗泛ras抗体添加至各孔中并在回旋振荡器上，在室温下将板培育1小时。如先前所述，将板洗涤5次。将100μl稀释的二次抗体hrp缀合物添加至各孔中并在回旋振荡器上，在室温下将板培育1小时。如先前所述，将板洗涤5次并充分排干。将100μl化学发光试剂(试剂盒中提供)添加至各孔中，包括空白孔在内。在回旋振荡器上，在室温下将板培育5分钟，随后在板光度计上读取各微量孔的发光。在从所有值中减去“无裂解产物对照”的背景水平之后，计算相对于dmso对照的抑制百分比。通过使用graphpad prism 7软件拟合抑制剂抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来确定ic
50
。
[2015]
实施例f：ras-raf和pi3k-akt路径的抑制
[2016]
通过测量kras下游效应物细胞外信号调控激酶(erk)、核糖体s6激酶(rsk)、akt
(又称为蛋白激酶b，pkb)和下游底物s6核糖体蛋白的磷酸化情况来确定化合物的细胞效力。
[2017]
为了测量磷酸化细胞外信号调控激酶(erk)、核糖体s6激酶(rsk)、akt和s6核糖体蛋白，将细胞(关于细胞系和所产生的数据类型的详情在表4中进一步详述)以4
×
104个细胞/孔接种于corning 96孔组织培养物处理板中含10％fbs的rpmi培养基中。次日，在37℃和5％co2下，将细胞在一系列浓度的测试化合物存在或不存在下培育4小时。将细胞用pbs洗涤并用1
×
含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(cisbio)裂解。使用以下抗体对10μg总蛋白质裂解产物进行sds-page和免疫印迹分析：磷酸化erk1/2-thr202/tyr204(#9101l)、总erk1/2(#9102l)、磷酸化akt-ser473(#4060l)、磷酸化p90rsk-ser380(#11989s)和磷酸化s6核糖体蛋白-ser235/ser236(#2211s)是来自cell signaling technologies(danvers,ma)。
[2018]
表4
[2019]
细胞系组织学kras变化读出结果h358肺g12cperk、paktmia paca-2胰腺g12cperk、pakthpaf ii胰腺g12dperk、paktsu.86.86胰腺g12dperk、paktpatu 8988s胰腺g12vperk、pakth441肺g12vperk、pakt
[2020]
实施例g：体内功效研究
[2021]
mia-paca-2人胰腺癌细胞是从美国典型菌种保藏中心(american type culture collection)获得并维持于补充有10％fbs的rpmi培养基中。对于功效研究实验，将5
×
106个mia-paca-2细胞皮下接种于6至8周龄balb/c裸小鼠(charles river laboratories,wilmington,ma,usa)的右后侧腹中。当肿瘤体积达到约150
–
250mm3时，根据肿瘤体积将小鼠随机分组，并通过口服施用化合物。使用下式计算肿瘤体积：(l
×
w2)/2，其中l和w分别是指长度和宽度尺寸。使用下式计算肿瘤生长抑制情况：(1-(v
t
/vc))
×
100，其中v
t
是在治疗最后一天治疗组的肿瘤体积，并且vc是在治疗最后一天对照组的肿瘤体积。使用借助dunnett多重比较测试的双因素方差分析来确定治疗组之间的统计差异(graphpad prism)。将小鼠以每笼10-12只动物圈养，并提供养分，并且使其暴露于12小时亮/暗循环。通过吸入co2对肿瘤体积超过限值(体重的10％)的小鼠实施人道主义安乐死。将动物维持于国际实验动物评估和认可委员会(assessment and accreditation of laboratory animal care,international)完全认证的屏障设施中。所有程序都根据美国公共卫生署人道管理和使用实验动物政策(us public service policy on human care and use of laboratory animals)和incyte动物管理和使用委员会指南(animal care and use committee guidelines)进行。
[2022]
从前述描述，本领域技术人员将对除本文所描述的修改外的本发明的各种修改显而易见。这些修改也意图在所附权利要求书的范围内。本说明书中引用的每一参考文献，包括但不限于所有专利、专利申请和公开自啊内，都以全文引用的方式并入本文中。