NECTIN-4特异性的双环肽配体及其用途的制作方法

nectin-4特异性的双环肽配体及其用途
技术领域
1.本发明涉及双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。本发明还提供双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于预防或治疗以患病组织中nectin-4过表达为特征的疾病、病症或病状的用途。


背景技术：

2.环肽能够以高亲和力和靶标特异性与蛋白质靶标结合，因此是对于治疗剂开发的有吸引力的分子类别。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢菌素或抗癌药物奥曲肽(driggers等人(2008),nat rev drug discov 7(7),608-24)。良好的结合特性是由于肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔性降低所致。通常，大环与数百平方埃的表面结合，例如环肽cxcr4拮抗剂cvx15(wu等人(2007),science 330,1066-71)、具有与整合素αvb3结合的arg-gly-asp基序的环肽(xiong等人(2002),science 296(5565),151-5)或结合尿激酶型纤溶酶原激活因子的环肽抑制剂upain-1(603zhao等人(2007),j struct biol 160(1),1-10)。
3.由于其环状构型，肽大环的柔性不如线性肽，导致与靶标结合后熵损失较小，并导致更高的结合亲和力。与线性肽相比，降低的柔性还导致锁定靶标特异性构象，从而增加结合特异性。这种作用已通过基质金属蛋白酶8(mmp-8)的有效的和选择性抑制剂得到例证，所述抑制剂在开环时失去相对于其他mmp的选择性(cherney等人(1998),j med chem 41(11),1749-51)。通过大环化实现的有利结合特性在具有多于一个肽环的多环肽中甚至更明显，例如在万古霉素、乳链菌肽和放线菌素中。
4.不同的研究团队先前已将具有半胱氨酸残基的多肽系于合成的分子结构上(kemp和mcnamara(1985),j.org.chem；timmerman等人(2005),chembiochem)。meloen和同事已使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速和定量地环化到合成支架上，以结构模拟蛋白质表面(timmerman等人(2005),chembiochem)。用于生成候选药物化合物的方法，其中所述化合物是通过将含有半胱氨酸的多肽连接到分子支架上生成的，所述支架例如tata(1,1',1
”‑
(1,3,5-三嗪烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮，heinis等人angew chem,int编2014；53:1602
–
1606)。
5.已经开发了基于噬菌体展示的组合方法来生成和筛选针对目标靶标的双环肽的大型文库(heinis等人(2009),nat chem biol 5(7),502-7和wo 2009/098450)。简而言之，在噬菌体上展示含有三个半胱氨酸残基和两个区域的六个随机氨基酸的线性肽(cys-(xaa)
6-cys-(xaa)
6-cys)的组合文库，并通过将半胱氨酸侧链共价连接至小分子支架使其环化。


技术实现要素：

6.根据一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20。在一些实施方案中，包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20的药物组合物是冻干粉末。在一些实施方案中，包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20的药物组合物是在水中的药物制剂。
7.在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗患者中与nectin-4表达相关的晚期恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患者中与nectin-4表达相关的晚期恶性肿瘤的方法，所述方法包括每周通过iv输注向所述患者施用在水中的包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20的药物制剂。
具体实施方式
8.1.本发明的某些实施方案的一般描述：
9.在另一个方面，本发明提供了使用本文所述的药物组合物来治疗与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤的方法。
10.在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患者中与nectin-4表达相关的晚期恶性肿瘤的方法，所述方法包括每周通过1小时内的iv输注向所述患者施用在水中的包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20的药物制剂。在一些实施方案中，将在水中的包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20的药物制剂作为单剂给予。在一些实施方案中，将在水中的包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20的药物制剂与纳武利尤单抗(nivolumab)组合给予。在一些实施方案中，每2周在30分钟内施用240mg纳武利尤单抗。在一些实施方案中，通过顺序输注施用组合给予的在水中的包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20的药物制剂与纳武利尤单抗，首先施用bt8009，随后施用纳武利尤单抗。
11.在一些实施方案中，与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤选自由非小细胞肺癌(nsclc)、卵巢癌、三阴性乳腺癌(tnbc)、胃/上消化道(gi)癌、胰腺癌和尿路上皮癌组成的组。
12.在一些实施方案中，与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤是非小细胞肺癌(nsclc)。在一些实施方案中，与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤是三阴性乳腺癌(tnbc)。在一些实施方案中，与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤是胃/上消化道(gi)癌。在一些实施方案中，与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤是胰腺癌。在一些实施方案中，与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤是尿路上皮癌。
13.2.化合物和定义：
14.如本文所用，术语“bt8009”是具有如下所示结构的双环毒素缀合物，其中分子支架是1,1',1
”‑
(1,3,5-三嗪烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮(tata)，并且肽配体包含氨基酸序列：
15.(β-ala)-sar
10-cip[1nal][dd]c
ii
m[harg]dwstp[hyp]wc
iii
(seq id no:1)
[0016]
其中sar是肌氨酸，1nal代表1-萘丙氨酸，harg代表高精氨酸，hyp代表羟脯氨酸，并且ci、c
ii
和c
iii
代表第一个、第二个和第三个半胱氨酸残基。
[0017]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceutical sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和碱以及有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
[0018]
[0019][0020]
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n

(c1–4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括在适当时使用抗衡离子诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。应理解，盐形式在本发明的范围内，并且对肽配体的提及包括所述配体的盐形式。
[0021]
本发明的盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法，诸如描述
于pharmaceutical salts:properties,selection,and use,p.heinrich stahl(编辑),camille g.wermuth(编辑),isbn:3-90639-026-8,hardcover,388页,2002年8月中的方法合成。通常，此类盐可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与水中或有机溶剂中或者二者的混合物中的适当碱或酸反应来制备。
[0022]
如本文所用，术语“约”应具有在给定值或范围的10％以内的含义。在一些实施方案中，术语“约”是指在给定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％以内。
[0023]
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意在包括结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，针对每个不对称中心的r和s构型、z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构也意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明的结构的包括氢被氘或氚代替或碳被富含
13
c-或
14
c-的碳代替的化合物在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本发明的治疗剂。
[0024]
3.药物组合物
[0025]
根据一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含bt8009或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载剂。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含约21.2mg bt8009或其药学上可接受的盐。
[0026]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物是固体药物组合物。在一些实施方案中，本发明的固体药物组合物是粉末。在一些实施方案中，本发明的药物组合物是冻干粉末。在一些实施方案中，本发明的固体药物组合物是颗粒剂。
[0027]
根据一个方面，本发明提供了bt8009或其药学上可接受的盐作为用于溶液的无菌冻干粉末。在一些实施方案中，bt8009或其药学上可接受的盐包含在带有氯丁基塞和铝密封件的10ml i型透明玻璃小瓶中。在一些实施方案中，每个小瓶包括21.2mg/小瓶的bt8009或其药学上可接受的盐，以用5.0ml注射用水(wfi)复溶。在一些实施方案中，生成4mg/ml bt8009溶液(复溶的原料药含有组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20)，并取出5.0ml复溶溶液以提供20mg的剂量，用于用0.9％的盐水进一步稀释并经iv输注施用。
[0028]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物是液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明的液体药物组合物是在可接受的媒介物或溶剂中的药物制剂。在一些实施方案中，可接受的媒介物或溶剂选自无菌水、林格氏溶液(ringer’s solution)，u.s.p.和等渗氯化钠溶液。在一些实施方案中，可接受的媒介物或溶剂是无菌水。在一些实施方案中，可接受的媒介物或溶剂是无菌可注射介质。在一些实施方案中，本发明的液体药物组合物包含约2-4mg/ml bt8009或其在一些实施方案中，本发明的液体药物组合物包含约4mg/ml bt8009或其药学上可接受的盐。
[0029]
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂或载剂包括缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂选自磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、
聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。在一些实施方案中，缓冲剂是组氨酸。在一些实施方案中，缓冲剂是氢氧化钠。在一些实施方案中，缓冲剂是盐酸。
[0030]
在一些实施方案中，缓冲剂的量将本发明的药物组合物的ph调节至约6-8。在一些实施方案中，缓冲剂是组氨酸，其量为每mg bt8009或其药学上可接受的盐约1-3mg。在一些实施方案中，组氨酸的量为每mg bt8009或其药学上可接受的盐约1.31mg或2.62mg。在一些实施方案中，本发明的液体药物组合物包含浓度为约5.24mg/ml的组氨酸。
[0031]
在一些实施方案中，本发明的ph为约6-8。在一些实施方案中，本发明的ph为约6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0。在一些实施方案中，本发明的液体药物组合物的ph为约6.5或7.0。
[0032]
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂或载剂包括稳定剂或冷冻保护剂。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是二甲亚砜(dmso)。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是乙二醇。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是甘油。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是丙二醇。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是2-甲基-2,4-戊二醇(mpd)。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是海藻糖。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是甲酰胺。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是脯氨酸。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是3-磷酸甘油。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是山梨醇。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是乙二醇二乙醚。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂是蔗糖。
[0033]
在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂(例如，蔗糖)的量为每mg bt8009或其药学上可接受的盐约10-35mg。在一些实施方案中，稳定剂或冷冻保护剂(例如，蔗糖)的量为每mg bt8009或其药学上可接受的盐约15mg或30mg。在一些实施方案中，液体药物组合物包含浓度为约60mg/ml的稳定剂或冷冻保护剂(例如蔗糖)。
[0034]
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂或载剂包括表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯(例如聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85或其组合)。在一些实施方案中，表面活性剂选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)；triton
tm
；十二烷基硫酸钠(sds)；月桂硫酸钠；辛基糖苷钠；月桂基-磺基甜菜碱、肉豆蔻基-磺基甜菜碱、亚油基-磺基甜菜碱、硬脂基-磺基甜菜碱、月桂基-肌氨酸、肉豆蔻基-肌氨酸、亚油基-肌氨酸、硬脂基-肌氨酸、亚油基-甜菜碱、肉豆蔻基-甜菜碱、十六烷基-甜菜碱、月桂酰氨基丙基-甜菜碱、椰油酰胺丙基-甜菜碱、亚油酰胺丙基-甜菜碱、肉豆蔻酰胺丙基-甜菜碱、棕榈酰胺丙基-甜菜碱、异硬脂酰胺丙基-甜菜碱(例如月桂酰胺丙基)、肉豆蔻酰胺丙基-、棕榈酰胺丙基-或异硬脂酰胺丙基-二甲胺；甲基椰油酰基牛磺酸钠或甲基油酰基牛磺酸二钠；和monaquat
tm
系列(mona industries,inc.,paterson,n.j.)、聚乙二醇、聚丙二醇以及乙二醇和丙二醇的共聚物(例如pluronics、pf68)。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯20。
[0035]
在一些实施方案中，表面活性剂(例如，聚山梨酯20)的量为每mg bt8009或其药学上可接受的盐约0.01-0.15mg。在一些实施方案中，表面活性剂(例如，聚山梨酯20)的量为每mg bt8009或其药学上可接受的盐约0.025mg、0.05mg或0.1mg。在一些实施方案中，液体药物组合物包含浓度为约0.1mg/ml或0.2mg/ml的表面活性剂(例如，聚山梨酯20)。
[0036]
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂或载剂等渗调节剂。在一些实施方案
中，等渗调节剂是氯化钠、右旋糖、氯化钙或其组合。在一些实施方案中，等渗调节剂是右旋糖。在一些实施方案中，等渗调节剂是氯化钠。在一些实施方案中，等渗调节剂是氯化钠和右旋糖的组合。
[0037]
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含：
[0038]
bt8009，或其药学上可接受的盐；
[0039]
每mg bt8009或其药学上可接受的盐约1.31-2.62mg组氨酸；
[0040]
每mg bt8009或其药学上可接受的盐约15-30mg蔗糖；以及
[0041]
每mg bt8009或其药学上可接受的盐约0.05-0.1mg聚山梨酯20。
[0042]
在一些实施方案中，本发明提供了一种作为冻干粉末的固体药物组合物，所述固体药物组合物包含：
[0043]
约21.2mg bt8009，或其药学上可接受的盐；
[0044]
约27.8mg组氨酸；
[0045]
约318mg蔗糖；以及
[0046]
约1.06mg聚山梨酯20。
[0047]
在一些实施方案中，本发明提供了一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含：
[0048]
约2-4mg/ml bt8009，或其药学上可接受的盐；
[0049]
约5.24mg/ml组氨酸；
[0050]
约60mg/ml蔗糖；以及
[0051]
约0.2mg/ml聚山梨酯20。
[0052]
在一些实施方案中，本发明提供了一种通过在水中溶解本发明的固体药物组合物制备的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种通过在可注射介质(例如，0.9％重量/体积盐水或5％右旋糖)中溶解本发明的固体药物组合物制备的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种通过在水中复溶本发明的固体药物组合物然后用0.9％重量/体积盐水稀释制备的液体药物组合物。在一些实施方案中，将液体药物组合物稀释到0.9％重量/体积盐水iv袋中用于iv施用。
[0053]
在一些实施方案中，本发明提供了一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20。在一个实施方案中，本发明提供了一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含bt8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖、聚山梨酯20和水。在一些实施方案中，药物组合物的组分的量、浓度和比例如上所述。
[0054]
4.药物组合物的用途
[0055]
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗患者中与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤的方法或用途，所述方法或用途包括向所述患者施用如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，在一些实施方案中，与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤是nsclc的腺癌亚型(adeno-nsclc)。
[0056]
在一些实施方案中，本发明的方法包括向患者静脉内施用如本文所述的药物组合
物。在一些实施方案中，本发明的药物组合物通过iv注射施用。在一些实施方案中，本发明的药物组合物通过iv输注施用。在一些实施方案中，本发明的药物组合物的iv输注持续约5-30分钟。在一些实施方案中，本发明的药物组合物的iv输注持续约30-90分钟。在一些实施方案中，本发明的药物组合物的iv输注持续约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90分钟。在一些实施方案中，本发明的药物组合物的iv输注持续约60分钟。在一些实施方案中，本发明的药物组合物的iv输注持续约2、2.5、3、3.5或4小时。
[0057]
在一些实施方案中，每1、2、3、4、5、6或7天向患者施用本发明的药物组合物一次。在一些实施方案中，每周向患者施用本发明的药物组合物。在一些实施方案中，每两周向患者施用本发明的药物组合物一次。
[0058]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物以约1-27mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，本发明的药物组合物以约2-20mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，本发明的药物组合物以约2-20mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，本发明的药物组合物以约2.2、4.4、7.3、11、14.6或19.4mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，本发明的药物组合物以约2.5、5.0、7.5、10.0、13.0或17.0mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，本发明的药物组合物以约1.5-3.5、3.5-5.5、6.5-8.5、10-12、13.5-15.5或18.5-20.5mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，本发明的药物组合物以约1-10或10-20mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，本发明的药物组合物以约21、22、23、24、25、26或27mg/m2的剂量施用。
[0059]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用于最少18岁的患者。
[0060]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用于东部肿瘤协作组(ecog)体能状态评分为0或1的患者。实施例1中描述了ecog体能状态评分0和1。
[0061]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物根据实体瘤反应评估标准(recist)v1.1施用于患有可测量疾病的患者。
[0062]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用于具有可接受的器官功能的患者。在一些实施方案中，具有可接受的器官功能的患者具有选自以下的实验室数据：
[0063]
肾功能：通过cockcroft-gault方程的或如通过24小时尿液收集测量的肌酐清除率≥50ml/min；
[0064]
总胆红素≤1.5
×
uln(正常值上限)；
[0065]
血清白蛋白≥2.5g/dl；
[0066]
在存在肝转移的情况下，天冬氨酸氨基转移酶(ast)≤2.5
×
uln或≤5
×
uln；
[0067]
在存在肝转移的情况下，丙氨酸氨基转移酶(alt)≤2.5
×
uln或≤5
×
uln；以及
[0068]
国际标准化比值(inr)《1.3或≤机构uln(不允许使用抗凝剂)。
[0069]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用于具有可接受的血液功能的患者。在一些实施方案中，具有可接受的血液功能的患者具有选自以下的实验室数据：
[0070]
血红蛋白≥9g/dl；
[0071]
中性粒细胞绝对计数(anc)≥1500个细胞/mm3；以及
[0072]
血小板计数≥75,000个细胞/mm3。
[0073]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用于患者，所述患者是妊娠试验阴性(筛查时血清试验阴性，并且在第一剂本发明的药物组合物之前3天内尿液或血清试验阴性)的育龄女性(wocbp)。
[0074]
在一些实施方案中，根据研究者的判断，将本发明的药物组合物施用于在bt8009治疗开始后预期寿命≥12周的患者。
[0075]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用于患有经组织学证实的如下晚期恶性实体瘤的患者：a)未接受过nectin-4定向治疗的尿路上皮(移行细胞)癌；或b)检测到肿瘤组织(新鲜活检或小于12个月的未介入抗癌治疗的存档样品)的nectin-4表达呈阳性；或c)已知病史上与nectin-4相关的如下实体瘤：胰腺癌、tnbc、nsclc、胃癌、食管癌或卵巢癌。
[0076]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用于患有在先前的治疗(包括适当的靶向治疗，例如针对相关癌基因驱动nsclc患者的egfr或alk治疗)之后复发或变成难治性的疾病的患者，并且所述患者是由于缺乏批准或标准的治疗选择的i期研究的候选者。
[0077]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用于患有实体瘤转移性复发性疾病的患者，所述患者经证实在新鲜活检或存档组织(小于12个月且没有介入抗癌疗法)上表达nectin-4是符合的，并且必须用尽所有标准治疗选择，包括适当的靶向治疗，例如针对相关致癌基因驱动nsclc患者的egfr或alk治疗，必须失败过至少一条既往治疗线，并且最近的治疗线有放射学进展的证据。
[0078]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用于未接受过nectin-4定向治疗的患者。
[0079]
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用于患有实体瘤晚期疾病的已用尽所有适当的护理选择标准的如下患者：1)首先招募和评估的gfr(通过cg或通过24小时尿液)为40-50ml/min(或等效单位)的患者(参阅src部分)，然后是2)gfr为30-40ml/min(或等效单位)的患者。
[0080]
在一些实施方案中，患者在第一剂本发明的药物组合物之前14天内没有接受过化学疗法治疗。在一些实施方案中，患者在第一剂本发明的药物组合物之前28天或5个半衰期内(以较短者为准)没有接受过抗癌治疗。在一些实施方案中，患者具有已转变为根据不良事件通用术语标准(ctcae)v 5.0的1级(脱发除外，其必须不超过2级)的先前毒性。
[0081]
在一些实施方案中，患者在第一剂本发明的药物组合物之前4周内没有接受过实验治疗。
[0082]
在一些实施方案中，患者先前没有接受过nectin-4靶向治疗。
[0083]
在一些实施方案中，患者目前没有用cyp3a4的强抑制剂或诱导剂或p-gp的强抑制剂(包括基于草药或食物)进行治疗。
[0084]
在一些实施方案中，患者对本发明药物组合物的任何成分或对单甲基奥瑞他汀e(monomethyl auristatin e)(mmae)没有任何敏感性。
[0085]
在一些实施方案中，患者不会体重》100kg(222.2磅)或bsa》2.21m2(代表相当于人身高175cm体重100kg)。
[0086]
在一些实施方案中，患者没有显著医学病状，所述医学病状包括但不限于眼睛(与干眼症、角膜混浊或角膜炎相关或可能混淆干眼症、角膜混浊或角膜炎监测的病状)；皮肤(与皮疹相关或可能混淆皮疹监测的病状，包括但不限于自身免疫病状，诸如湿疹或牛皮癣)、危及生命的疾病、活动性不受控制的感染或器官系统功能障碍(诸如腹水、凝血病、脑病)，或其他可能危及患者安全或干扰或损害研究结果完整性的原因，包括考虑胃肠道、皮
肤和肺部合并症，并且包括检查胸部ct筛查以确保没有临床显著合并症。
[0087]
在一些实施方案中，如果用甲状腺激素适当地控制并且在治疗中稳定至少2个月，则患者先前患有≤2级的甲状腺内分泌病。
[0088]
在一些实施方案中，患者没有临床相关的肌钙蛋白升高。
[0089]
在一些实施方案中，患者没有定义为血红蛋白a1c(hba1c)≥8％的不受控制的糖尿病。
[0090]
在一些实施方案中，患者在第一剂本发明的药物组合物之前4周内没有进行大手术(不包括放置血管通路)并且在开始研究治疗前已经充分恢复。
[0091]
在一些实施方案中，患者在研究治疗之前30天内未接受活疫苗。
[0092]
在一些实施方案中，患者没有不受控制的、有症状的脑转移(在研究治疗开始时，在不使用类固醇或使用每天小于或等于10mg泼尼松(prednisone)或等效量的稳定或递减剂量的情况下进行局部治疗至少4周后必须具有稳定的神经系统状态，并且必须没有会混淆神经系统和其他ae评估的神经功能障碍)。
[0093]
在一些实施方案中，患者在第一剂bt8009之前没有不受控制的高血压(收缩压[bp]收缩bp》＝160mm hg或舒张bp》＝100mm hg)(必须已稳定控制至少2个月)。
[0094]
在一些实施方案中，患者没有任何病状、治疗或实验室异常的既往或当前证据，这些病状、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果、干扰患者的参与或参与研究者的选择不符合患者的最佳利益。
[0095]
在一些实施方案中，在第一剂bt8009之前6个月内，患者没有脑血管事件(中风或短暂性脑缺血发作)、不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭或纽约心脏协会(new york heart association)iii-iv级症状病史记录，且没有：a.平均静息校正qt间期(qtcf)》470毫秒，b.任何增加qtc延长风险或心律失常事件风险的因素，诸如心力衰竭、低钾血症、先天性长qt综合征、长qt综合征或40岁以下不明原因猝死的家族史、或任何已知会延长qt间期的合并用药，或c.静息心电图(ecg)的节律、传导或形态的任何临床重要异常(由研究者评估)，例如，完全性左束支传导阻滞、第三度心脏传导阻滞。
[0096]
在一些实施方案中，患者在第一剂本发明的药物组合物之前6个月内没有》470毫秒的平均值静息校正qt间期(qtcf)。
[0097]
在一些实施方案中，患者在第一剂本发明的药物组合物之前6个月内没有任何增加qtc延长风险或心律失常事件风险的因素，诸如心力衰竭、低钾血症、先天性长qt综合征、长qt综合征或40岁以下不明原因猝死的家族史、或任何已知会延长qt间期的合并用药。
[0098]
在一些实施方案中，患者在第一剂本发明的药物组合物之前6个月内没有任何临床上重要的节律、传导或静息心电图(ecg)形态学异常，例如完全性左束支传导阻滞、第三度心脏传导阻滞。
[0099]
在一些实施方案中，患者没有人类免疫缺陷病毒(hiv)或获得性免疫缺陷综合症(aids)。
[0100]
在一些实施方案中，患者没有阳性乙型肝炎表面抗原和/或抗乙型肝炎核心抗体。
[0101]
在一些实施方案中，患者的聚合酶链反应(pcr)测定呈阴性并且接受适当的抗病毒治疗。
[0102]
在一些实施方案中，如果丙型肝炎病毒(hcv)抗体呈阳性，则患者患有活动性丙型
肝炎感染且病毒载量呈阳性。
[0103]
在一些实施方案中，患者已针对丙型肝炎感染进行治疗并且具有≥12周的持续病毒反应。
[0104]
在一些实施方案中，患者在第一剂本发明的药物组合物之前3年内没有患另一种恶性肿瘤。在一些实施方案中，患者没有来自先前诊断的恶性肿瘤(不包括以治愈目的充分治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈上皮内瘤变/原位宫颈癌或原位黑色素瘤或乳腺导管原位癌)的任何残余疾病。
[0105]
在一些实施方案中，患者在第一剂本发明的药物组合物之前14天内没有接受过全身ⅳ抗感染治疗或没有发热。
[0106]
在一些实施方案中，患者未被怀疑患有相关的和最近的全身病毒综合征且不需要研究者认为未解决的检疫/隔离。
[0107]
在一些实施方案中，患者不具有不允许遵守方案和/或随访程序的心理、家庭、社会学或地理条件。
[0108]
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤的本发明药物组合物与纳武利尤单抗的组合使用。纳武利尤单抗可以按照标签上的描述进行施用，所述标签可以在https://www.opdivohcp.com/dosing/dosing-schedules找到，其内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，每2周施用240mg纳武利尤单抗。在一些实施方案中，每4周施用480mg纳武利尤单抗。在一些实施方案中，纳武利尤单抗以30分钟iv输注施用。
[0109]
在组合使用的一些实施方案中，先前并不知道患者对免疫检查点抑制剂不耐受。在组合使用的一些实施方案中，并不知道患者对检查点抑制剂治疗过敏。在组合使用的一些实施方案中，患者没有既往器官移植。在组合使用的一些实施方案中，患者先前未被诊断患有临床相关的免疫缺陷。在组合使用的一些实施方案中，患者没有需要治疗的活动性全身感染。在组合使用的一些实施方案中，患者每天不会服用超过10mg泼尼松当量或其他强免疫抑制剂。在组合使用的一些实施方案中，患者除了脱发或白癜风之外没有自身免疫疾病病史。在组合使用的一些实施方案中，患者没有间质性肺病病史。
[0110]
例证
[0111]
以下实施例旨在阐明本发明而不应理解为对本发明的限制。除非另有说明，否则所有氨基酸均以l-构型使用。
[0112]
缩写表
[0113]
缩写或专用术语
ꢀꢀ
说明
[0114]
ada
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
抗药物抗体
[0115]
adc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
抗体-药物缀合物
[0116]
ae不良事件
[0117]
alp碱性磷酸酶
[0118]
alt丙氨酸转氨酶
[0119]
anc中性粒细胞绝对计数
[0120]
ar不良反应
[0121]
ast天冬氨酸氨基转移酶
[0122]
blrm贝叶斯逻辑回归模型
[0123]
bp血压
[0124]
bsa体表面积
[0125]
btc双环毒素缀合物
[0126]
cfr美国联邦法规
[0127]
chmp人用药品委员会
[0128]
ci置信区间
[0129]cmax
最大血浆药物浓度
[0130]
cr完全反应
[0131]
crm连续重新评估方法
[0132]
ct计算机断层扫描
[0133]
ctdna循环肿瘤dna
[0134]
开发创新
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
sarah cannon开发创新
[0135]
dlt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
剂量限制性毒性
[0136]
dor反应持续时间
[0137]
drf剂量范围发现
[0138]
ecg心电图
[0139]
ecog东部肿瘤协作组
[0140]
ecrf电子病例报告表
[0141]
egfr表皮生长因子受体
[0142]
ema欧洲药品管理局
[0143]
eoi输注结束
[0144]
eot治疗结束
[0145]
ewoc控制过量用药的剂量递增
[0146]
fas全分析集
[0147]
fc片段可结晶(区)
[0148]
fda美国食品和药品管理局
[0149]
ffpe福尔马林固定石蜡包埋
[0150]
fih人类首次
[0151]
fsh促卵泡激素
[0152]
gcp良好临床试验规范
[0153]
gi胃肠道
[0154]
glp良好实验室规范
[0155]
hed人体等效剂量
[0156]
hipaa健康保险便利和责任法案
[0157]
hnstd最高非严重毒性剂量
[0158]
hr心率
[0159]
htn高血压
[0160]
ib研究员手册
[0161]
icf知情同意书
[0162]
ich国际协调委员会
[0163]
ind试验新药
[0164]
inr国际标准化比值
[0165]
irae免疫相关不良事件
[0166]
irb机构审查委员会
[0167]
isf调查员研究文件
[0168]
iv静脉内
[0169]
ldh乳酸脱氢酶
[0170]
mad最大施用剂量
[0171]
mmae单甲基奥瑞他汀e
[0172]
mri磁共振成像
[0173]
mtd最大耐受剂量
[0174]
nci ctcae
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
国家癌症研究所不良事件通用术语标准
[0175]
ne
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
不可评估
[0176]
nhp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
非人灵长类动物
[0177]
nsclc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
非小细胞肺癌
[0178]
or
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
客观反应
[0179]
orr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
客观反应率
[0180]
os
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
总生存期
[0181]
pd
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
进行性疾病
[0182]
pd-1
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
程序性细胞死亡蛋白1
[0183]
pd-l1
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
程序性死亡配体1
[0184]
pdx
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
药效学
[0185]
pe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
体检
[0186]
pet
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
正电子发射断层扫描
[0187]
pfs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
无进展生存期
[0188]
phi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
受保护的健康信息
[0189]
pk
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
药代动力学
[0190]
pr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
部分反应
[0191]
pt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
凝血酶原时间
[0192]
ptt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
部分凝血活酶时间
[0193]
qt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
从qrs复合波起始测量至t波结束的ecg间期
[0194]
qtc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
校正心率的qt间期
[0195]
rec
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
研究伦理委员会
[0196]
recist
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
实体瘤的反应评估标准
[0197]
rp2d
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
推荐的ii期剂量
[0198]
sae
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
严重不良事件
[0199]
sap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
统计分析计划
[0200]
sar
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
疑似不良反应
[0201]
sas
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
安全分析集
[0202]
sd
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
病情稳定
[0203]
soa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
评估时间表
[0204]
src
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
安全审查委员会
[0205]
susar
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
疑似非预期严重不良反应
[0206]
teae
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
治疗突发性不良事件
[0207]
tnbc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三阴性乳腺癌
[0208]
uae
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
非预期不良事件
[0209]
uln
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
正常值上限
[0210]
uspi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
美国包装说明书
[0211]
wocbp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
育龄女性
[0212]
实施例1.bt8009在患有与nectin-4表达相关的晚期恶性肿瘤患者中的安全性、药代动力学和初步临床活性的i/ii期研究
[0213]
患者人数：本研究计划招募多达146名患者；a部分中有34名，a-2部分中有20名，两个b部分群组中各有40名，以及c部分群组中有12名。
[0214]
目标：主要目标
[0215]
主要目标
[0216]
患者人数：本研究计划招募多达146名患者；a部分中有34名，a-2部分中有20名，两个b部分群组中各有40名，以及c部分群组中有12名。
[0217]
目标：主要目标
[0218]
主要目标
[0219]
递增和肾群组(a-1、a-2部分、c部分)的主要目标是：
[0220]
·
评估bt8009作为单一疗法(a-1部分)或与纳武利尤单抗组合(a-2部分)在患有与nectin-4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤患者中，或在伴有肾功能不全的晚期实体瘤恶性肿瘤患者(c部分)中的安全性和耐受性。
[0221]
·
限定bt8009的最大耐受剂量(mtd)(如果观察到)，并确定作为单一疗法和与纳武利尤单抗组合(a-1和a-2部分)的推荐的ii期剂量(rp2d)。
[0222]
扩展群组(b-1和b-2部分)的主要目标是：
[0223]
·
使用recist 1.1评估bt8009作为单一疗法(b-1部分)和与纳武利尤单抗组合(b-2部分)在患有与nectin-4表达相关的实体瘤适应症患者中的临床活性
[0224]
次要目标
[0225]
递增(a-1和a-2部分)和肾群组(c部分)的次要目标是：
[0226]
·
评估bt8009施用作为单一疗法(a-1部分)和与纳武利尤单抗组合(a-2部分)在患有与nectin-4相关的晚期实体瘤恶性肿瘤患者中，或在伴有肾功能不全的晚期实体瘤恶性肿瘤患者(c部分)中实现的抗肿瘤活性的初步信号。
[0227]
确定bt8009作为单一疗法(a-1部分)和与纳武利尤单抗组合(a-2部分)在患有与nectin-4相关的晚期实体瘤恶性肿瘤患者中，或在伴有肾功能不全的晚期实体瘤恶性肿瘤患者(c部分)中的药代动力学(pk)参数。
[0228]
·
确定抗药物抗体(ada)发展的发生率
[0229]
扩展群组(b-1和b-2部分)的次要目标是：
[0230]
·
评估bt8009作为单一疗法(b-1部分)和与纳武利尤单抗组合(b-2部分)在患有与nectin-4表达相关的实体瘤适应症患者中的安全性和耐受性
[0231]
·
确定bt8009的药代动力学(pk)参数
[0232]
·
确定抗药物抗体(ada)发展的发生率
[0233]
研究设计
[0234]
本研究是以单一剂(a-1、b-1和c部分)和与纳武利尤单抗组合(a-2和b-2部分)给予的bt8009的i/ii期、人类首次、开放标签剂量递增研究。本研究分为三个部分：a部分，剂量递增；b部分，剂量扩展和c部分，肾功能不全。代表性潜在方案的研究图式如图3所示。
[0235]
研究药物、剂量和施用方式：
[0236]
·
bt8009，在剂量递增群组(a-1和a-2)中剂量递增；和在扩展群组(b-1和b-2)中为rp2d；以及在肾群组(c)中在1h内以输注静脉内施用。
[0237]
·
纳武利尤单抗，在a-2和b-2部分的组合治疗中，每2周在30分钟内施用240mg。
[0238]
纳入标准
–
所有患者：
[0239]
患者必须满足以下标准才能被纳入研究：
[0240]
1.根据当地指南，在执行任何研究特定程序、取样或分析之前，由患者或法定监护人签署书面知情同意书并注明日期。
[0241]
如果患者拒绝参与研究的任何自愿部分(例如，肿瘤活检)，所述患者不会受到惩罚或损失利益，并且他/她不会被排除在研究的其他方面之外。
[0242]
2.在签署知情同意书时至少年满18岁
[0243]
3.东部肿瘤协作组(ecog)体能状态评分为0或1(参见附录a)
[0244]
根据实体瘤反应评估标准(recist)v1.1(参见附录b)，患者必须患有可测量的疾病
[0245]
5.可接受的器官功能，如由以下实验室数据所证明：
[0246]
a.肾功能，如下：通过cockcroft-gault方程或等效方法所得的肌酐清除率≥50ml/min；
[0247]
b.总胆红素≤1.5
×
uln(正常值上限)
[0248]
c.血清白蛋白≥2.5g/dl
[0249]
d.在存在肝转移的情况下，天冬氨酸氨基转移酶(ast)≤2.5
×
uln或≤5
×
uln
[0250]
e.在存在肝转移的情况下，丙氨酸氨基转移酶(alt)≤2.5
×
uln或≤5
×
uln
[0251]
f.国际标准化比值(inr)《1.3或≤机构uln
[0252]
6.可接受的血液功能(第一剂bt8009之前2周内不允许红细胞或血小板输注或生长因子)：
[0253]
a.血红蛋白≥9g/dl
[0254]
b.中性粒细胞绝对计数(anc)≥1500个细胞/mm3
[0255]
c.血小板计数≥75,000个细胞/mm3
[0256]
7.育龄女性(wocbp)妊娠试验阴性(筛查时血清试验阴性，并且在第一剂bt8009之前3天内尿液或血清试验阴性)。非wocbp的定义在附录c中。有育龄女性伴侣的男性患者和
育龄女性患者在参与研究期间和最后一剂研究药物后的6个月内需要遵循至少与临床试验促进组(ctfg)建议一样保守的失败率低于1％的高效避孕措施(允许口服和激素避孕药)(https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/human_medicines/01-about_hma/working_groups/ctfg/2014_09_hma_ctfg_c ontraception.pdf)，(附录c)。男性患者在参与研究期间还必须在最后一剂研究药物后的6个月内避免捐献精子，并且女性在此期间不得进行母乳喂养或捐献卵子。
[0257]
8.第一剂bt8009日期之前12个月内可用的存档肿瘤样品或愿意在筛查期间提供新鲜的肿瘤活检。
[0258]
9.根据研究者判断，bt8009治疗开始后的预期寿命≥12周。
[0259]
10.必须愿意并能够遵守方案和研究程序。
[0260]
其他纳入标准
–
仅限a部分
[0261]
11.患者患有经组织学证实的如下晚期恶性实体瘤：
[0262]
a)未接受nectin-4定向治疗的尿路上皮(移行细胞)癌；或
[0263]
b)检测到肿瘤组织(新鲜活检或小于12个月的未介入抗癌治疗的存档样品)的nectin-4表达呈阳性；或
[0264]
c)已知病史上与nectin-4相关的如下实体瘤：胰腺癌、tnbc、nsclc、胃癌、食管癌或卵巢癌。
[0265]
例外情况：单受试者加速群组可以招募不限于上述定义的晚期实体瘤患者，除非src另有意见。所有患者必须患有在先前的治疗(包括适当的靶向治疗，例如针对相关癌基因驱动nsclc患者的egfr或alk治疗)之后复发或变成难治性的疾病，并且所述患者是由于缺乏批准或标准的治疗选择的i期研究的候选者。申办者可以在招募期间的任何时间要求a)、b)或c)。如果认为有必要丰富对生物标志物、安全性、抗肿瘤活性或pk的评估，申办者和/或src可决定在递增期间的任何时间点要求招募特定肿瘤(亚)类型。
[0266]
其他纳入标准
–
b-1和b-2部分nectin-4篮式单一疗法和组合群组
[0267]
12.经证实在新鲜活检或存档组织(小于12个月且没有介入抗癌疗法)上表达nectin-4的患有实体瘤转移性复发性疾病的患者是符合的，并且必须用尽所有标准治疗选择，包括适当的靶向治疗，例如针对相关致癌基因驱动nsclc患者的egfr或alk治疗，必须失败过至少一条既往治疗线，并且最近的治疗线有放射学进展的证据。患者必须未接受过nectin-4定向治疗。申办者可决定不允许尿路上皮(移行细胞)癌患者。如果患者的肿瘤已被证明含有治疗性可靶向的体细胞或驱动突变，则必须以当地批准的适当治疗给予治疗，然后必须基于当地标准的护理标准给予治疗。如果铂类治疗适用，则必须根据当地标准指南给予fda批准或当地批准的适当治疗。如果之前进行过免疫治疗，则最后一剂必须在第一剂bt8009之前至少28天。如果认为有必要丰富抗肿瘤活性的群体，申办者和/或src可决定在扩展期间的任何时间点要求招募符合上述定义的特定肿瘤(亚)类型。
[0268]
13.每个群组至少6名患者必须有至少1个适合活检的肿瘤病灶，并且必须愿意在第一剂bt8009之前和第1周期的任何剂量之后接受活检。
[0269]
其他纳入标准
–
c部分肾功能不全群组
[0270]
14.患有实体瘤晚期疾病的已用尽所有适当的护理选择标准的如下患者：1)首先招募和评估的gfr(通过cg或通过24小时尿液)为40-50ml/min(或等效单位)的6名患者(参
阅src部分)，然后是2)gfr为30-40ml/min(或等效单位)的6名患者。申办者可选择指定肿瘤(亚)类型或选择的nectin-4。
[0271]
纳入标准
–
所有患者：
[0272]
符合以下任何标准的患者将被排除在研究入选之外：
[0273]
1.研究治疗第一剂之前14天内接受过化疗治疗、28天或5个半衰期(以较短者为准)内接受过其他抗癌治疗的治疗。先前毒性必须已转变为根据不良事件通用术语标准(ctcae)v 5.0的1级(脱发除外，其必须不超过2级)。
[0274]
2.第一剂bt8009之前4周内进行实验性治疗。
[0275]
3.之前接受过nectin-4靶向治疗
[0276]
4.目前用cyp3a4的强抑制剂或强诱导剂或p-gp的强抑制剂(包括基于草药或食物)(附录f)进行治疗。
[0277]
5.已知对研究产品的任何成分或单甲基奥瑞他汀e(mmae)敏感。
[0278]
6.体重》100kg(222.2磅)或bsa》2.21m2(代表相当于人身高175cm体重100kg)。
[0279]
7.显著医学病状，所述医学病状包括但不限于眼睛(与干眼症、角膜混浊或角膜炎相关或可能混淆干眼症、角膜混浊或角膜炎监测的病状)；皮肤(与皮疹相关或可能混淆皮疹监测的病状，包括但不限于自身免疫病状，诸如湿疹或牛皮癣)、危及生命的疾病、活动性不受控制的感染或器官系统功能障碍(诸如腹水、凝血病、脑病)，或其他在研究者看来可能危及患者安全或干扰或损害研究结果完整性的原因，包括考虑胃肠道、皮肤和肺部合并症，并且包括检查胸部ct筛查以确保没有临床显著合并症。如果用甲状腺激素适当地控制并且在治疗中稳定至少2个月，允许先前≤2级的甲状腺内分泌病。
[0280]
8.临床相关的肌钙蛋白升高(考虑当地参考标准)。
[0281]
9.定义为a)血红蛋白a1c(hba1c)≥8％的不受控制的糖尿病
[0282]
10.在第一剂bt8009之前4周内进行过大手术(不包括放置血管通路)，并且必须在开始研究治疗之前充分恢复
[0283]
11.在研究治疗之前30天内接受活疫苗
[0284]
12.不受控制的、有症状的脑转移(在研究治疗开始时，在不使用类固醇或使用每天小于或等于10mg泼尼松或等效量的稳定或递减剂量的情况下进行局部治疗至少4周后必须具有稳定的神经系统状态，并且必须没有会混淆神经系统和其他ae评估的神经功能障碍)。
[0285]
13.在第一剂bt8009之前患有不受控制的高血压(收缩压[bp]收缩bp》＝160mm hg或舒张bp》＝100mm hg)(必须已稳定控制至少2个月)的患者。
[0286]
14.任何病状、治疗或实验室异常的既往或当前证据，这些病状、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果、干扰患者的参与或参与研究者的选择不符合患者的最佳利益，所述既往或当前证据包括但不限于：
[0287]-患者在第一剂bt8009之前6个月内有脑血管事件(中风或短暂性脑缺血发作)、不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭或纽约心脏协会iii-iv级症状(参见附录d)病史记录或：
[0288]
a.平均静息校正qt间期(qtcf)》470毫秒
[0289]
b.任何增加qtc延长风险或心律失常事件风险的因素，诸如心力衰竭、低钾血症、
先天性长qt综合征、长qt综合征或40岁以下不明原因猝死的家族史、或任何已知会延长qt间期的合并用药
[0290]
c.静息心电图(ecg)的节律、传导或形态的任何临床重要异常(由研究者评估)，例如，完全性左束支传导阻滞、第三度心脏传导阻滞
[0291]
15.已知的人类免疫缺陷病毒(hiv)或获得性免疫缺陷综合症(aids)
[0292]
16.患者乙型肝炎表面抗原和/或抗乙型肝炎核心抗体阳性。患者的聚合酶链反应(pcr)测定呈阴性并且允许适当的抗病毒治疗
[0293]
17.如果丙型肝炎病毒(hcv)抗体呈阳性，则患有活动性丙型肝炎感染且病毒载量呈阳性(如果抗体呈阴性，则病毒载量不适用)。如果记录了≥12周的持续病毒学反应，则可以纳入接受过丙型肝炎感染治疗的患者。
[0294]
18.在第一剂bt8009前3年内有另一种恶性肿瘤病史，或任何来自先前诊断的恶性肿瘤(不包括以治愈目的充分治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈上皮内瘤变/原位宫颈癌或原位黑色素瘤或乳腺导管原位癌)的残余疾病的证据。
[0295]
19.在第一剂bt8009之前14天内接受过全身iv抗感染治疗或有过发热。
[0296]
怀疑患有相关的和最近的全身病毒综合征或需要研究者认为未解决的检疫/隔离。
[0297]
21.不允许遵守方案和/或方案中概述的随访程序的心理、家庭、社会学或地理条件。
[0298]
其他排除标准a-2和b-2部分纳武单抗组合群组
[0299]
22.先前对免疫检查点抑制剂不耐受
[0300]
23.已知对检查点抑制剂治疗过敏
[0301]
24.既往器官移植(包括同种异体)
[0302]
25.临床相关免疫缺陷的诊断
[0303]
26.需要治疗的活动性全身感染
[0304]
27.每天超过10mg泼尼松当量或其他强免疫抑制剂
[0305]
28.除富含胰岛素的i型dm、脱发或白癜风之外的自身免疫疾病病史
[0306]
间质性肺病史
[0307]
相关测试：
[0308]
所有患者都需要提供存档的肿瘤材料或新鲜的
[0309]
肿瘤活检用于评估nectin-4的表达水平和其他分子遗传学特征(即评估特定体细胞突变等)。此材料应以组织块或10-15张石蜡浸渍的未染色载玻片的形式提供。
[0310]
将收集给药前和给药后的肿瘤活检以研究bt8009的瘤内pk/药效学作用。除了b部分中强制性的患者子集(每个群组6人)外，给药前和一次给药后肿瘤活检是任选的。只要在bt8009给药后4至36小时内，任何给药后都需要在第1周期进行给药后活检。可以在第2、3或4周期对任何患者进行任选活检。参考评估时间表(soa)了解更多细节。
[0311]
还将收集给药前和给药后的血液样品，以评估药效学、反应和治疗耐药性生物标志物，诸如循环肿瘤dna(ctdna)、ada和药物基因组学分析中的体细胞突变。
[0312]
统计方法
[0313]
剂量递增(分别适用于a-1和a-2)：本研究中要探索的剂量水平的实际数量将取决
于基于剂量限制毒性(dlt)确定的不可耐受剂量。mtd将基于dlt定义(参见第5节)。其他安全数据，以及在研究进行期间观察到的pk概况和抗肿瘤活性的任何趋势。治疗周期将根据soa连续进行。如果一名患者在给定剂量水平下出现dlt，则另外3名患者将接受相同剂量的治疗。
[0314]
在进行下一个剂量水平之前，需要对一组至少3名完成1个治疗周期(28天)的患者进行评估。其他细节见第5节。
[0315]
根据单个受试者和3 3递增(剂量水平1-4)的耐受性的证据，所有后续剂量间隔递增将基于使用双参数贝叶斯逻辑回归模型(blrm)的使用控制过量用药的剂量递增(ewoc)原则的连续重新评估方法(crm)，使得下一个剂量水平将包括dlt在目标间隔内发生的最高后验概率(20％,33％)在满足过量标准的剂量中，所述剂量水平存在《25％的可能性被发现不安全(dlt率≥33％)。blrm将应用于累积的dlt/安全数据，并将结果提供给src，以正式推荐每个剂量水平的精确剂量递增。第5节提供了估计的递增方案，附录g中有完整的细节：剂量递增设计的细节和操作特征。参见第5节。
[0316]
将对b部分(b-1和b-2)中的每个扩展群组进行无效分析。测试原假设p《0.17与替代假设p≥0.380的simon两阶段设计。在对前14名疗效可评估的患者进行药物测试后如果有3名或更少的响应(orr≥21％)，则试验将终止。如果试验进行到第二阶段，将研究总共40名(26名额外的患者)疗效可评估的患者。如果响应的总数《10，则药物将被停止。
[0317]
因此，此研究招募的最大患者人数为146人；a-1部分34人，a-2部分20人，两个b部分群组各40人，以及c部分肾群组12人。
[0318]
实施例2.bt8009制剂
[0319]
bt8009药物产品被配制成用于溶液的无菌冻干粉末。医药产品装在带有氯丁基塞和铝密封件的10ml i型透明玻璃小瓶中。每个小瓶的标记浓度包括21.2mg/小瓶，用于用5.0ml注射用水(wfi)复溶。在置换体积为0.3ml的情况下，生成4mg/ml bt8009溶液(复溶的原料药含有组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20)，并取出5.0ml复溶溶液以提供20mg的剂量，用于用0.9％的盐水进一步稀释并经iv输注施用。
[0320]
药物产品的描述和组成
[0321]
bt8009药物产品将以白色至灰白色无菌冻干粉末的形式提供用于临床用途，所述无菌冻干粉末用于在带有丁基塞和铝密封件的10ml i型透明玻璃小瓶中复溶。在制造过程中，每个小瓶在冻干前填充有5.3ml的4mg/ml主体溶液，从而提供每个小瓶21.2mg bt8009。在使用时，将bt8009药物产品用5.0ml无菌wfi复溶(以变回5.3ml溶液的复溶体积)，从而提供目标浓度为4mg/ml的bt8009，以在iv施用(输注)前用5％右旋糖进一步稀释。0.3ml过量确保可从小瓶中取出5ml的体积，提供高达20mg的剂量以进一步稀释。
[0322]
在组氨酸缓冲液的有效缓冲范围内，使用盐酸将填充溶液的ph值调节至目标ph值7.0(而非7.4)。所需的绝对量取决于批次中使用的l-组氨酸的实际量，这表示为达到ph 7.0的“足够量”。
[0323]
bt8009药物产品(21.2mg/小瓶)的组成和定量组成的完整说明如表1所示。
[0324]
表1：bt8009药物产品的组成
[0325]
组分功能浓度(mg/ml)参考标准bt8009原料药4.0ahse
l-组氨酸缓冲液5.24ep、usp蔗糖稳定剂、冷冻保护剂60.0ep、nf聚山梨酯20非离子表面活性剂0.2ep/nf盐酸ph调节q.sbepwfic溶剂qsb至1mlep/usp
[0326]
根据api效力，将进行调整以实现目标原料药标签声明值。
[0327]
b足够量
[0328]
c注射用水(wfi)在冻干过程中被去除