一种盐酸氨酮戊酸冻干制剂及制备方法与流程

1.本发明属于本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸氨酮戊酸冻干制剂及制备方法。


背景技术：

2.5-氨酮戊酸(5-ala)、5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid，5-ala)又名5-氨基-4-酮戊酸，分子式为c5h9no3，分子量为131.13，其化学结构式为：是一种前药，是血红蛋白合成中的一种天然氨基酸前体，其本身不具有光敏特性，但可在细胞线粒体中各种酶的作用下，生产具有强光敏活性的原卟啉ix(protoporphyrias
ⅸ
，pp
ⅸ
)。pp
ⅸ
在亚铁螯合酶的作用下可结合fe
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转化为亚铁血红素，而肿瘤细胞中亚铁螯合酶水平下调，且由于血脑屏障破坏、新血管生成增加及胶质瘤细胞中膜转运蛋白的过度表达等原因使肿瘤细胞对5-ala摄取增加，导致予以大量外源性5-ala后，pp
ⅸ
在肿瘤细胞内选择性聚集。经400nm左右的激发光照射，ppix发出强紫红色荧光(600nm左右)，通过手术前给予本药进行光动力诊断，可使手术视野中肿瘤部位的荧光显色达到可视化的目的，从而区分恶性肿瘤组织和正常组织，达到最大范围安全切除肿瘤的目的。因此，临床上5-ala常作为光敏诊断药物使用。
3.盐酸氨酮戊酸是5-ala的盐酸盐(5-ala hcl)，分子量为167.59，是目前5-ala的主要应用形式。其水溶性较好，吸湿性强，但盐酸氨酮戊酸溶液状态的稳定性较差，容易降解产生杂质。如果开发成冻干制剂，可以提高制剂的稳定性，便于运输和储存。冷冻干燥的优点可以总结如下：
4.1、在低温条件下干燥可以减少热敏性产品的降解；
5.2、液体状态下可进行准确加料；
6.3、可在过程中控制最终产品的水分；
7.4、冷冻干燥后的产品可具有较好的物理形状。
8.但是由于盐酸氨酮戊酸属于盐酸盐，药液配制的浓度很大，且制剂中没有辅料，导致预冻过程中形成的晶核较为致密，同时药液的共晶点和塌陷温度较低，不利于水分的升华，容易造成冻干样品上浮、局部回溶和塌陷的现象，影响产品外观和质量，给冻干带来巨大挑战。
9.因鉴于此，特提出此发明。


技术实现要素：

10.为了开发盐酸氨酮戊酸的冷冻干燥工艺，解决其冻干制剂外观和质量问题，为了获得外观和质量符合要求的产品，本发明提供了如下技术方案：
11.本发明的第一方面，提供了一种盐酸氨酮戊酸冻干制剂的制备方法，其包括如下
步骤：
12.s1.配制盐酸氨酮戊酸溶液，具体包括：在容器中加入处方量70～90％的注射用水，优选的，加入80％的注射用水，启动搅拌，加入处方量盐酸氨酮戊酸；加入注射用水至全量，启动搅拌，完全溶解后停止搅拌，经0.22μm以下的过滤装置过滤，优选的，用0.22μm的过滤除菌器除菌；盐酸氨酮戊酸的终浓度为100～200mg/ml，优选为150mg/ml；
13.s2.灌装，具体为将(1)得到的溶液以7.5～15ml/瓶的标准灌装到50ml西林瓶中，优选的，以10ml/瓶的标准进行灌装，压塞(加半塞)。
14.s3.冷冻干燥，其包括：
15.s3.1预冻：以5.0～15.0℃/h将温度降低至-45℃或以下，待温度降至后保持10～20h；
16.s3.2抽真空：抽真空至压力≤50pa；
17.s3.3一次升华：以0.5～5.0℃/h将温度升至-15℃或以下，待温度升至后保持100～150h；
18.s3.4二次升华：以1.0～10.0℃/h将温度升至35℃或以下，待温度升至后保持6～10h；
19.s3.5压塞：在压升测试结束后进氮气，压力设置为0.1～1.0bara，进行真空压塞，压塞后升起板层进气恢复正常压力，得到冻干产品。
20.优选的，所述分装是在a级层流下经灌装机进行灌装。
21.优选的，对冻干产品可以进行轧盖密封。
22.可选的，所述冻干制剂可以是冻干粉或冻干片。
23.可选的，所述冻干制剂包括无菌冻干制剂。
24.本发明的第二方面，提供了用本发明第一方面所述的盐酸氨酮戊酸冻干制剂的制备方法制备的盐酸氨酮戊酸冻干制剂。
25.优选的，所述盐酸氨酮戊酸冻干制剂中水分≤1.0％，有关物质≤1.0％。
26.进一步的，所述有关物质包含已知杂质和未知杂质。所述已知杂质在所述盐酸氨酮戊酸冻干制剂中的含量不超过0.1％，所述已知杂质是杂质a及异亚丙基丙酮，所述杂质a是3,3'-(吡嗪-2,5-二基)二丙酸，其结构式为
27.优选的，所述未知杂质中占比最大的成分在所述盐酸氨酮戊酸冻干制剂中的含量不超过0.2％。
28.优选的，所述冻干制剂中有效成分的含量为标示量的95％～105％，所述有效成分是盐酸氨酮戊酸。
29.优选的，所述冻干制剂的ph为2.0～3.0。
30.优选的，所述冻干制剂的复溶时间≤2分钟。
31.可选的，所述冻干制剂是冻干粉或冻干片。
32.可选的，所述冻干制剂还包含药学上可接受的辅料。
33.本发明的有益效果如下：
34.本发明分别考察盐酸氨酮戊酸不同浓度药液、不同灌装量对冻干的影响，确定灌
装量为7.5～15ml、浓度为100～200mg/ml较为合适。
35.本发明以盐酸氨酮戊酸药品性状、水分、有关物质为评价指标，对预冻和升华过程中温度、速率、时间、反复冻融等工艺进行摸索，同时对放大后的冻干工艺进行优化，结果显示本发明提供的冻干工艺能够明显解决冻干过程药饼上浮、回溶和塌陷的问题，冻干后的成品性状、外观和质量均符合要求。
具体实施方式
36.为更清楚的对本发明技术方案予以阐述，下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步阐述：
37.实施例1盐酸氨酮戊酸冻干粉制备工艺和质量控制
38.1、冻干工艺
39.(1)配制盐酸氨酮戊酸溶液
40.配液罐中加入处方量80％的注射用水，启动搅拌，加入处方量盐酸氨酮戊酸(3.3kg)；加入注射用水至全量(33l)，启动搅拌，完全溶解后停止搅拌。经0.22μm过滤器除菌过滤，等待灌装。
41.(2)灌装
42.a级层流下经灌装机分装到50ml西林瓶中，标准装量15ml/瓶。压塞，加半塞，进箱冻干。
43.(3)冷冻干燥
44.预冻：以5.0℃/h将温度降低至-45℃或以下，待温度降至后保持10h。
45.开启真空泵抽真空，当真空控制≤50pa时，开始升华。
46.一次升华阶段：以0.5℃/h将温度升至-15℃或以下，待温度升至后保持100h。
47.二次升华阶段：以1.0℃/h将温度升至35℃或以下，待温度升至后保持6h。
48.压塞、出箱：压升测试结束后进氮气，压力设置为0.1bara，进行真空压塞，压塞后升起板层进气恢复正常压力，出箱。
49.(4)轧盖
50.对冻干产品进行轧盖密封。
51.本实施例制备的样品外观没有出现上浮、塌陷、回溶情况。
52.实施例2盐酸氨酮戊酸冻干粉制备工艺和质量控制
53.1、冻干工艺
54.(1)配制盐酸氨酮戊酸溶液
55.配液罐中加入处方量80％的注射用水，启动搅拌，加入处方量盐酸氨酮戊酸(3.3kg)；加入注射用水至全量(16.5l)，启动搅拌，完全溶解后停止搅拌。经0.22μm过滤器除菌过滤，等待灌装。
56.(2)灌装
57.a级层流下经灌装机分装到50ml西林瓶中，标准装量7.5ml/瓶。压塞，加半塞，进箱冻干。
58.(3)冷冻干燥
59.预冻：以5.0℃/h将温度降低至-45℃或以下，待温度降至后保持20h。
60.开启真空泵抽真空，当真空控制≤50pa时，开始升华。
61.一次升华阶段：以5.0℃/h将温度升至-15℃或以下，待温度升至后保持150h。
62.二次升华阶段：以10.0℃/h将温度升至35℃或以下，待温度升至后保持10h。
63.压塞、出箱：压升测试结束后进氮气，压力设置为1.0bara，进行真空压塞，压塞后升起板层进气恢复正常压力，出箱。
64.(4)轧盖
65.对冻干产品进行轧盖密封。
66.本实施例制备的样品外观没有出现上浮、塌陷、回溶情况。
67.实施例3检测实施例1和实施例2制备得到的盐酸氨酮戊酸冻干粉
68.制备的盐酸氨酮戊酸冻干粉检测结果如表1，各项指标均符合要求。
69.表1实施例制备的盐酸氨酮戊酸冻干粉的各项指标
70.批号ph复溶时间水分有关物质含量(％)202108122.7符合规定0.27％符合规定99.1％202109282.7符合规定0.28％符合规定98.3％
71.实施例4盐酸氨酮戊酸冻干粉制备工艺和质量控制
72.1、冻干工艺
73.(1)配制盐酸氨酮戊酸溶液
74.配液罐中加入处方量80％的注射用水，启动搅拌，加入处方量盐酸氨酮戊酸(3.3kg)；加入注射用水至全量(22l)，启动搅拌，完全溶解后停止搅拌。经0.22μm过滤器除菌过滤，等待灌装。
75.(2)灌装
76.a级层流下经灌装机分装到50ml西林瓶中，标准装量10ml/瓶。压塞，加半塞，进箱冻干。
77.(3)冷冻干燥
78.预冻：以5.0℃/h将温度降低至-40℃，待温度降至后保持20h。
79.开启真空泵抽真空，当真空控制100pa时，开始升华。
80.一次升华阶段：以5.0℃/h将温度升至-15℃，待温度升至后保持70h。
81.二次升华阶段：以10.0℃/h将温度升至35℃，待温度升至后保持4h。
82.压塞、出箱：压升测试结束后进氮气，压力设置为1.0bara，进行真空压塞，压塞后升起板层进气恢复正常压力，出箱。
83.(4)轧盖
84.对冻干产品进行轧盖密封。
85.本实施例制备的样品外观出现上浮、塌陷、回溶情况。
86.目前现有技术中未检索到本品冻干技术的相关专利。本技术可以生产无菌冻干制剂，解决冻干过程药饼上浮、回溶和塌陷的问题，冻干后的成品性状、外观和质量均符合要求，提高本品的稳定性。