一种哌柏西利胶囊及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种哌柏西利胶囊及其制备方法。


背景技术：

2.乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2015年中国女性新发乳腺癌病例约30.4万例，死亡约7万余例。在每年新发乳腺癌病例中，约3％～10％的患者在确诊时即有远处转移。乳腺癌患者的晚期5年生存率仅为20％，总体中位生存时间为2～3年。亟需寻找新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解患者的临床症状，改善患者的生活质量，进一步延长患者的生存时间。
3.哌柏西利(palbociclib)是辉瑞制药有限公司研究开发的一种高选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶cdk4和cdk6可逆性拮抗剂。通过抑制cdk4/6阻断细胞周期从g1期到s期的进程，从而抑制dna合成。该药物于2015年2月3日获得fda批准上市，英文商品名为：用于治疗激素受体(hr)阳性、人表皮生长因子受体2(her2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
4.研究发现，哌柏西利原料的粒径小，比表面积大，且在处方中的比例较大，其对整个处方混合物的物料性质产生较大的影响。由于哌柏西利原料流动性较差，因此降低了处方混合物物料的流动性，在制粒或混合过程中难以混合均匀，而且制剂产品的溶出度也存在较大的批间差异，给后续临床使用疗效和安全存在隐患。
5.专利cn112274493a公开了一种干法制粒帕波克利(哌柏西利)的干法制粒工艺，并提出了通过干法制粒控制细粉含量可提高总混含量均匀度及溶出均一性。但通过控制细粉含量，制粒次数不能确保，属于终端控制，增加工艺风险的同时还增加了生产步骤。
6.因此，提供一种哌柏西利制剂，能有效克服上述问题，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。


技术实现要素：

7.本发明的目的之一在于提供一种哌柏西利胶囊，工艺简单，操作简便，能保证多批次产品质量的稳定，解决现有技术中，由于混合不均匀，产品批间差异大导致的临床应用存在潜在风险的问题。本发明的目的之二在于提供该哌柏西利胶囊的制备方法。
8.为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
9.本发明提供的一种哌柏西利胶囊，每单位制剂中包含以下重量份的组分：哌柏西利20-35份，微晶纤维素38-46份，乳糖17-24份，胶态二氧二硅0.5-3份，羧甲淀粉钠3-9份，硬脂酸镁1-3份。
10.本发明的部分实施方案中，哌柏西利胶囊每单位制剂中包含以下重量份的组分：哌柏西利20-35份，微晶纤维素40-42份，乳糖19-23份，胶态二氧二硅1.1-2.4份，羧甲淀粉钠5-7份，硬脂酸镁1.5-2.5份。本发明提供的哌柏西利胶囊的制备方法，包括以下步骤：按处方量准备各组份物料，干法制粒后，填充胶囊，即得；其中，干法制粒时，控制薄片密度为
1.1-1.6g/cm3，优选为1.1-1.4g/cm3，更优选为1.2-1.3g/cm3。
11.申请人研究发现，干法制粒的薄片密度会影响制粒次数及批间差异性，通过控制干法制粒后的薄片密度，可以保证制粒次数为一次，减少工艺不确定因素对产品质量的影响。通过加速六月试验，结果表明样品质量能够保持稳定，杂质增长较少。
12.本发明的部分实施方案中，在干法制粒前，控制羧甲淀粉钠的水分含量小于8wt.％。
13.申请人发现，崩解剂水分含量过高，会影响最终产品的质量，通过控制其范围，可保证各批次间产品质量保持一致。
14.本发明的部分实施方案中，干法制粒时，控制进料速度为20-70rpm，压轮压力40-70bar，压轮转速10-20rpm；优选地，控制进料速度为30-40rpm，压轮压力为50-60ar，压轮转速为12-20rpm。
15.本发明的部分实施方案中，按处方量准备各组份物料，将微晶纤维素、乳糖、胶态二氧二硅、羧甲淀粉钠预混后，再加入内加部分的硬脂酸镁混合，而后干法制粒，所得颗粒再加入外加部分的硬脂酸镁，混合，填充胶囊，即得。
16.本发明的部分实施方案中，内加部分的硬脂酸镁与外加部分的硬脂酸镁的质量比为1:1。
17.本发明的部分实施方案中，按处方量准备各组份物料，将哌柏西利、微晶纤维素、乳糖、胶态二氧二硅、内加部分的羧甲淀粉钠预混后，再加入内加部分的硬脂酸镁混合，而后干法制粒，所得颗粒再加入外加部分的硬脂酸镁和外加部分的羧甲淀粉钠，混合，填充胶囊，即得。
18.本发明的部分实施方案中，内加部分的硬脂酸镁与外加部分的硬脂酸镁质量比为1:1。
19.优选地，内加部分的羧甲淀粉钠与外加部分的羧甲淀粉钠质量比为1～2:1～2。
20.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
21.本发明采用干法制粒工艺，通过控制干法制粒中的薄片密度，改善了物料的混合均匀性，从而使得制备得到的颗粒含量均匀，有效解决了哌柏西利胶囊批间差异的问题，且工艺简单，操作简便，适于工业化生产。
22.本发明对包括干法制粒的关键辅料用量及关键工艺参数进行控制，可以减少工艺不确定性因素的出现，简化工艺流程，无需进行api粉碎，减少杂质生成，保证批内含量均匀性且不同批次药品溶出保持一致，避免了由于产品批间差异导致的临床应用的潜在风险。
附图说明
23.图1为不同密度的薄片溶出情况对比图；
24.图2为不同崩解剂加入方式溶出情况对比图；
25.图3不同崩解剂含水量溶出情况对比图；
26.图4本发明哌柏西利胶囊与参比制剂溶出曲线批间差异对比图；
27.图5本发明哌柏西利胶囊与参比制剂在不同介质中的溶出曲线对比图；
具体实施方式
28.以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。
29.本发明实施例中所述的参比制剂为辉瑞制药公司生产的125mg规格的哌柏西利胶囊。其中参比制剂1、参比制剂2、参比制剂3均来源于辉瑞在中国上市销售的不同批次的胶囊剂，规格为125mg。
30.本发明实施例中所述本品溶出度照《中国药典》(2020年版第四部通则0931第2法)进行检测，转速为50rpm，温度为37℃
±
0.5℃，体积为900ml。
31.本发明实施例中所述内加指干法制粒前加入，外加指干法制粒后加入。
32.本发明中所述“wt.％”是指质量百分比。
33.实施例1
34.本实施例提供了哌柏西利胶囊的制剂处方，按mg/粒计，如下表所示：
35.表1哌柏西利胶囊制剂处方
[0036][0037]
实施例2制备方法1
[0038]
本实施例公开了本发明的哌柏西利胶囊的制备方法，具体为：
[0039]
1.称量：称取处方量哌柏西利，微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、内加部分硬脂酸镁，控制羧甲淀粉钠含水量小于8wt.％；
[0040]
2.混合：取步骤1的称量物料(除内加硬脂酸镁)，12rpm预混1min后，过1.0mm筛网整粒，继续12rpm混合15min，再加入内加部分硬脂酸镁继续混合8min；
[0041]
3.干法制粒：安装整粒筛，调整进料速度50rpm、压轮压力50bar、压轮转速15rpm，监控薄片密度在1.1-1.6g/cm3，收集过18目筛网颗粒；
[0042]
4.总混：将步骤3所得颗粒加入外加部分硬脂酸镁，10rpm混合8min，得到总混颗粒；
[0043]
5.胶囊填充：将总混颗粒经胶囊填充机填充入胶囊，控制胶囊填充机转速为30000粒/h，即得。
[0044]
实施例3制备方法2
[0045]
本实施例公开了本发明的哌柏西利胶囊的制备方法，与实施例2相比，本实施例的羧甲淀粉钠及硬脂酸镁均分为内加部分和外加部分，其中内加硬脂酸镁与外加硬脂酸镁的质量比为1：1，内加羧甲淀粉钠与外加羧甲淀粉钠的质量比为1：2或2：1；具体步骤为：
[0046]
1.称量：称取处方量哌柏西利、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、内加部分硬脂酸镁，控制羧甲淀粉钠含水量小于8wt.％；
[0047]
2.混合：取哌柏西利、微晶纤维素、乳糖、内加的羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅，12rpm预混1min后，过1.0mm筛网整粒，继续12rpm混合15min，再加入内加部分硬脂酸镁继续混合8min；
[0048]
3.干法制粒：安装整粒筛，调整进料速度50rpm、压轮压力50bar、压轮转速15rpm，监控薄片密度在1.1-1.6g/cm3，收集过18目筛网颗粒。
[0049]
4.总混：将步骤3所得颗粒加入外加部分羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，首先加入外加部分羧甲淀粉钠10rpm混合15min，随后加入外加部分硬脂酸镁10rpm混合8min，得到总混颗粒；
[0050]
5.胶囊填充：将总混颗粒经胶囊填充机填充入胶囊，控制胶囊填充机转速为30000粒/h，即得。
[0051]
实施例4
[0052]
本实施例考察了助流剂用量对干法制粒薄片密度及工艺顺应性的影响。
[0053]
采用实施例1表1中的处方1、处方3、处方5、处方6的配方，按实施例2的工艺制备四批样品，考察助流剂胶态二氧化硅用量对薄片密度及工艺顺应性的影响。
[0054]
表2助流剂用量考察结果表
[0055][0056]
结论：助流剂的用量在1.11-2.44％之间时，在给定参数条件下，薄片密度在1.1-1.2g/cm3之间，干法制粒的过程顺畅，连续成片，制粒次数为一次，工艺顺应性较好。
[0057]
实施例5
[0058]
本实施例考察了不同的制粒工艺参数对干法制粒薄片密度及工艺顺应性的影响。本实施例的配料处方同实施例1表1中的处方1，压轮压力、进料速度、压轮转速如表3所示，具体的制备工艺同实施例2。考察结果如表3所示：
[0059]
表3制粒工艺参数考察结果表
[0060][0061]
总结：进料速度为20-70rpm、压轮压力为40-70bar、压轮转速为10-20rpm、可获得薄片密度为1.1-1.6g/cm3，所得颗粒60目以下占比为40％-50％，干法制粒机出片顺畅，工艺顺应性良好，且仅需一次制粒即可满足工艺要求。并且当进料速度为30-40rpm，压轮压力为50-60bar，压轮转速为12-20rpm时，薄片密度在1.2-1.3g/cm3之间，60目以下细粉占比进一步稳定在39％-42％之间，能够确保产品溶出稳定性和含量均一性。
[0062]
实施例6
[0063]
本实施例考察了不同薄片密度对胶囊溶出度的影响。将表3中编号1、3、4、10的由不同密度(1.1g/cm3、0.8g/cm3、1.7g/cm3、1.3g/cm3)的薄片制得的哌柏西利胶囊进行溶出试验，并与参比2比较，结果如下表及附图1所示：
[0064]
表4不同薄片密度对溶出结果影响对比表
[0065][0066]
总结：根据不同薄片密度的溶出结果可以看出，薄片密度为1.1g/cm3至1.3g/cm3时，溶出行为较好，各胶囊在不同时间点的溶出度rsd较小，说明各胶囊质量均匀；但当薄片
密度为0.8g/cm3(编号3)、1.7g/cm3(编号4)时，rsd值偏大，即批内存在较大差异，影响用药安全性。
[0067]
实施例7
[0068]
本实施例考察了崩解剂加入方式对胶囊溶出的影响。采用实施例1表1中的处方1，按实施例2的工艺制备，得到样品a；采用实施例1表1中的处方2和处方4，按实施例3的工艺制备，得到样品b和样品c。
[0069]
其中，样品a将崩解剂全部内加；样品b和样品c均将崩解剂部分内加，部分外加。样品b内外加比例＝1：2，样品c内外加比例＝2：1。
[0070]
将样品a、样品b和样品c与参比1进行溶出试验，结果如下表及附图2所示：
[0071]
表5崩解剂加入方式溶出曲线对比情况表
[0072][0073][0074]
结论：实验结果表明崩解剂采用不同的加入方式(内加，内外加)，对终产品哌柏西利胶囊溶出无显著性影响。
[0075]
实施例8
[0076]
本实施例考察了崩解剂含水量对终产品质量的影响。
[0077]
采用实施例1表1中的处方1，控制羧甲淀粉钠的水分含量分别为5％、8％和10％，按实施例2的工艺制得三批样品，命名为样品d、样品e、样品f；并与市售品参比1进行溶出试验，考察崩解剂水分含量对样品溶出的影响。实验结果如下表及附图3所示：
[0078]
表6崩解剂含水量考察结果表
[0079][0080]
结论：不同水分含量崩解剂制得的哌柏西利胶囊，随着崩解剂含水量的降低，胶囊崩解能力逐步提高，体现为溶出速率逐渐加快。当崩解剂含水量小于8％时，可以保证溶出速率与参比制剂相似。为了进一步控制产品质量，减少不必要的风险，崩解剂含水量应控制为小于8％。
[0081]
实施例9
[0082]
根据实施例1表1中的处方1的配方，按实施例2的工艺连续制备三批批量均为30000粒的哌柏西利胶囊(编号为1-1，1-2，1-3)，采用实施例表1中的处方2的配方，按照实施例3的工艺连续制备三批批量为30000粒的哌柏西利胶囊(编号为2-1，2-2，2-3)，考察批间差异性和胶囊产品质量。
[0083]
1.本发明哌柏西利胶囊与参比制剂的含量均匀度考察结果如下表所示：
[0084]
表7实施例与参比制剂哌柏西利胶囊的含量均匀度考察结果
[0085][0086]
结论：本发明的实施例2和实施例3所述工艺制备的六批哌柏西利胶囊含量rsd均不超过1.2％，a 2.2s均不超过3.1，说明本技术制备得到的胶囊混合均匀，批间产品质量一致，且明显小于市售哌柏西利胶囊的rsd，表明本发明的含量均匀度显著优于市售品参比制剂。
[0087]
2.本发明哌柏西利胶囊及参比制剂的溶出度批间差异考察结果如下表所示，溶出曲线批间差异对比图如附图4所示。
[0088]
表8本发明的哌柏西利胶囊批间溶出曲线数据(ph4.0，n＝6)
[0089][0090]
结论：本发明的样品各时间点批间rsd较小，且均明显小于参比制剂的rsd，表明本发明样品各批次间溶出曲线数据一致。
[0091]
3.本发明哌柏西利胶囊与参比制剂的溶出度在体外不同介质的溶出曲线考察结果如下表所示，溶出曲线图见附图5。
[0092]
表9本发明与市售的哌柏西利胶囊的体外溶出行为比较结果(n＝6)
[0093][0094]
结果表明，本发明的六批样品的体外溶出行为与参比制剂一致。
[0095]
4.本发明哌柏西利胶囊及市售的参比制剂的稳定性考察
[0096]
以有关物质为指标，考察本发明的哌柏西利胶囊与参比制剂在加速6月的稳定性，结果如下表所示：
[0097]
表10本发明与市售的哌柏西利胶囊加速6月有关物质增长情况对比表
[0098][0099]
结论：本发明的所制备六批样品加速6月条件下，有关物质的增长量明显少于参比制剂。
[0100]
本发明提供的哌柏西利胶囊及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。