一种基于诊疗经验和智能学习的中药组方筛选方法及系统

1.本发明涉及中医方剂人工智能优化技术领域，特别涉及一种基于诊疗经验和智能学习的中药组方筛选方法及系统。


背景技术：

2.疾病的产生往往由多种原因引起，这些原因包括遗传、环境、基因表达等等。比如高血压、冠心病等疾病，往往并非由于单一疾病靶点作用产生。而在以往的治疗中，往往采用“单靶点—单疾病—单药物”的治疗思路，因此基于这种理念的治疗方案往往会遇到很多瓶颈和问题。另一方面，如何通过药物组合来增加药效，降低药物副作用，也越来越多的成为当今药物研发领域的重点。
3.中药的方剂，即不同的药物通过组合和计量的改变，来治疗疾病，已经积累了上千年的经验，比如“君臣佐使”的药物组合原则，“六经辩证”的治病体系等。这些以往的医案和方剂包含了大量的诊疗信息和治病方法，但是在这些传统的方法中，通过组方治疗相关疾病往往高度依赖医生的个人经验。这种基于个人经验的组方方法，往往面临着不确定性强，缺乏定量化方法的挑战。如何根据现代生物信息学、复杂网络等研究方法，结合组合基因组学、蛋白组学、转录组学等组学数据，抽取传统医学中的经验知识，对中药配伍机制和组方机制进行研究，是目前遇到的挑战之一。


技术实现要素：

4.为解决上述现有技术中所存在的问题，本发明提供一种基于诊疗经验和智能学习的中药组方筛选方法及系统，定量化衡量针对特定疾病的组方合理性以及如何根据特定的疾病、表征，自动衍生对应疾病的方剂。筛选得到的中药组方具有扰动疾病的作用，干预的平均靶点数量更高，具有较好的疗效。
5.一方面，为了实现上述技术目的，本发明提供了一种基于诊疗经验和智能学习的中药组方筛选方法，包括：
6.s1，计算针对特定疾病的药物成分数和药物靶点数，基于所述药物成分数和所述药物靶点数，计算针对所述特定疾病的中药药物得分；
7.s2，计算药物配伍得分；
8.s3，基于所述中药药物得分和所述药物配伍得分，计算针对所述特定疾病的方剂得分，基于所述方剂得分，生成最终方剂。
9.可选地，还包括采用验证指标验证所述最终方剂的有效性；
10.所述验证指标包括：采用针对所述特定疾病的常见方剂与等药物数量随机方式和等靶点数量随机方式比较、cmap得分和最小覆盖法得分。
11.可选地，所述药物得分的获取过程为：
12.构建蛋白与蛋白相互作用网络和中药-成分-疾病靶点网络；
13.在所述蛋白与蛋白相互作用网络中，采用中心性指标衡量节点重要性，得到节点
重要性分数；
14.基于所述节点重要性分数，在所述中药-成分-疾病靶点网络中进行无偏随机游走，得到所述药物得分。
15.可选地，所述中心性指标包括但不限于degreepagerank、eigenvector、closeness和betweenness。
16.可选地，采用s
ab
、jaccard_col、jaccard_tar、gini_col和gini_tar指标评价所述药物配伍得分。
17.可选地，所述最终方剂的获取过程为：
18.基于所述中药药物得分和所述药物配伍得分，采用fmapscore计算针对所述特定疾病的所述方剂得分；并根据遗传算法，将所述fmapscore作为评价函数，初期随机生成方剂，进行交叉变异迭代，生成所述最终方剂。
19.可选地，所述fmapscore的计算公式为：
[0020][0021]
式中，hscorei和hscorej分别表示中药i和中药j在针对特定疾病的分数；pscore
ij
表示中药i和中药j之间的配伍得分；n表示方剂中中药的数量。
[0022]
可选地，所述遗传算法包括：
[0023]
a.初始化方剂formulai：将每组方剂中的中药列表视为一条“染色体”，表示为herb1,herb2,...,herbn，herb1到herbn为随机抽取n味中药做为初始方剂，m个方剂组成方剂列表；
[0024]
b.适应值评价：采用fmapscore计算方剂formulai得分；
[0025]
c.采用轮盘赌算法：根据适应值大小，更新k条染色体，提高所述适应值更大的方剂组合进入待选集合的可能性；
[0026]
d.对所述待选集合中的所述“染色体”进行交叉变异，生成新的子染色体，将所述适应值更小的组合保留，重新评估适应值；
[0027]
e.重复步骤b，直至找到最优解或达到终止条件时结束。
[0028]
另一方面，为了实现上述技术目的，一种基于诊疗经验和智能学习的中药组方筛选系统，其特征在于，包括：中药药物得分计算模块、药物配伍得分计算模块和最终方剂生成模块；
[0029]
所述中药药物得分计算模块用于计算针对特定疾病的药物成分数和药物靶点数，基于所述药物成分数和所述药物靶点数，计算针对所述特定疾病的中药药物得分；
[0030]
所述药物配伍得分计算模块用于计算药物配伍得分；
[0031]
所述最终方剂生成模块用于基于所述中药药物得分和所述药物配伍得分，计算针对所述特定疾病的方剂得分，基于所述方剂得分，生成最终方剂。
[0032]
本发明具有如下技术效果：
[0033]
本发明能够根据中医诊疗经验，通过智能优化算法，快速准确地筛选有效中药组方。
附图说明
[0034]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0035]
图1为本发明实施例一示意图；
[0036]
图2为本发明基于经验和学习的中药组方筛选方法流程框图。
具体实施方式
[0037]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0038]
实施例一
[0039]
如图1、2所示，本发明公开一种基于经验和学习的中药组方筛选方法，包括：
[0040]
s1，计算针对特定疾病的药物成分数和药物靶点数，基于药物成分数和药物靶点数，计算针对特定疾病的中药药物得分；
[0041]
药物得分的获取过程：构建蛋白与蛋白相互作用的ppi网络和中药-成分-疾病靶点网络；在ppi网络中，采用节点重要性算法计算网络中疾病靶点的节点重要性，如pagerank算法等。此外还可以采用degreepagerank、eigenvector、closeness、betweenness等中心性指标衡量节点重要性，得到节点重要性分数。pagerank评分越高，说明目标越重要。基于节点重要性分数，基于target-molecules-herb网络，在中药-成分-疾病靶点网络中进行无偏随机游走，得到药物得分hscore。如果一种中药的成分较多，且这些成分对目标的影响较大，则hscore越高。
[0042]
s2，计算药物配伍得分；
[0043]
采用s
ab
、jaccard_col、jaccard_tar、gini_col和gini_tar指标来衡量药物与药物之间的“配伍情况”，其s
ab
值越小，药物与药物之间的联合作用的有效性越高。计算药物配伍得分和s
ab
等评价指标的得分关系，衡量药物之间配伍的好坏。
[0044]
药物配伍得分的有效性验证包括：
[0045]
药物配伍得分通过上市中成药和传统方剂中挖掘出来，其基本思想是，如果一组药对在以往的方剂中出现的越多，那么这组药对就应当以更高的概率出现在方剂中，为了衡量两两中药组合(药对)直接的有效性，本发明分别使用8种指标来评价中药相互作用直接的有效性。
[0046]
(1)基于改进型的s
ab
得分：s
ab
用来衡量两种西药组合的指标，s
ab
越小，药物之间的联合作用越强，反之亦然。本发明将s
ab
的得分运用到中药的配伍之间，用来衡量两种中药直接联合作用的配伍得分，并且与pscore
ij
比较。
[0047]
(2)jaccard_mol和mini
mol
表示两味中药的成分之间的相似性距离，计算公式如下所示：
[0048][0049][0050]
其中，herb_moli和herb_molj分别表示中药i和中药j的成分。jaccard
mol
和mini
mol
的分布介于0和1之间，当jaccard
mol
＝0表示中药i和中药j没有重合的成分，当jaccard
mol
＝1表示中药中的成分完全相同。gini
mol
＝1表示其中一个的中药的成分是另一个中药成分的子集。
[0051]
(3)类似地，根据两味中药成分对应的疾病靶点定义中药相似距离：
[0052][0053][0054]
其中，herb_targeti和herb_targetj分别表示中药i和中药j的靶点。
[0055]
(4)生物相似性作用：本发明生物学过程(biological processes,bp)，分子功能(molecular function,mf)，和细胞成分(cellular component,cc)作为有效性验证指标。这些功能相似性基于基因到基因的计算，通过使用r语言中的gosemsim包，计算中药与中药直接的相似性作用。
[0056][0057]
其中，a和b分别表示中药a和中药b的基因，基因a∈a并且基因b∈b；n
pairs
表示中药对。
[0058]
s3，基于中药药物得分和药物配伍得分，采用fmapscore计算针对特定疾病的方剂得分；并根据遗传算法，将fmapscore作为评价函数，初期随机生成1000个方剂，进行交叉变异迭代，生成最终方剂；
[0059]
对于针对特定疾病的中药方剂，为衡量方剂有效性的指标，fmapscore既考虑中药中的有效成分针对某种疾病靶点的作用，又考虑中药联合作用的效果，fmapscore的计算公式为：
[0060][0061]
式中，hscorei和hscorej分别表示中药i和中药j在针对特定疾病的分数；pscore
ij
表示中药i和中药j之间的配伍得分；n表示方剂中中药的数量。以(麻黄，杏仁，甘草)为例，假设麻黄的得分为2(hscorei＝2)，杏仁的得分为1(hscorej＝1)，甘草的得分为0.5
(hscorek＝0.5)。麻黄与杏仁的配伍得分为3(pscore
ij
＝3)，麻黄与甘草的配伍得分为2(pscore
ik
＝2)，杏仁与甘草的配伍得分为2(pscore
jk
＝2)。那么方剂的总得分fmapscore可表示为：
[0062][0063]
遗传算法包括：
[0064]
a.初始化方剂formulai：将每组方剂中的中药列表视为一条“染色体”，表示为herb1,herb2,...,herbn，herb1到herbn为随机抽取n味中药做为初始方剂，m个方剂组成方剂列表；
[0065]
b.适应值评价：选择评估函数formulai，采用fmapscore计算方剂formulai得分；
[0066]
c.采用轮盘赌算法：根据适应值formula大小，更新k条染色体，使得formula更大的方剂的组合更有可能进入待选集合；
[0067]
d.对待选集合中的“染色体”进行交叉变异，生成新的子染色体，将适应值更小的组合保留，重新评估适应值；
[0068]
e.重复步骤b，直至找到最优解或达到终止条件时结束。
[0069]
进一步地，采用验证指标验证最终方剂的有效性；
[0070]
验证指标包括：采用针对特定疾病的常见方剂与等药物数量随机方式和等靶点数量随机方式比较、cmap得分和最小覆盖法得分。
[0071]
等药物数量随机：将本发明针对特定疾病生成的最终方剂和随机生成的方剂比较，使用分数来衡量生成的最终方剂和随机方剂之间的差异。等靶点数量随机：将发明针对特定疾病生成的最终方剂和相同靶点数量的方剂比较，比较两者之间的差异。
[0072]
cmap得分和最小覆盖法得分：cmap数据库是由哈佛大学、剑桥大学与麻省理工学院等联合开发的一个基于干预基因表达的基因表达谱数据库，数据库集成了药物相似性比较算法，通过药物针对的上调基因和下调基因，找出目标药物和已知药物之间的相似性，从而进行相似性评价。数据库主要作用是揭示小分子化合物，以及基因和疾病状态的功能联系，根据已有实验结果，寻找相似化合物，从而进行药物筛选和优化。因此可以利用cmap数据库的原理，找出和配伍方剂相似的疾病，评价中药组方有效性得分。
[0073]
进一步地，使用复杂网络的联合用药评价方法：
[0074]
根据药物联合使用的规律，s
a,b
表示两种疾病a和b在ppi网络中对应的靶点模块直接的分数，当两种中药对应靶点在ppi网络中有重合时，s
a,b
为负，反之s
a,b
为正。s
a,b
分值越低，表示药物相互作用水平越高，反之则表示药物配伍相互作用越小。其中对于任意中药a和b，s
a,b
表示为：
[0075][0076]
其中，《d
a,b
》表示为药物a到药物b靶点的平均最短路径距离。将s
a,b
扩展到最终方剂，则对应方剂p的得分s
p
可表示为：
[0077]
[0078]
其中n表示为方剂的数量。
[0079]
进一步地，采用熵衡量方法计算最终方剂中熵的大小：
[0080]
最终方剂中中药i和中药j的配伍得分为pscore
ij
，将所有的pscore
ij
分数分为n个等份。其中pi表示为方剂i中配伍得分pscore
ij
在第i个区间内的比例，其具体表示为：
[0081][0082]
其中，ni为方剂i中配伍得分pscore
ij
在第i个区间的数目。
[0083]
所以，在此基础上，本发明对最终方剂的熵进行计算，计算公式为：
[0084][0085]
为了测量本发明的有效性，采用熵、扰动和平均靶点数3个指标对中药最终方剂进行评价。本发明将三种疾病(阿尔茨海默病、哮喘和动脉粥样硬化)的top10、top30和top50中药方剂与10、30和50组随机生成的中药方剂进行比较，以衡量中药方剂的疗效。选取阿尔茨海默病的top10、top30和top50中药方剂与随机生成的中药方剂的疗效。为了进行比较，本发明根据相同的中药数目分布产生了随机的方剂配方。扰动值表示草药配方中的草药对疾病靶点的扰动。中药对病的摄动分为正和负；因此，该方对矩阵中各疾病靶点的扰动为该方中所有药物叠加后对靶点的扰动的绝对值。本病方的扰动评分为各靶点的绝对值之和。得分越高，说明中药配方对疾病的作用越好；分数越低，效果越差。结果表明，优方对照组与随机方有显著性差异，说明优方具有扰动疾病的作用，具有较好的疗效。方剂中的成分扰乱的疾病靶点数量；被干扰的靶点数量越多，中药治疗疾病的效果就越好。此外，为了防止中药配方中含有中药数量过多，本发明使用平均靶点数量(即被干扰的靶点数量除以中药数量)作为中药配方有效性的衡量指标。与随机草药配方相比，顶级草药配方干预的平均靶点数量更高。类似地，哮喘和动脉粥样硬化的顶级草药配方和随机对照的结果。这些结果表明，生成的草药配方对所有三种疾病都非常有效。
[0086]
实施例二
[0087]
本发明公开一种基于诊疗经验和智能学习的中药组方筛选系统，包括：中药药物得分计算模块、药物配伍得分计算模块和最终方剂生成模块；
[0088]
所述中药药物得分计算模块用于计算针对特定疾病药物成分数和药物靶点数，基于所述药物成分数和所述药物靶点数，计算针对所述特定疾病的中药药物得分；
[0089]
所述药物配伍得分计算模块用于计算药物配伍得分；
[0090]
所述最终方剂生成模块用于基于所述中药药物得分和所述药物配伍得分，计算针对所述特定疾病的方剂得分，基于所述方剂得分，生成最终方剂。
[0091]
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。