作为端粒病的治疗方法的用于化学抑制TGS1的药物组合物

技术特征：
1.一种tgs1酶抑制剂，其特征在于，用于预防和/或治疗以端粒病为特征和/或由端粒病引起的病状。2.如权利要求1所述的抑制剂，其中所述抑制剂是腺苷甲硫氨酸的竞争性抑制剂。3.如权利要求1所述的抑制剂，其中所述抑制剂选自西奈芬净、s-腺苷高半胱氨酸(sah)、a9145c、环西奈芬净、5'-异丁基硫代-5'-脱氧腺苷(siba)、5'-丁基硫代-5'-脱氧腺苷(isosiba)、5'-脱氧-5'-甲硫腺苷、氮杂s
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腺苷甲硫氨酸、氮杂环s
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腺苷甲硫氨酸、n-甲基西奈芬净、n-乙基西奈芬净、n-丙基西奈芬净、n-苄基西奈芬净、6'-甲亚胺西奈芬净(gms)，或6'-同型西奈芬净(hsf)、苄氧基硼烷an5568(scyx-7158)，或西奈芬净的环烷烃类似物，例如6’(s)-9-(5’,6’,7
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脱氧-6
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胺-7
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环丙基-β-d-七呋喃糖苷-1’)腺嘌呤。4.如权利要求1所述的抑制剂，其中所述抑制剂为西奈芬净。5.如权利要求1至4中任一项所述的抑制剂，用于增加端粒酶rna(terc)的剂量和促进端粒长度增长。6.如权利要求5所述的抑制剂，用于促进平均端粒长度增加至少0.5kb。7.如权利要求1至6中任一项所述的抑制剂，其中所述病状是原发性和/或继发性端粒病。8.如权利要求1至7中任一项所述的抑制剂，其中所述病状选自再生障碍性贫血、coats'plus综合征、先天性角化不良、hoyeraal hreidarsson综合征、急性白血病、特发性肺纤维化、revesz综合征、共济失调毛细血管扩张症、bloom综合征、werner综合征、recql4障碍、早衰症(hutchinson-gilford progeria)。9.如权利要求1至6中任一项所述的抑制剂，其中所述病状选自特发性肺纤维化、非特异性肺肺炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、慢性过敏性肺炎、间质性纤维化、肺气肿、肺气肿合并肺纤维化、大红细胞症、血细胞减少、骨髓发育不全、骨髓再生障碍、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、转氨酶升高、萎缩、纤维化、隐源性肝硬化。10.一种组合物，其特征在于，包含用于预防和/或治疗以端粒病为特征和/或由端粒病引起的病状的tgs1酶抑制剂和一种或多种赋形剂。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述抑制剂是腺苷甲硫氨酸的竞争性抑制剂。12.如权利要求10所述的组合物，所述抑制剂选自西奈芬净、s-腺苷高半胱氨酸(sah)、a9145c、环西奈芬净、5'-异丁基硫代-5'-脱氧腺苷(siba)、5'-丁基硫代-5'-脱氧腺苷(isosiba)、5'-脱氧-5'-甲硫腺苷、氮杂s
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腺苷甲硫氨酸、氮杂环s
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腺苷甲硫氨酸、n-甲基西奈芬净、n-乙基西奈芬净、n-丙基西奈芬净、n-苄基西奈芬净、6'-甲亚胺西奈芬净(gms)，或6'-同型西奈芬净(hsf)、苄氧基硼烷an5568(scyx-7158)，或西奈芬净的环烷烃类似物，例如6’(s)-9-(5’,6’,7
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脱氧-6
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胺-7
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环丙基-β-d-七呋喃糖苷-1’)腺嘌呤。13.如权利要求10所述的组合物，其中所述抑制剂为西奈芬净。14.如权利要求10至13中任一项所述的组合物，用于增加端粒酶rna(terc)的剂量和促进端粒长度增长。15.如权利要求14所述的组合物，用于促进平均端粒长度增加至少0.5kb。16.如权利要求10至15中任一项所述的组合物，其中所述病状是原发性和/或继发性端粒病。17.如权利要求10至15中任一项所述的组合物，其中所述病状选自特发性肺纤维化、非
特异性肺肺炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、慢性过敏性肺炎、间质性纤维化、肺气肿、肺气肿合并肺纤维化、大红细胞症、血细胞减少、骨髓发育不全、骨髓再生障碍、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、转氨酶升高、萎缩、纤维化、隐源性肝硬化。18.如权利要求10至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物经口服、动脉内、鼻内、腹膜内、静脉内、肌内、皮下或经皮给药。19.一种tgs1酶抑制剂的体外用途，其特征在于，用于增加人体细胞和/或组织中的端粒酶rna(terc)的剂量和促进端粒长度增长。20.如权利要求19所述的用途，其中所述抑制剂选自西奈芬净、s-腺苷高半胱氨酸(sah)、a9145c、环西奈芬净、5'-异丁基硫代-5'-脱氧腺苷(siba)、5'-丁基硫代-5'-脱氧腺苷(isosiba)、5'-脱氧-5'-甲硫腺苷、氮杂s
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腺苷甲硫氨酸、氮杂环s
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腺苷甲硫氨酸、n-甲基西奈芬净、n-乙基西奈芬净、n-丙基西奈芬净、n-苄基西奈芬净、6'-甲亚胺西奈芬净(gms)，或6'-同型西奈芬净(hsf)、苄氧基硼烷an5568(scyx-7158)，或西奈芬净的环烷烃类似物，例如6’(s)-9-(5’,6’,7
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脱氧-6
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胺-7
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环丙基。21.一种增加人体细胞和/或组织中端粒酶rna(terc)的剂量和促进端粒长度增长的体外方法，其特征在于，包括用tgs1酶的抑制剂或用包含所述抑制剂和一种或多种赋形剂的组合物处理培养的细胞和/或组织的步骤，其中所述细胞和/或所述组织从患有以端粒病为特征和/或由端粒病引起的病状的患者获得。22.如权利要求21所述的方法，其中所述抑制剂是腺苷甲硫氨酸的竞争性抑制剂。23.如权利要求21所述的方法，其中所述抑制剂选自西奈芬净、s-腺苷高半胱氨酸(sah)、a9145c、环西奈芬净、5'-异丁基硫代-5'-脱氧腺苷(siba)、5'-丁基硫代-5'-脱氧腺苷(isosiba)、5'-脱氧-5'-甲硫腺苷、氮杂s
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腺苷甲硫氨酸、氮杂环s
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腺苷甲硫氨酸、n-甲基西奈芬净、n-乙基西奈芬净、n-丙基西奈芬净、n-苄基西奈芬净、6'-甲亚胺西奈芬净(gms)，或6'-同型西奈芬净(hsf)、苄氧基硼烷an5568(scyx-7158)，或西奈芬净的环烷烃类似物，例如6’(s)-9-(5’,6’,7
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环丙基-β-d-七呋喃糖苷-1’)腺嘌呤。24.如权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述抑制剂为西奈芬净。25.如权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述病状选自特发性肺纤维化、非特异性肺肺炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、慢性过敏性肺炎、间质性纤维化、肺气肿、肺气肿合并肺纤维化、大红细胞症、血细胞减少、骨髓发育不全、骨髓再生障碍、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、转氨酶升高、萎缩、纤维化、隐源性肝硬化。26.如权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述细胞是诱导多能干细胞和/或用于产生诱导多能干细胞的细胞。27.如权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述方法包括从处理过的培养细胞中提取基因组dna并分析平均端粒长度的进一步步骤。28.一种用于鉴定用于预防和/或治疗以端粒病为特征和/或由端粒病引起的病状的候选化合物的体外筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：(
ⅰ
)在所述候选化合物存在和不存在的情况下测定tgs1酶的甲基转移酶活性；(
ⅱ
)用所述候选化合物处理培养的细胞和/或组织，其中所述细胞和/或所述组织以端粒病为特征；(
ⅲ
)在所述处理步骤(ii)之前和之后分析平均端粒长度，其中在所述处理步骤之后平
均端粒长度的增加表明所述化合物适合用于预防和/或治疗以端粒病为特征和/或由端粒病引起的病状。29.如权利要求28所述的体外筛选方法，其中所述步骤(i)通过超甲基化测定进行。30.如权利要求29所述的体外筛选方法，其中所述超甲基化测定包括以下步骤：(a)在存在或不存在所述候选化合物的情况下，使所述tgs1酶与甲基供体化合物和底物接触；(b)分离和量化产生的所述底物的甲基化衍生物。31.如权利要求28至30中任一项所述的体外筛选方法，其中所述tgs1酶是与gst标签融合的重组tgs1酶。32.如权利要求31所述的体外筛选方法，其中所述重组tgs1-gst酶固定在谷胱甘肽珠上。33.如权利要求30所述的体外筛选方法，其中所述tgs1酶是与gst标签融合并固定在谷胱甘肽珠上的重组tgs1酶，所述甲基供体化合物是[3h-ch3]腺苷甲硫氨酸，所述底物是m7gtp(mmg)。34.如权利要求33所述的体外筛选方法，其中，在所述步骤(b)中，所述分离通过薄层色谱(tlc)进行，所述量化通过液体闪烁计数进行。

技术总结
本发明涉及一种用于治疗以端粒病为特征和/或由端粒病引起的临床病症的TGS1酶的抑制剂和/或包含这种抑制剂和一种或多种赋形剂的组合物。组合物。


技术研发人员：格拉齐亚
受保护的技术使用者：的里雅斯特大学
技术研发日：2021.05.24
技术公布日：2023/2/3