一种基于草酸二三氯甲酯的合成二碳酸二叔丁酯的方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，涉及二碳酸二叔丁酯，具体涉及一种基于草酸二三氯甲酯的合成二碳酸二叔丁酯的方法。


背景技术：

2.二碳酸二叔丁酯(又名焦碳酸二叔丁酯)是一种有机合成过程中的氨基保护剂，多用于特种蛋白质、多肽药物、含氨基的有机中间体等化学品的合成领域，具有保护活性高、易脱保护、成本低等优点。关于二碳酸二叔丁酯的合成方法文献报导的主要有两大类。一类是采用碳酸单叔丁酯碱金属盐与碳酰氯类化合物为原料制备；另一种采用碳酸单叔丁酯碱金属盐与芳香族或脂肪族磺酰氯类化合物为原料制备。
3.美国专利us5206407、us5162565公布了碳酰氯类化合物为原料的制备方法。碳酰氯类原料中又以光气类为代表性，因其收率高副产物好处理首先被用于工业生产，但是因光气危险性大、活泼性高，所采用的反应溶剂只能是不含活泼氢的有机溶剂，而这些溶剂对碳酸单叔丁酯碱金属盐的溶解能力非常小，再加上反应温度低体系粘稠，导致反应不完全、收率低、分离困难。
4.申请号为cn201810780760.7、cn201611267410.8、cn201611267401.9、cn201210013100.9、cn201110260454.9、cn200610086299.2等的中国专利分别公布了采用双光气(氯甲酸三氯甲酯，又名液体光气)、三光气(碳酸二三氯甲酯，又名固体光气)代替气体光气的方法，这类工艺避免了气体光气的危险性，同时又具有比采用其它酰氯类原料反应收率高的优点，分子中氯的理论利用率与气体光气一样为100％，原子经济性也与气体光气一样，理论原子利用率为57.52％【原子利用率＝(预期产物的分子量/全部生成物的分子量总和)
×
100％】，是目前已经应用到工业化生产的主流工艺。实际上双光气、三光气在反应过程中仍然是先转化成光气参与反应，所以反应的溶剂就不能用叔丁醇等醇类对原料和中间体溶解度大的溶剂，而且双光气、三光气在催化分解时存在突然爆发式分解产生大量气体光气的不确定性，所以必须采用低温反应，同样存在气体光气法体系反应温度低体系粘稠，导致反应不完全、收率低、分离困难等问题。上述这些专利的发明人通过选择不同的溶剂甚至多种溶剂混合来提高叔丁醇碱金属盐和碳酸单叔丁酯碱金属盐的溶解度，从而使光气(液体光气、固体光气)参与的反应更容易、更彻底，但目前来看不是很理想，所以就有人给体系添加相转移催化剂来提高反应活性，这又增加了后面产品分离及废水处理的难度。申请号为cn202011405302.9、cn202022897240.x的中国专利基于这些光气法存在的缺点采用超临界二氧化碳体系比较好地解决了这些弊端，但仍然属于光气法，而且反应体系压力较大，设备投入较大。由于光气特殊的危险性，中国国家安监部们将涉及光气的工艺定为危险工艺，所以新上马的项目只要涉及光气包括双光气、三光气原则上不予审批，所以以光气法为代表的碳酰氯类为原料合成二碳酸二叔丁酯的工艺已经不能满足工业生产实践，需要开辟新的合成路径。
5.美国专利us5162565公布了以氯代乙酰氯为原料代替光气的方法，其中一氯代乙
酰氯、二氯代乙酰氯活性较低，仅5％的收率，三氯代乙酰氯活性高可达到80％左右的收率，但是由于三氯代乙酰氯价格高，所产生的副产物三氯乙酸钠不好处理，三氯乙酰氯中氯的理论利用率仅25％，理论原子利用率为43.08％，所以这种方法没有见工业化应用的报导。
6.捷克斯洛伐克专利no.247846、中国专利cn98122657.4公布了采用芳香族或脂肪族磺酰氯作原料的方法，该工艺避免了光气法的危险性，而且可以用叔丁醇作为溶剂，叔丁醇是目前已知的对叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸单叔丁酯单钠、碳酸单叔丁酯单钾等原料和中间体溶解度相对较大而且不发生副反应的溶剂，但是这个工艺最大的问题是副产物芳香族或脂肪族磺酸酯、芳香族或脂肪族磺酸钠与最终产品的分离问题，再加上原料成本比较高，所产生的副产物磺酸钠不好处理，所产生的废水处理成本高，理论原子利用率低(如对甲苯磺酰氯理论原子利用为42.37％)，所以该工艺至今未见有工业化应用。
7.从已有的文献来看，二碳酸二叔丁酯的合成主要是两步反应，第二步反应的原料决定了第一、二步反应体系的溶剂，溶剂对反应原料、中间体的溶解性又直接影响反应的总收率，光气为代表的碳酰氯类反应活性高，理论原子利用率最高，但对反应体系的溶剂要求也高，从而使反应溶剂的选择受限，可以说至今还没有找到理想的有机溶剂。磺酰氯类反应活性低，可以采用叔丁醇这一对原料叔丁醇钠、叔丁醇钾溶解度较大的溶剂，但却存在收率低、副产物难处置等问题，因此，开辟一条新的合成路线特别是非光气法也就成了本领域科技工作者为之努力的方向。


技术实现要素：

8.针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于，提供一种基于草酸二三氯甲酯的合成二碳酸二叔丁酯的方法，解决现有技术中的非光气合成方法的收率有待进一步提升以及副产物难以分离的技术问题。
9.为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案予以实现：
10.一种基于草酸二三氯甲酯的合成二碳酸二叔丁酯的方法，该方法以叔丁醇碱金属盐、二氧化碳和草酸二三氯甲酯为反应原料；
11.该方法包括以下步骤：
12.步骤一，将叔丁醇碱金属盐与溶剂混合，通入无水二氧化碳气体至反应终点，得到混合液；
13.步骤二，步骤一反应结束后，向步骤一生成的混合液中加入催化剂，将草酸二三氯甲酯溶解在与步骤一中的溶剂相同的溶剂中并加入步骤一生成的混合液中，然后保温和保压搅拌；
14.所述的催化剂为叔胺类有机物或叔胺类有机物的混合物。
15.本发明还具有如下技术特征：
16.优选的，所述的叔丁醇碱金属盐为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
17.优选的，所述的叔胺类有机物为三甲胺、三乙胺、n，n，n’，n
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四甲基乙二胺、n，n，n’，n
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四乙基乙二胺、n，n，n’，n
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四甲基丙二胺、n，n，n’，n
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四乙基丙二胺、n，n，n’，n
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四甲基丁二胺、n，n，n’，n
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四乙基丁二胺、n，n，n’，n
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四甲基戊二胺、n，n，n’，n
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四乙基戊二胺、n，n，n’，n
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四甲基己二胺、n，n，n’，n
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四乙基己二胺、n-甲基吗啉、n-乙基吗啉、吡啶、n，n-二甲胺基吡啶或n，n-二乙胺基吡啶。
18.优选的，所述的溶剂为烷烃类溶剂、烯烃类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、卤代烯烃类溶剂、酰胺类溶剂和叔胺类溶剂中的一种或一种以上混合物。
19.优选的，所述的烷烃类溶剂为环己烷、正己烷或石油醚；
20.所述的烯烃类溶剂为环己烯或环戊烯；
21.所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯、二甲苯或乙苯；
22.所述的卤代烷烃类溶剂溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯代叔丁烷；
23.所述的卤代烯烃类溶剂为三氯乙烯或三氯丙烯；
24.所述的醚类溶剂为四氢呋喃、1,3-二氧五环、1，4-二氧六环或乙二醇二甲醚；
25.所述的酰胺类溶剂为n，n-二甲基甲酰胺或n，n-二甲基乙酰胺；
26.所述的叔胺类溶剂为三乙胺、n-甲基吗啉或n-乙基吗啉。
27.优选的，所述的叔丁醇碱金属盐与草酸二三氯甲酯的摩尔比为1：(0.1583～0.175)。
28.优选的，所述的催化剂与草酸二三氯甲酯的摩尔比为(0.001～0.1)：1.0。
29.优选的，步骤一中，反应温度为室温～80℃，压力为常压～1.0mpa，反应时间为30～120min.。
30.优选的，步骤二中，温度控制在室温～80℃范围内,压力为常压～1.0mpa，反应时间为30～120min.。
31.优选的，步骤二中，所述的保温完成后降至常压过滤，用溶剂洗涤滤饼三次，所述的滤饼为氯化碱金属盐，合并滤液和洗涤液，用水洗涤残存的催化剂和副产物，洗涤水交水处理，洗涤后的反应溶液经脱水干燥后低温下减压浓缩，蒸馏溶剂返回系统套用，浓缩液冷冻结晶得产品。
32.本发明与现有技术相比，具有如下技术效果：
33.(ⅰ)本发明对比现有方法，具有反应快、收率高、纯度高、易分离等优点，理论原子利用率为56.14％，与其它非光气法比较高出约13个百分点，与光气法接近。
34.(ⅱ)本发明由于采用了新的方法，反应的副产物是不溶于所选溶剂的无机物氯化钠或氯化钾、二氧化碳、一氧化碳，与体系很好分离，所产生的废盐比较好处置，安全环保。
35.(ⅲ)本发明不使用光气，采用非光气类无危险的反应原料代替已有的工艺中采用光气类碳酰氯等危险物和危险工艺，与光气法比较反应由三步反应缩短为两步反应。
36.(ⅳ)本发明由于采用了新的反应原料，对反应溶剂和反应体系的要求相对宽泛、温和，有利于工业化。
37.(ⅵ)本发明所采用的溶剂和原料廉价、易得。
38.以下结合实施例对本发明的具体内容作进一步详细解释说明。
具体实施方式
39.需要说明的是，本发明中的所有的原料，如无特殊说明，全部均采用现有技术中已知的原料。
40.需要说明的是，本发明中的收率均是以原料叔丁醇碱金属盐计。
41.经过大量反复试验和论证，本发明认为，高效安全实现二碳酸二叔丁酯合成的关键问题是寻找新的工艺特别是非光气法新工艺。该方法既要有光气法反应快收率高副产物
好分离的优点，又可克服光气法和其它非光气的危险性。理论上讲，凡是分子中有活泼氯的有机物、无机物都有可能用作二碳酸二叔丁酯合成的原料，但实际情况并不理想，本发明通过多年研究发现了以草酸二三氯甲酯替代已有的碳酰氯、磺酰氯为原料的方法。
42.本发明还发现由于采用草酸二三氯甲酯作为反应原料从而使反应的温度提高到室温以上，这样溶剂的选择就宽泛得多，体系也不再粘稠，非常有利于反应进行，有许多常见溶剂或它们的混合物都可用于本方法。
43.本发明还发现了一类催化剂，能够在比较温和的条件下催化草酸二三氯甲酯与碳酸单叔丁酯单钠(钾)盐反应。
44.本发明给出一种基于草酸二三氯甲酯的合成二碳酸二叔丁酯的方法，该方法以叔丁醇碱金属盐、二氧化碳和草酸二三氯甲酯作为反应原料，在特殊的溶剂体系中通过催化剂两步合成二碳酸二叔丁酯。
45.具体的，该工艺反应原理为：
46.c(ch3)
3-om co2→
c(ch3)
3-o-co-om
[0047][0048]
3c(ch3)
3-o-co-o-oc-o-c(ch3)3 6mcl 2co2 2co
[0049]
(m＝na、k)
[0050]
遵从上述技术方案，以下给出本发明的具体实施例，需要说明的是本发明并不局限于以下具体实施例，凡在本技术技术方案基础上做的等同变换均落入本发明的保护范围。
[0051]
实施例1：
[0052]
本实施例给出一种基于草酸二三氯甲酯的合成二碳酸二叔丁酯的方法，该方法的具体过程为：称量19.2g叔丁醇钠(0.2mol)、400g正己烷、0.15g三乙胺加入带搅拌器、温度计、压力表、气体导入管、加热冷却盘管的1000ml衬四氟高压反应釜中，关闭加料口，开启搅拌，开起冷却水，开始通入二氧化碳，在压力为0.6mpa、温度为40℃下反应120min.。用100g正己烷溶解10.29g(0.03166mol)草酸二三氯甲酯并通过柱塞泵注入反应体系，在压力为0.6mpa、温度为40℃下再反应120min.。反应结束后，降至室温并放空解除压力，过滤并用少量正己烷洗涤滤饼得到副产品氯化钠，滤液与洗涤液合并用300ml水洗至中性，有机相用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到20.0g二碳酸二叔丁酯，纯度99.1％，收率91.8％。
[0053]
实施例2：
[0054]
本实施例给出一种基于草酸二三氯甲酯的合成二碳酸二叔丁酯的方法，该方法的具体过程为：称量22.4g叔丁醇钾(0.2mol)、400g环己烷、0.12g三乙胺加入带搅拌器、温度计、压力表、气体导入管、加热冷却盘管的衬四氟的1000ml高压反应釜中，关闭加料口，开启搅拌，开起冷却水，开始通入二氧化碳，在压力为0.6mpa、室温下反应120min.。用100g环己烷溶解11.37g(0.03499mol)草酸二三氯甲酯并通过柱塞泵注入反应体系，在压力为0.6mpa、室温下再反应120min.。反应结束后，放空解除压力，过滤并用少量环己烷洗涤滤饼得到副产品氯化钾，滤液与洗涤液合并用300ml水洗至中性，有机相用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到20.3g二碳酸二叔丁酯。纯度99.2％，收率93.1％。
[0055]
实施例3～10：
[0056]
本实施例给出一种基于草酸二三氯甲酯的合成二碳酸二叔丁酯的方法，该方法的具体过程为：参照实施例1，改变溶剂种类、催化剂种类、反应温度、压力、时间。实验结果见下表1。
[0057]
表1实施例3～10的具体合成条件
[0058][0059][0060]
对比例1：(其它非光气法)
[0061]
本对比例给出一种非光气法制备二碳酸二叔丁酯的方法，该方法与实施例1的操作过程相同，区别仅仅在于，将原料变为三氯乙酰氯。副产物为氯化钠和三氯乙酸钠的混合物，得主产品二碳酸二叔丁酯16.92g,纯度98.7％，收率77.6％。
[0062]
对比例2：(其它非光气法)
[0063]
本对比例给出一种非光气法制备二碳酸二叔丁酯的方法，该方法与实施例1的操作过程相同，区别仅仅在于，将原料变为二氯乙酰氯。副产物为氯化钠、二氯乙酸钠，未得到固体主产品二碳酸二叔丁酯，液体产品是二碳酸二叔丁酯与叔丁醇的混合物，气相色谱分析约含0.88g产品，收率4％。
[0064]
对比例3：(其它非光气法)
[0065]
本对比例给出一种非光气法制备二碳酸二叔丁酯的方法，该方法与实施例1的操作过程相同，区别仅仅在于，将原料变为草酰氯。副产物为氯化钠，未得到固体主产品二碳酸二叔丁酯，液体产品是二碳酸二叔丁酯与叔丁醇的混合物，气相色谱分析约含11.77g产品，收率54％。
[0066]
对比例4：(其它非光气法)
[0067]
本对比例给出一种非光气法制备二碳酸二叔丁酯的方法，该方法与实施例1的操作过程相同，区别仅仅在于，将原料变为对甲苯磺酰氯。副产物为氯化钠和对甲苯磺酸钠的混合物，得主产品二碳酸二叔丁酯17.83g,纯度99.1％，收率81.8％。
[0068]
对比例5：(其它非光气法)
[0069]
本对比例给出一种非光气法制备二碳酸二叔丁酯的方法，该方法与实施例1的操作过程相同，区别仅仅在于，将原料变为苯磺酰氯。副产物为氯化钠和苯磺酸钠的混合物，得主产品二碳酸二叔丁酯16.24g,纯度98.5％，收率74.5％。
[0070]
对比例6：(其它非光气法)
[0071]
本对比例给出一种非光气法制备二碳酸二叔丁酯的方法，该方法与实施例1的操作过程相同，区别仅仅在于，将原料变为对硝基苯磺酰氯。副产物为氯化钠和对硝基苯磺酸钠的混合物，得主产品二碳酸二叔丁酯18.1g,纯度98.8％，收率83.0％。
[0072]
对比例7～11：(其它非光气法)
[0073]
本对比例给出一种非光气法制备二碳酸二叔丁酯的方法，该方法与实施例1的操作过程相同，区别仅仅在于，将原料变为二氯化砜、氯化亚砜、四氯化硅、四氯化钛、四氯化锡。均未得到二碳酸二叔丁酯产品。
[0074]
对比例12：(其它非光气法)
[0075]
本对比例给出一种非光气法制备二碳酸二叔丁酯的方法，该方法与实施例2的操作过程相同，区别仅仅在于，将原料变为三氯乙酰氯。副产物为氯化钾和三氯乙酸钾的混合物，得主产品二碳酸二叔丁酯17.44g,纯度98.5％，收率80％。
[0076]
对比例13：(其它非光气法)
[0077]
本对比例给出一种非光气法制备二碳酸二叔丁酯的方法，该方法与实施例2的操作过程相同，区别仅仅在于，将原料变为草酰氯。副产物为氯化钾，未得到固体主产品二碳酸二叔丁酯，液体产品是二碳酸二叔丁酯与叔丁醇的混合物，气相色谱分析约含13.5g产品，收率62％。
[0078]
对比例14：(其它非光气法)
[0079]
本对比例给出一种非光气法制备二碳酸二叔丁酯的方法，该方法与实施例2的操作过程相同，区别仅仅在于，将原料变为对甲苯磺酰氯。副产物为氯化钾和对甲苯磺酸钾的混合物，得主产品二碳酸二叔丁酯18.2g,纯度99.3％，收率83.5％。
[0080]
从以上对比例可以很明显看出本发明所用方法与现有非光气法比较收率高，反应副产物仅为单一的氯化钠或氯化钾，废水处理简单。反应的原子经济性高，理论原子利用率比其它方法高。本方法与其它非光气法比较数据汇总如下表2所示：
[0081]
表2本方法与其它非光气法比较数据汇总
[0082]