新型甲基丙烯酸酯共聚物和包含其的组合物的制作方法

1.本发明涉及一种新型甲基丙烯酸共聚物，其包含衍生自至少一种甲基丙烯酸烷基酯的单元和衍生自甲基丙烯酰胺的单元，其中基于所述共聚物的总重量，所述衍生自甲基丙烯酰胺的单元以至少34重量％存在。此外，本发明涉及制备这些新型甲基丙烯酸共聚物的方法。此外，本发明涉及包含本发明所述的甲基丙烯酸共聚物的药物组合物、营养组合物、包衣的药物或营养品剂型以及纳米颗粒或微粒。最后，本发明涉及本发明的甲基丙烯酸共聚物用作包衣、用作载体和用作无定形固体分散体的基质的用途。


背景技术：

2.在药物组合物和营养组合物以及纳米颗粒的领域中，使用甲基丙烯酸共聚物以改变药物/营养品释放性质以及影响组合物/颗粒的稳定性是众所周知的。
3.例如，这种(甲基)丙烯酸共聚物可以商品名e商购自evonik industries ag。其在药物组合物中的用途公开于例如us 6，391，338 b1中，该专利描述了基本不溶于水的活性成分例如布洛芬、伊曲康唑和硝苯地平通过活性成分和e型聚合物的闪流或挤出来改善溶解度或增加生物利用度。在处理过程中，活性成分可以转化为能量更高的状态(固体分散体)，然后以溶解状态的纳米颗粒形式释放。
4.然而，仍然需要获得适用于药物和营养组合物的新型甲基丙烯酸共聚物，与本领域中已知的甲基丙烯酸共聚物相比，其可以为这种组合物提供相似或改进的性能。具体而言，需要可以提供稳定的药物组合物、更容易/更好地加工并且可以提供改进的剂量特性的甲基丙烯酸共聚物。
5.本发明的发明人意外地发现该目的可以通过包含衍生自至少一种甲基丙烯酸烷基酯的单元和衍生自甲基丙烯酰胺的单元的新型甲基丙烯酸共聚物来解决，其中基于本发明共聚物的总重量，所述衍生自甲基丙烯酰胺的单元以至少34重量％的量存在。
6.不受任何理论的束缚，认为相当大量的衍生自甲基丙烯酰胺的单元，特别是衍生自二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺(dmapma)的单元，导致与可商购的e po和e 100聚合物相似或者甚至更好的效果。
7.caizhen liang et al.(colloids and surfaces a：physiochem.eng.aspects 513(2017)136-145)在差别很大的领域获得了一种类似于本发明的新型聚合物的聚合物，其包含衍生自dmapma的单元，药物和营养组合物领域的技术人员没有考虑到这一点。该出版物描述了丙烯酰胺共聚物对黄色氧化铁分散体的稳定性和流变性能的影响。描述了二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺(dmapma)-甲基丙烯酸丁酯(bma)-甲基丙烯酸甲酯(mma)共聚物的聚合反应，其中初始单体进料中单体的摩尔比为2∶1∶1，对应于约59重量％的dmapma、24重量％的bma和17重量％的mma。在偶氮二(异丁腈)aibn作为引发剂和2-{[(丁基硫烷基)硫代羰基]硫烷基}丙酸(ibcp)作为链转移剂的存在下，在作为溶剂的四氢呋喃中进行聚合。
该文献的表2表明所述聚合条件导致单体转化率对于dmapma非常低，对于bma也非常低。不受任何理论的束缚，假设这主要是由于使用了链转移剂ibcp和使用了raft聚合技术所致，除了对链长的影响外，还可能影响单体特定自由基的活性。dmapma的平均转化率仅为23％，bma为67％，mma为94％。因此，可以计算出caizhen liang等人的dmapma-bma-mma共聚物中单体单元的比例为约29重量％的dmapma聚合单元、36重量％的bma聚合单元和35重量％的mma聚合单元。


技术实现要素：

[0008]
因此，在第一方面，本发明涉及包含衍生自至少一种甲基丙烯酸烷基酯的单元和衍生自甲基丙烯酰胺的单元的甲基丙烯酸共聚物，其中基于所述共聚物的总重量，所述衍生自甲基丙烯酰胺的单元以至少34重量％的量存在。
[0009]
在第二方面，本发明涉及一种制备本发明的甲基丙烯酸共聚物的方法，其包括以下步骤：
[0010]
在存在至少一种引发剂、至少一种链转移剂和任选存在的至少一种溶剂下，使包含或由以下组成的单体混合物进行自由基聚合：
[0011]
40至60重量％的甲基丙烯酰胺、烷基甲基丙烯酰胺或氨基烷基甲基丙烯酰胺，和
[0012]
40至60重量％的至少一种甲基丙烯酸烷基酯
[0013]
其中单体的总和为100重量％。
[0014]
在第三方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种根据本发明的甲基丙烯酸共聚物和至少一种药物活性成分。
[0015]
在第四方面，本发明涉及一种营养组合物，其包含至少一种根据本发明的甲基丙烯酸共聚物和至少一种营养活性成分。
[0016]
在第五方面，本发明涉及一种包衣的药物或营养品剂型，其中包衣包含至少一种本发明的甲基丙烯酸共聚物。
[0017]
在第六方面，本发明涉及包含至少一种根据本发明的甲基丙烯酸共聚物的纳米颗粒或微粒。
[0018]
最后，在第七方面，本发明涉及根据本发明的至少一种甲基丙烯酸共聚物用作包衣、用作载体或用作无定形固体分散体的基质的用途。
[0019]
通过研究以下详细描述和权利要求，本发明的这些和其它方面、实施方案、特征和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。来自本发明一个方面的任何特征都可以用于本发明的任何其它方面。此外，很容易理解，本文所包含的实施例旨在描述和说明而不是限制本发明，并且特别地，本发明不限于这些实施例。
[0020]
以“从x至y”形式表示的数值范围也包括所述的值。如果以这种格式指出了几个优选的数值范围，不言而喻的是，由各种端点组合产生的所有范围也包括在内。
[0021]
如本文所用，“一种或多种”涉及至少一种并且包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多种所提及的物类。类似地，“至少一种”是指一种或多种，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多种。如本文所用，与任何组分有关的“至少一种”是指化学上不同的分子的数量，即所指物类的不同类型的数量，而不是分子的总数。例如，“至少一种共聚物”是指使用符合共聚物定义的至少一种类型的分子，但也可以存在两种或多种符合该定义的不同类型的共聚物，但并不意味
着只存在一种类型共聚物的一个或多个分子。
[0022]
如果没有另外明确说明，本文给出的关于组合物或配制剂的所有百分比均是关于相对于相应组合物总重量的重量％。
[0023]
根据本发明，就化合物或基团而言“基本上不含”是指所述化合物或基团只能以不影响组合物特性的量存在，特别是相应的化合物或基团基于组合物的总重量以小于3重量％、优选1重量％、更优选0.01重量％的量存在，或根本不存在。
[0024]
根据本发明，通过“衍生自聚合物的单元”的特征理解所述聚合物包含通过聚合特定单体而获得的单元，然后所述单体作为那些单元包含在聚合物中。例如，衍生自甲基丙烯酰胺的单元是指使用具有适于聚合的甲基丙烯酰胺基团的单体。该特征包括甲基丙烯酰胺以及其它含有甲基丙烯酰胺基团的单体，如二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺。
[0025]
重均分子量mw和数均分子量mn可以通过gpc或sec(凝胶渗透色谱或尺寸排阻色谱)分析测定(参见例如h.f.mark et al.，encyclopaedia of polymer science and engineering，2nd edition，vol.10，pages 1 ff.，j.wiley，1989)，优选使用聚甲基丙烯酸甲酯标准品。
[0026]
玻璃化转变温度tg可以根据din en iso 11357-2：2013通过dsc(差示扫描量热法)分析测定(在残余单体含量(remo)小于100ppm、加热速率20℃/min、氮气气氛下不添加增塑剂进行测量)。
[0027]
z-平均粒径dz可以根据iso 22412：2017(发布日期2017-02)“particle size analysis-dynamic light scattering(dls)”通过动态光散射(dls)确定。多分散性指数(pdi)是由双参数拟合相关数据(累差分析)确定。用于确定pdi的计算在iso标准文件22412：2017中定义。
[0028]
共聚物中聚合的单体单元的量以及由此的单体转化率优选通过1h-nmr光谱测定。该方法为本领域技术人员所熟知，例如us 8,399,523 b2的图2和表1中所述，使用氘化meoh
d4
的e po的1h nmr光谱。
[0029]
聚合的单体单元的量也可以通过在最终共聚物制剂中的残余单体含量(remo)间接确定，在除去挥发性物质之前进行，例如在干燥前(关于二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的hplc分析以及关于甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的gc分析)进行，随后进行计算。所述方法为本领域技术人员所熟知(参见例如wo 2012/048740 a1，第20页)。
[0030]
在下文描述和实施例部分中公开了进一步的方法。
附图说明
[0031]
图1：在usp装置ii中，在500ml 0.1n hcl中加入非诺贝特(fenofibrate)和非诺贝特原料药的无定形固体分散体(以下也称为asd)的溶出曲线。每个值表示平均值
±
标准偏差，以下称为s.d.(n＝3)。
[0032]
图2：在usp装置ii中，在500ml 0.1n hcl中加入非诺贝特和非诺贝特原料药的asd(储存3个月后)的溶出曲线。每个值表示平均值
±
s.d(n＝3)。
[0033]
图3：在usp装置ii中，在250ml人工唾液溶解培养基(ph 6.8)中包衣二羟丙茶碱小球的溶出曲线。每个值表示平均值
±
s.d(n＝3)。
具体实施方式
[0034]
本发明涉及一种甲基丙烯酸共聚物，其包含或由衍生自以下的单元组成：
[0035]
至少一种甲基丙烯酸烷基酯，优选至少一种甲基丙烯酸c
1-5
烷基酯，更优选至少两种甲基丙烯酸c
1-5
烷基酯；最优选甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯；
[0036]
和衍生自甲基丙烯酰胺的单元，该单元优选衍生自烷基甲基丙烯酰胺或氨基烷基甲基丙烯酰胺，更优选衍生自c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺或二甲基氨基c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺或二乙氨基c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺，最优选衍生自二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺，
[0037]
其中所述单元衍生自甲基丙烯酰胺，优选衍生自烷基甲基丙烯酰胺或氨基烷基甲基丙烯酰胺的单元，更优选衍生自c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺或二甲基氨基c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺或二乙氨基c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺的单元，
[0038]
最优选衍生自二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的单元，基于共聚物的总重量，以至少34重量％、优选35至55重量％、更优选45至50重量％的量存在。
[0039]
在一个实施方案中，甲基丙烯酸共聚物的重均分子量mw为15,000至500,000，优选50,000至350,000g/mol或30,000至300,000g/mol或40,000至200,000，更优选75,000至305,000g/mol，最优选150,000至260,000g/mol。在一个实施方案中，重均分子量mw为45,000至95,000g/mol。
[0040]
在一个实施方案中，甲基丙烯酸共聚物的数均分子量mn为10,000至150,000，优选15,000至100,000g/mol，更优选25,000至85,000g/mol，最优选35,000至75,000g/mol，特别是40,000至65,000g/mol。在一个实施方案中，数均分子量mn为16,000至25,000g/mol。
[0041]
在一个实施方案中，甲基丙烯酸共聚物的多分散性为2.0至10.0，优选2.0至5.0，更优选2.7至4.5，最优选2.7至4.0或3.0至5.0或3.5至4.5。
[0042]
在一个实施方案中，甲基丙烯酸共聚物的玻璃化转变温度tg为60至100℃，优选65至95℃，更优选70至90℃。
[0043]
在一个实施方案中，甲基丙烯酸共聚物基本上不含可进行进一步聚合的反应性基团，如环氧基团。
[0044]
在一个优选的实施方案中，甲基丙烯酸共聚物是二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
[0045]
在一个实施方案中，甲基丙烯酸共聚物为粉末形式，优选平均粒径dz为1至1,000μm，更优选100至500μm。所述粉末可以通过粉磨和研磨获得。
[0046]
优选的共聚物是二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，由40至60重量％、优选45至55重量％的二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺和15至35重量％、优选20至30重量％的甲基丙烯酸丁酯及15至35重量％、优选20至30重量％的甲基丙烯酸甲酯聚合而成，其中单体的总和为100重量％；其中基于共聚物的总重量，共聚物中二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的聚合单元的量为至少34重量％，优选35至55重量％，更优选45至50重量％。优选地，存在以下量的聚合单元：45至55重量％的二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺，23至28重量％的甲基丙烯酸丁酯，和23至28重量％的甲基丙烯酸甲酯。
[0047]
此外，本发明涉及制备根据本发明的甲基丙烯酸共聚物的方法，包括或由以下步骤组成：
[0048]
在存在至少一种引发剂、至少一种链转移剂和任选存在的至少一种溶剂下，使包
含或由以下组成的单体混合物进行自由基聚合：
[0049]
40至60重量％的甲基丙烯酰胺，烷基甲基丙烯酰胺或氨基烷基甲基丙烯酰胺，优选c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺或二甲基氨基c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺或二乙基氨基c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺，更优选二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺；和
[0050]
40至60wt％的至少一种甲基丙烯酸烷基酯，优选甲基丙烯酸c
1-5
烷基酯，更优选10至35重量％的甲基丙烯酸丁酯；和
[0051]
15至40重量％的甲基丙烯酸甲酯，
[0052]
其中单体的总和为100重量％，
[0053]
所述至少一种引发剂优选选自：偶氮二异丁腈，2，2
’‑
偶氮二(2-甲基丙腈)，1，1
’‑
偶氮二(环己烷甲腈)，2，2
’‑
偶氮二(2-甲基丙脒)二盐酸盐，α-溴异丁酸乙酯，1，1，1-三(2-溴异丁酰氧基甲基)乙烷，甲基丙烯酸2-(2-溴异丁酰氧基)乙酯，双[2-(2-溴异丁酰氧基)十一烷基]二硫化物，2-溴异丁酸正羟基琥珀酰亚胺酯，2-溴异丁酸3-丁炔酯，2-溴异丁酸丙炔酯，樟脑醌，3-溴丙腈，2-溴丙腈，氯二苯甲烷，α，α-二氯甲苯，2-氯丙腈，2-叠氮乙基2-溴异丁酸酯，2-溴异丁酸酐，苄基溴，氢过氧化枯烯，α-溴异丁酰溴，4-(氯甲基)苯甲酰氯，(1-溴乙基)苯，2-氯丙酸乙酯，2-氯丙酸，n-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺，α-溴苯乙酸甲酯，二氯乙酸甲酯，2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯，4-异丙基苯磺酰氯，α-溴异丁酸叔丁酯，4-叔丁基-n，n-二甲基苯胺，2，6-二溴庚二酸二甲酯，2-氯丙酰氯，内消旋-2，5-二溴己二酸二乙酯，六甲基磷酰胺，α-溴苯乙酸乙酯，2-溴异丁酸乙酯，三氯甲磺酰氯，1，1，1-三(4-氯磺酰苯基)乙烷，甲磺酰氯，4-甲氧基苯磺酰氯，过氧化二-(3，5，5)三甲基己酰，过氧化新癸酸叔丁酯，过氧化苯甲酸叔丁酯，过氧基-2-乙基己酸叔戊酯，过氧化双癸酰，过氧基-2-乙基己酸叔丁酯，过氧基-2-乙基己基碳酸叔丁酯，过氧化苯甲酰，2，2-二-(叔丁基过氧基)丁烷，过氧化二异丙苯，二叔戊基过氧化物，二叔丁基过氧化物，月桂酰过氧化物，叔丁基过氧基-3，5，5-三甲基己酸酯，1，1-二叔丁基过氧基-3，3，5-三甲基环己烷，2-(1-氰基-1-甲基乙基)偶氮甲酰胺，过氧基乙酸叔丁酯，过氧基新戊酸叔丁酯或它们的混合物，更优选选自过氧基新癸酸叔丁酯和过氧基新戊酸叔丁酯或它们的混合物，以及
[0054]
所述至少一种链转移剂优选选自：溴三氯甲烷，硫代胆固醇，丙烯酸丙炔酯，聚(n，n)-二甲基丙烯酰胺，4-戊烯酸甲酯，2-(溴甲基)丙烯酸甲酯，l-半胱氨酸，乙烯，甲烷，乙烷，丙烷，三甲胺，二甲胺，氯仿，甲醇，季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)，三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，4-甲基苯硫醇，四氯化碳，四溴化碳，3-巯基丙酸异辛酯，五苯乙烷，叔壬基硫醇，4，4
’‑
硫代二苯硫醇和正十二烷基硫醇或它们的混合物，优选正十二烷基硫醇。
[0055]
聚合物领域的技术人员已知如何进行自由基聚合并且可以采用合适的处理参数，例如温度或反应时间。需要指出的是，自由基聚合与非常特异性的raft聚合有本质的不同，后者需要特定的raft链转移剂。
[0056]
在一个实施方案中，所述溶剂选自正丙醇，异丙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，正丁醇，苯甲醇，氯仿，乙酸异丙酯，乙酸甲酯，二甲亚砜，甲苯，甲乙酮，碳酸二甲酯，己烷，庚烷，甲基叔丁基醚，丙酮，二甲基甲酰胺，n-甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙腈，n，n-甲基甲酰胺，乙酸酐，吡啶，1，4-二噁烷，二乙醚，苯，哌啶，二硫化碳，四氯化碳，三乙胺，1，3-二甲基-2-氧代-六氢嘧啶，六甲基磷酰胺，吗啉和环己烷或它们的混合物。在一个优选的实施方案中，所述溶剂是正丙醇，异丙醇或它们的混合物。
gmbh(haan，germany)的ultra centrifugal mill zm 200研磨和粉磨干燥的粗聚合物(例如，筛孔尺寸：0.25mm)。
[0068]
此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种根据本发明的甲基丙烯酸共聚物和至少一种药物活性成分，其中所述药物组合物优选为无定形固体分散体。
[0069]
本领域技术人员已知的任何药物活性成分或药物活性成分的混合物可以加入所述药物组合物中。然而，本发明的药物组合物非常适用于水溶性差的药物活性成分或储存后药物释放损失高的药物活性成分。优选地，所述药物活性成分可以是口服施用后水溶性差的药物。
[0070]
所述药物活性成分可示出在37℃下在1ml水中的溶解度小于0.1mg药物活性成分，优选纯药物活性成分(如usp中难溶性药物的定义)。所述药物活性成分的溶解度的测定为本领域技术人员众所周知的。例如，将过量的药物活性成分置于一定量的水中并混合。然后通过合适的分析方法，例如通过光谱法测定药物活性成分的溶解量。
[0071]
在一个实施方案中，所述至少一种药物活性成分可以选自阿卡替尼(acalabrutinib)，阿苯达唑(albendazole)，阿仑膦酸(allendronic acid)，阿立哌唑(aripiprazole)，阿塞那平(asenapine)，阿扎那韦(atazanavir)，阿托伐他汀(atorvastatin)，betd-260，博来霉素(bleomycin)，波生坦(bosentan)，brd4降解剂at1，丁丙诺啡(buprenorphine)，布地奈德(budesonide)，卡莫司他(camostat)，坎地沙坦(candesartan)，卡马西平(carbamazepine)，卡维地洛(carvedilol)，塞来昔布(celecoxib)，西拉普利(cilazapril)，克拉霉素(clarithromycin)，氯膦酸(clodronic acid)，氯吡格雷(clopidogrel)，姜黄素(curcumin)，阿糖胞苷(cytarabine)，地瑞那韦(darunavir)，达沙替尼(dasatinib)，地拉罗司(deferasirox)，地塞米松(dexamethasone)，右兰索拉唑(dexlansoprazole)，双氯芬酸(diclofenac)，地尔硫卓(diltiazem)，多西他赛(docetaxel)，多柔比星(doxorubicin)，度洛西汀(duloxetine)，度他雄胺(dutasteride)，依法韦仑(efavirenz)，艾巴司韦(elbasvir)，依普罗沙坦(eprosartan)，厄洛替尼(erlotinib)，雌二醇，依替膦酸(etidronic acid)，依曲韦林(etravirine)，依维莫司(everolimus)，依替米贝(ezetimibe)，非洛地平(felodipine)，非诺贝特(fenofibrate)，氟康唑(fluconazole)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，基于foretinib的protac 7，格列美脲(glimepiride)，格佐匹韦(grazoprevir)，灰黄霉素(griseovulvin)，氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)，氢化可的松，羟氯喹，布洛芬(ibuprofen)，伊马替尼(imatinib)，厄贝沙坦(irbesartan)，伊立替康(irinotecan)，伊曲康唑(itraconazole)，依伐卡托(ivacaftor)，伊维菌素(ivermectin)，雷迪帕韦(ledipasvir)，拉莫三嗪(lamotrigine)，利奈唑胺(linezolid)，赖诺普利(lisinopril)，洛匹那韦(lopinavir)，氯沙坦(losartan)，甲氟喹(mefloquine)，美沙拉嗪(mesalazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，美托洛尔(metoprolol)，莫达非尼(modafinil)，莫昔普利(moexipril)，吗啡，霉酚酸酯(mycophenolate)，纳洛酮(naloxone)，硝苯地平(nifedipine)，尼罗替尼(nilotinib)，尼伐地平(nilvadipine)，尼群地平(nitrendipine)，奥氮平(olanzapine)，奥美沙坦(olmesartan)，奥美拉唑(omeprazole)，昂丹司琼(ondansetron)，紫杉醇(paclitaxel)，帕米膦酸(pamidronic acid)，对乙酰氨基酚(paracetamol)，培美曲塞(pemetrexed)，培哚普利(perindopril)，苯妥英(phenytoin)，
吡布伦他韦(pibrentasvir)，比格列酮(pioglitazone)，强的松，黄体酮(progesterone)，喹硫平(quetiapine)，雷洛昔芬(raloxifene)，拉替拉韦(raltegravir)，雷米普利(ramipril)，瑞巴派特(rebamipide)，瑞德西韦(remdesivir)，利匹韦林(rilpivirine)，利塞膦酸(risedronic acid)，利培酮(risperidone)，利托那韦(ritonavir)，利伐沙班(rivaroxaban)，卡巴拉汀(rivastigmine)，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，司来吉兰(selegiline)，司维拉姆(sevelamer)，西布曲明(sibutramine)，西地那非(sildenafil)，辛伐他汀(simvastatin)，西罗莫司(sirolimus)，西格列汀(sitagliptin)，索非布韦(sofosbuvir)，索拉非尼(sorafenib)，螺普利(spirapril)，舒尼替尼(sunitinib)，他克莫司(tacrolimus)，他达拉非(tadalafil)，他莫昔芬(tamoxifen)，特拉匹韦(telaprevir)，替米沙坦(telmisartan)，替诺昔康(tenoxicam)，特布他林(terbutaline)，替格瑞洛(ticagrelor)，替鲁膦酸(tiludronic acid)，群多普利(trandolapril)，曲格列酮(troglitazone)，乌非诺韦(umifenovir)，缬沙坦(valsartan)，维帕他韦(velpatasvir)，威罗非尼(vemurafenib)，维拉帕米(verapamil)，齐拉西酮(ziprasidone)，唑来膦酸(zoledronic acid)和zxh-3-26，或如适用则来自它们的药学上可接受的盐形式或它们的混合物。
[0072]
优选地，所述至少一种药物活性成分可以选自塞来昔布、依非韦伦和非诺贝特或它们的混合物。
[0073]
基于所述组合物的总重量，所述至少一种药物活性成分可以以0.1至50重量％、优选5至50重量％、10至25重量％的量存在。
[0074]
所述药物组合物还可包含至少一种添加剂。可用于药物组合物的任何添加剂通常都是合适的。
[0075]
在一个优选的实施方案中，基于组合物的总重量存在少于50重量％、优选少于20重量％、更优选少于10重量％的添加剂。
[0076]
添加剂优选选自抗粘附剂，如硬脂酸镁；填充剂，如乳糖、甘露醇、淀粉、纤维素及它们的衍生物；粘合剂，如聚丙烯酸酯、淀粉、瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐、角叉菜胶、果胶、黄蓍胶、多糖及它们的衍生物；调味剂，如薄荷、樱桃、茴香、香草、覆盆子；色素，如天然着色剂、偶氮和呫吨化合物；颜料，如二氧化钛、氧化铁、氧化镁；崩解剂，如淀粉、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠，优选与柠檬酸组合(用于泡腾片)；助流剂，如二氧化硅、气相二氧化硅，滑石粉，碳酸镁；流动调节物，如高度分散的二氧化硅；抗氧化剂，如维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄酯、硒、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯；甜味剂，如蔗糖、山梨糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜；和抗静电剂，如烷基磺酸盐或季铵化合物，优选与聚苯乙烯结合；或它们的混合物。
[0077]
所述药物配制剂可以以片剂、口腔分散片剂、丸剂、小球剂、胶囊、糖衣丸和颗粒的形式存在。
[0078]
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物是无定形固体分散体或包含无定形固体分散体。无定形固体分散体是技术人员已知的并且在例如us 6,391,338 b1中公开。该参考文献的组合物以及制造该组合物的方法通过引用被包括在内，由此该参考文献的水溶性聚合物由根据本发明的甲基丙烯酸共聚物替代。
[0079]
无定形固体分散体在药物组合物领域中很常见。无定形固体分散体可以例如通过
热熔挤出、喷雾干燥、吸附、静电纺丝、电喷雾、振动制粒、造粒或超临界流化获得。在本发明中优选使用热熔挤出。
[0080]
通过热熔挤出获得的无定形固体分散体，即挤出物，可以进一步加工成药物配制剂。
[0081]
这种药物配制剂可以以片剂、口腔分散片剂、小球剂、胶囊、糖衣丸和颗粒的形式存在。
[0082]
为了制备挤出物，将所述药物活性成分与至少一种根据本发明的甲基丙烯酸共聚物混合。任选地可以存在至少一种增塑剂。将该混合物引入挤出机并在那里加工成均匀的熔体。
[0083]
热熔挤出领域的技术人员已知如何进行热熔挤出并且可以选择合适的温度、挤出速度和扭矩。
[0084]
获得的挤出物通常为不同长度的线束，在离开挤出机冷却后将其随机断裂。这些挤出物可以用磨粉机(例如离心磨)研磨，以获得一定粒径的分级。根据研磨工艺，可以产生不同尺寸的颗粒。通常，dz为1至1000μm。根据din iso 13320：2020-01通过激光衍射测量dz。
[0085]
所获得的挤出物可以以本领域已知的方式进一步加工成药物，特别是固体剂型。
[0086]
根据本发明优选固体剂型，例如小球剂、丸剂、胶囊和片剂。这些剂型可以有包衣或无包衣。片剂可以通过例如干压或直接压缩粉碎的、特别是磨碎的无定形固体分散体来制备。可以生产快速释放和持续释放剂型。
[0087]
例如，可以通过在离开挤出机时切割挤出物条然后冷却来制备小球剂。特别是，连接在挤出机后面的微型造球机适用于此目的。例如，对于颗粒的生产，连接在挤出机和冷却带后面的造粒机是合适的，其将固化的条状挤出物切割成颗粒。
[0088]
对于胶囊的制备，可以将无定形固体分散体研磨并任选与其它助剂例如填充剂和流动控制剂混合，并填充到胶囊例如明胶胶囊中。
[0089]
使用常规药物助剂将无定形固体分散体配制成片剂。合适的助剂是例如填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、助流剂和调味剂。
[0090]
除了无定形固体分散体之外，基于所述配制剂的总重量，根据本发明的药物配制剂可以包含例如0至90重量％的助剂。
[0091]
崩解剂的含量基于所述配制剂的总重量可以在1至40重量％、优选20至30重量％的范围内，这取决于所使用的崩解剂、填充剂和其它添加剂。
[0092]
助流剂的含量基于所述配制剂的总重量优选在0.1至4重量％的范围内，更优选0.5重量％。
[0093]
作为填充剂，可以使用一种或多种化合物，例如微晶纤维素、淀粉、纤维素粉末、乳糖，特别是喷雾干燥的乳糖、葡萄糖、甘露醇和山梨糖醇。
[0094]
合适的崩解剂是淀粉，尤其是玉米淀粉、海藻酸及其盐和衍生物，例如藻酸钙和藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代的羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠和过氧化镁或它们的混合物。
[0095]
合适的助流剂包括例如硬脂酸镁、山嵛酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物脂肪、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁和滑石粉或它们的混合物。
[0096]
作为流动控制剂，例如气相二氧化硅是合适的。
[0097]
可以对药物组合物或药物配制剂进行包衣。
[0098]
片剂重量没有特别限制，普通片剂为100至800mg，例如300至400mg。
[0099]
此外，本发明涉及一种营养组合物，其包含至少一种根据本发明的甲基丙烯酸共聚物和至少一种营养活性成分。
[0100]
营养品的实例是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇，可溶性膳食纤维产品，例如用于降低高胆固醇血症的洋车前子壳，作为癌症防护剂的西兰花(硫烷)和用于改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮)。营养品的其它实例是类黄酮、氨基酸、抗氧化剂、吡咯并喹啉醌、omega-3脂肪酸、维生素、亚麻籽中的α-亚油酸、金盏花花瓣中的β-胡萝卜素或浆果中的花青素。
[0101]
优选的营养组合物可以具有与上述药物组合物和配制剂相同的组成，除了至少一种药物活性成分被至少一种营养活性成分替代。
[0102]
在另一方面，本发明涉及包衣的药物或营养品剂型，其中所述包衣包含根据本发明的至少一种甲基丙烯酸共聚物，其中所述包衣的药物剂型优选为丸剂、片剂或胶囊。
[0103]
示例的包衣胶囊和包衣方法例如在wo 2019096833 a1中公开，而聚合物由根据本发明的甲基丙烯酸共聚物代替。示例的包衣组合物及其制造方法在us 4,452,862中公开，而聚合物由根据本发明的甲基丙烯酸共聚物代替。
[0104]
任何已知的药物或营养组合物核芯通常都是合适的。
[0105]
在一个实施方案中，所述核芯是二羟丙茶碱小球。
[0106]
通常，包含根据本发明的至少一种甲基丙烯酸共聚物的包衣可以进一步包含用于包衣的常用化合物，例如增塑剂，优选柠檬酸三乙酯，和助流剂，例如滑石粉。
[0107]
在一个实施方案中，所述包衣通过喷涂、优选底部喷涂施加。
[0108]
此外，本发明涉及包含根据本发明的至少一种甲基丙烯酸共聚物的纳米颗粒或微粒，优选作为载体。
[0109]
所述纳米颗粒或微粒的类型通常不受限制，只要可以使用根据本发明的至少一种甲基丙烯酸共聚物即可。
[0110]
在一个实施方案中，所述纳米颗粒或微粒进一步包含生物活性成分。这种纳米颗粒或微粒可以例如通过溶剂乳化法获得，所述方法包括有机相(op)和水相(ap)以形成乳液，其中，在水包油乳液的情况下(o/w)，有机相(op)包含溶解或分散在其中的生物活性成分或
[0111]
其中，在油包水乳液(w1/o)的情况下，水相(ap)包含溶解或分散在其中的生物活性成分，
[0112]
所述方法包括以下步骤：
[0113]
a)提供包含部分与水混溶的有机溶剂或溶剂混合物(s1)的有机相(op)，其中将有机相(op)用水相(ap)饱和并且其中有机相(op)包含根据本发明的甲基丙烯酸共聚物和任选溶解或分散于其中的生物活性成分，
[0114]
b)提供包含水性溶剂或溶剂混合物(s2)的水相(ap)，其包含水和溶解于其中的药学上可接受的盐，其中将含盐水相进一步用有机相(op)的溶剂或溶剂混合物(s1)饱和，并且包含乳液稳定剂和任选存在的溶解或分散于其中的生物活性成分，
[0115]
c)将有机相(op)和水相(ap)混合以获得水包油乳液(o/w)或油包水乳液(w1/o)，
[0116]
d)在油包水乳液(w1/o)的情况下，加入过量的其它水相(ap)以获得水包油包水乳液(w1/o/w2)，
[0117]
e)从来自步骤c)的水包油乳液(o/w)或从来自步骤d)的水包油包水乳液(w1/o/w2)中通过蒸发和/或萃取去除有机溶剂或溶剂混合物(s1)，以促进在剩余的水性悬浮液中形成包含根据本发明的甲基丙烯酸共聚物和生物活性成分的纳米颗粒或微粒，
[0118]
f)从所述水性悬浮液中分离纳米颗粒或微粒。
[0119]
在所述方法的一个实施方案中，在步骤f)中通过过滤或离心、洗涤和/或蒸发和/或干燥将纳米颗粒或微粒从水性悬浮液中分离出来。
[0120]
在所述方法的一个实施方案中，所述纳米颗粒或微粒的粒径d
50
在约500nm至1000μm范围内。
[0121]
在所述方法的一个实施方案中，所述生物活性成分选自bcs-ii类和iv类。
[0122]
在所述方法的一个实施方案中，所述生物活性成分选自阿苯达唑(albendazole)，阿仑膦酸(allendronic acid)，阿立哌唑(aripiprazole)，阿塞那平(asenapine)，阿扎那韦(atazanavir)，阿托伐他汀(atorvastatin)，博来霉素(bleomycin)，波生坦(bosentan)，丁丙诺啡(buprenorphine)，布地奈德(budesonide)，坎地沙坦(candesartan)，卡马西平(carbamazepine)，卡维地洛(carvedilol)，塞来昔布(celecoxib)，西拉普利(cilazapril)，克拉霉素(clarithromycin)，氯膦酸(clodronic acid)，氯吡格雷(clopidogrel)，姜黄素(curcumin)，阿糖胞苷(cytarabine)，地瑞那韦(darunavir)，达沙替尼(dasatinib)，地拉罗司(deferasirox)，地塞米松(dexamethasone)，右兰索拉唑(dexlansoprazole)，双氯芬酸(diclofenac)，地尔硫卓(diltiazem)，多西他赛(docetaxel)，多柔比星(doxorubicin)，度洛西汀(duloxetine)，度他雄胺(dutasteride)，依法韦仑(efavirenz)，艾巴司韦(elbasvir)，依普罗沙坦(eprosartan)，厄洛替尼(erlotinib)，雌二醇，依替膦酸(etidronic acid)，依曲韦林(etravirine)，依维莫司(everolimus)，依替米贝(ezetimibe)，非诺贝特(fenofibrate)，氟康唑(fluconazole)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，格列美脲(glimepiride)，格佐匹韦(grazoprevir)，灰黄霉素(griseovulvin)，氢化可的松，布洛芬(ibuprofen)，伊马替尼(imatinib)，厄贝沙坦(irbesartan)，伊立替康(irinotecan)，伊曲康唑(itraconazole)，依伐卡托(ivacaftor)，雷迪帕韦(ledipasvir)，拉莫三嗪(lamotrigine)，利奈唑胺(linezolid)，赖诺普利(lisinopril)，洛匹那韦(lopinavir)，氯沙坦(losartan)，美沙拉嗪(mesalazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，美托洛尔(metoprolol)，莫达非尼(modafinil)，莫昔普利(moexipril)，吗啡，霉酚酸，纳洛酮(naloxone)，硝苯地平(nifedipine)，尼罗替尼(nilotinib)，尼伐地平(nilvadipine)，尼群地平(nitrendipine)，奥氮平(olanzapine)，奥美沙坦(olmesartan)，奥美拉唑(omeprazole)，昂丹司琼(ondansetron)，紫杉醇(paclitaxel)，帕米膦酸(pamidronic acid)，对乙酰氨基酚(paracetamol)，培美曲塞(pemetrexed)，培哚普利(perindopril)，比格列酮(pioglitazone)，强的松，黄体酮(progesterone)，喹硫平(quetiapine)，雷洛昔芬(raloxifene)，拉替拉韦(raltegravir)，雷米普利(ramipril)，瑞巴派特(rebamipide)，利塞膦酸(risedronic acid)，利培酮(risperidone)，利托那韦(ritonavir)，利伐沙班(rivaroxaban)，卡巴拉汀(rivastigmine)，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，司来吉兰(selegiline)，司维拉姆
(sevelamer)，西布曲明(sibutramine)，西地那非(sildenafil)，辛伐他汀(simvastatin)，西罗莫司(sirolimus)，西格列汀(sitagliptin)，索非布韦(sofosbuvir)，索拉非尼(sorafenib)，螺普利(spirapril)，舒尼替尼(sunitinib)，他克莫司(tacrolimus)，他达拉非(tadalafil)，他莫昔芬(tamoxifen)，特拉匹韦(telaprevir)，替米沙坦(telmisartan)，替诺昔康(tenoxicam)，特布他林(terbutaline)，替格瑞洛(ticagrelor)，替鲁膦酸(tiludronic acid)，群多普利(trandolapril)，缬沙坦(valsartan)，维帕他韦(velpatasvir)，威罗非尼(vemurafenib)，维拉帕米(verapamil)，齐拉西酮(ziprasidone)，唑来膦酸(zoledronic acid)，或者如适用则来自其药学上可接受的盐形式。
[0123]
在另一个实施方案中，所述生物活性成分是上述药物活性成分或上述营养活性成分。
[0124]
在所述方法的一个实施方案中，水相(ap)包含约1至50重量％的药学上可接受的盐。
[0125]
在所述方法的一个实施方案中，所述药学上可接受的盐选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾、氯化镁、硫酸镁、氯化钙、乙酸钠、乙酸钾、乙酸镁、乙酸铵、硫酸铵和氯化铵或任何它们的混合物。
[0126]
在所述方法的一个实施方案中，所述溶剂或溶剂混合物(s1)在25℃下在水中具有0.1至35重量％的混溶性。
[0127]
在所述方法的一个实施方案中，所述溶剂或溶剂混合物(s1)选自正丁-1-醇，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，二氯甲烷，氯仿，苯甲醇，甲乙酮，二乙酮，甲基丙酮，甲基异丙酮，甲基叔丁基醚，二乙醚，二异丙醚，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丙酯，乙酸甲酯，甲酸甲酯，甲酸丁酯，甲酸异丁酯，甲酸乙酯，苯甲酸甲酯，丙二酸二乙酯，丙二酸二甲酯，甲基异丁基酮，2-甲基-1-丙醇，丁酸甲酯，丁酸乙酯，丁酸异丙酯，苯甲酸甲酯，甲基四氢呋喃，2，2-二甲基四氢呋喃，2，2，5，5-四甲基四氢呋喃和2，5-二甲基呋喃，3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇，乙酸1-甲氧基-2-丙酯，乙酸1-甲氧基丙酯，3-甲氧基-1-丁醇，乙醛二甲基缩醛，乙醛二乙基缩醛，以及它们的两种或多种的混合物。
[0128]
在所述方法的一个实施方案中，步骤c)中的混合是通过使用静态混合器、搅拌或脉冲萃取柱、珠填充柱、pall-或raschig-ring填充柱、sulzer或raschig金属填充柱、转子-定子混合系统、挡板反应器、振荡挡板反应器、连续挡板反应器、层流喷射破碎装置、错流膜乳化装置、预混膜乳化装置、旋流膜乳化装置、微流动装置(以共流、切向错流或流动聚焦原理工作)，或微结构膜乳化装置。
[0129]
在所述方法的一个实施方案中，水相(ap)包含约0.001至5重量％的乳液稳定剂，优选选自聚乙烯醇和聚山梨醇酯。
[0130]
最后，本发明涉及至少一种根据本发明任一项的甲基丙烯酸共聚物用作包衣、用作载体或用作无定形固体分散体的基质的用途。
[0131]
本发明特别涉及：
[0132]
1.甲基丙烯酸共聚物，其包含或由衍生自以下的单元组成
[0133]
至少一种甲基丙烯酸烷基酯，
[0134]
优选至少一种c
1-5
甲基丙烯酸烷基酯；
[0135]
更优选甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯；
[0136]
和衍生自甲基丙烯酰胺的单元，
[0137]
该单元优选衍生自烷基甲基丙烯酰胺或氨基烷基甲基丙烯酰胺，
[0138]
更优选衍生自c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺或二甲基氨基c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺或二乙氨基c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺，
[0139]
最优选衍生自二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺，其中基于所述共聚物的总重量，所述衍生自甲基丙烯酰胺、优选二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的单元以至少34重量％或40重量％、优选35至55重量％或40至55重量％、更优选45至50重量％的量存在。
[0140]
2.根据第1项所述的甲基丙烯酸共聚物，其中所述甲基丙烯酸共聚物具有
[0141]
i)15,000至500,000g/mol，优选30,000至300,000g/mol，更优选40,000至200,000g/mol的重均分子量mw；和/或
[0142]
ii)10,000至150,000g/mol，优选15,000至100,000g/mol，更优选18,000至85,000g/mol的数均分子量mn；和/或
[0143]
iii)2.0至10.0，优选2.0至5.0，更优选3.5至4.5的多分散性；和/或
[0144]
iv)60至100℃，优选65至95℃，更优选75至90℃的玻璃化转变温度tg。
[0145]
3.根据第1项或第2项所述的甲基丙烯酸共聚物，其中所述甲基丙烯酸共聚物是二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
[0146]
4.根据第1至3项中任一项所述的甲基丙烯酸共聚物的制备方法，其包括或由以下步骤组成：
[0147]
在存在至少一种引发剂、至少一种链转移剂和任选存在的至少一种溶剂下，使包含或由以下单体组成的单体混合物进行自由基聚合：
[0148]
40至60重量％、优选45至55重量％的甲基丙烯酰胺、烷基甲基丙烯酰胺或氨基烷基甲基丙烯酰胺，优选c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺或二甲基氨基c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺或二乙氨基c
1-5
烷基甲基丙烯酰胺，更优选二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺；
[0149]
及
[0150]
40至60重量％的至少一种甲基丙烯酸烷基酯，优选甲基丙烯酸c
1-5
烷基酯，更优选10至35重量％的甲基丙烯酸丁酯；和15至40重量％的甲基丙烯酸甲酯，
[0151]
其中所述单体的总和是100重量％，
[0152]
所述至少一种引发剂优选选自：2，2
’‑
偶氮二(2-甲基丙腈)，1，1
’‑
偶氮二(环己烷甲腈)，2，2
’‑
偶氮二(2-甲基丙脒)二盐酸盐，α-溴异丁酸乙酯，1，1，1-三(2-溴异丁酰氧基甲基)乙烷，2-(2-溴异丁酰氧基)甲基丙烯酸乙酯，双[2-(2-溴异丁酰氧基)十一烷基]二硫化物，2-溴异丁酸正羟基琥珀酰亚胺酯，2-溴异丁酸3-丁炔酯，2-溴异丁酸丙炔酯，樟脑醌，3-溴丙腈，2-溴丙腈，氯二苯甲烷，α，α-二氯甲苯，2-氯丙腈，2-溴异丁酸2-叠氮乙酯，2-溴异丁酸酐，苄基溴，氢过氧化枯烯，α-溴异丁酰溴，4-(氯甲基)苯甲酰氯，(1-溴乙基)苯，2-氯丙酸乙酯，2-氯丙酸，n-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺，α-溴苯乙酸甲酯，二氯乙酸甲酯，2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯，4-异丙基苯磺酰氯，α-溴异丁酸叔丁酯，4-叔丁基-n，n-二甲基苯胺，2，6-二溴庚二酸二甲酯，2-氯丙酰氯，内消旋-2，5-二溴己二酸二乙酯，六甲基磷酰胺，α-溴苯乙酸乙酯，2-溴异丁酸乙酯，三氯甲磺酰氯，1，1，1-三(4-氯磺酰苯基)乙烷，甲磺酰氯，4-甲氧基苯磺酰氯，过氧化二-(3，5，5)三甲基己酰，过氧化新癸酸叔丁酯，过氧化苯甲
酸叔丁酯，过氧基-2-乙基己酸叔戊酯，过氧化双癸酰，过氧基-2-乙基己酸叔丁酯，过氧基-2-乙基己基碳酸叔丁酯，过氧化苯甲酰，2，2-二-(叔丁基过氧基)丁烷，过氧化二异丙苯，二叔戊基过氧化物，二叔丁基过氧化物，月桂酰过氧化物，过氧基-3，5，5-三甲基己酸叔丁酯，1，1-二叔丁基过氧基-3，3，5-三甲基环己烷，2-(1-氰基-1-甲基乙基)偶氮甲酰胺，过氧基乙酸叔丁酯，过氧基新戊酸叔丁酯或它们的混合物，更优选选自过氧基新癸酸叔丁酯和过氧基新戊酸叔丁酯或它们的混合物；
[0153]
所述至少一种链转移剂优选选自：溴三氯甲烷，硫代胆固醇，丙烯酸丙炔酯，聚(n，n)-二甲基丙烯酰胺，4-戊烯酸甲酯，2-(溴甲基)丙烯酸甲酯，l-半胱氨酸，乙烯，甲烷，乙烷，丙烷，三甲胺，二甲胺，氯仿，甲醇，季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)，三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，4-甲基苯硫醇，四氯化碳，四溴化碳，3-巯基丙酸异辛酯，五苯乙烷，叔壬基硫醇，4，4
’‑
硫代二苯硫醇和正十二烷基硫醇或它们的混合物，优选正十二烷基硫醇。
[0154]
5.药物组合物，其包含至少一种根据第1至3项中任一项所述的甲基丙烯酸共聚物和至少一种药物活性成分，其中所述药物组合物是或优选包含无定形固体分散体。
[0155]
6.营养组合物，其包含至少一种根据第1至3项中任一项所述的甲基丙烯酸共聚物和至少一种营养活性成分。
[0156]
7.包衣的药物或营养品剂型，其中所述包衣包含至少一种根据第1至3项中任一项所述的甲基丙烯酸共聚物，其中所述包衣的药物剂型优选是丸剂、片剂、颗粒剂、小球剂或胶囊剂。
[0157]
8.包含至少一种根据第1至3项中任一项所述的甲基丙烯酸共聚物的纳米颗粒或微粒，优选作为载体。
[0158]
9.根据第1至3项中任一项所述的至少一种甲基丙烯酸共聚物用作包衣、用作载体或用作无定形固体分散体的基质的用途。
[0159]
实施例
[0160]
材料和方法
[0161]
材料
[0162]
用得自d.k.pharma chem pvt ltd.(maharashtra，india)的非诺贝特(fenofibrate)(丙-2-基2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯)和得自nbs biologicals(huntingdon，united kingdom)的二羟丙茶碱(7-(2，3-二羟丙基)-3，7-二氢-1，3-二甲基-1h-嘌呤-2，6-二酮)作为模型化合物。新型二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2：1：1)(e-173kda，e-254kda，e-281kda，e-305kda)是evonik nutrition&care gmbh(darmstadt，germany)的内部研究产品。聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(va 64)和聚乙烯吡咯烷酮(17pf)购自basf se(ludwigshafen，germany)。醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(as-mmp)由shin-etsu chemical co.，ltd.(tokio，japan)友情捐赠。羟丙基甲基纤维素(hpmc 100lv)由dow chemical company(schwalbach am taunus，germany)提供。甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯(同一聚合物的e po(粉末形式)、e 100(颗粒))是可商购自evonik nutrition&care gmbh(darmstadt，
germany)的产品。柠檬酸三乙酯、异丙醇、丙酮、氯化钠、氯化钾、碳酸钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钙和氯化镁购自merck kgaa(darmstadt，germany)。滑石粉由imerys s.a.(paris，france)提供。所有其它化学品都是分析级的并且是商业购买的。
[0163]
方法
[0164]
实施例1至4
[0165]
新型二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1∶1(重量比))的制备
[0166]
为了制备二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，将单体二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺(500.0g)、甲基丙烯酸丁酯(250.0g)和甲基丙烯酸甲酯(250.0g)加入到配备有磁棒、回流冷凝器和氮气入口的3,000ml圆底烧瓶中。将反应容器置于82℃的预热水浴中。当内部温度达到65℃时，立即加入正十二烷基硫醇(3.0g、5.0g、9.0g或15.0g)以控制反应过程中聚合物的分子量，同时以5g/min的持续流速加入过氧化新癸酸叔丁酯(6.0g)和正丙醇(1，000g)的溶液以引发自由基聚合。在80℃至85℃的温度下反应大约3小时后，第二引发剂过氧化新戊酸叔丁酯(0.5g)在另外90分钟内完成反应。将混合物冷却并转移到40℃的烘箱中，以在48小时内除去正丙醇。使用去离子水纯化聚合物，然后在50℃干燥10天以上。使用来自retsch gmbh(haan，germany)的ultra centrifugal mill zm 200研磨干燥的粗制聚合物(筛孔尺寸：0.25mm)。
[0167]
获得了四种具有不同重均分子量173kda、254kda、281kda和305kda的共聚物，在下文分别称为聚合物e-173kda、e-254kda、e-281kda和e-305kda。
[0168]
残余单体(remo)分析和单体转化率
[0169]
在干燥前使用关于二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的hplc分析以及关于甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的gc分析方法分析二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的残余单体。基于残余单体分析的结果(二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺重量比为6.16％，甲基丙烯酸丁酯重量比为0.002％，甲基丙烯酸甲酯重量比为0.035％)，单体比为2∶1∶1(二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺∶甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸甲酯)，计算出二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的平均单体转化率为87.68％，甲基丙烯酸丁酯为99.99％，甲基丙烯酸甲酯为99.86％。这导致最终聚合物组合物基于共聚物的总重量，存在46.74重量％的二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺、26.65重量％的甲基丙烯酸丁酯和26.61重量％的甲基丙烯酸甲酯。
[0170]
凝胶渗透色谱法(gpc)
[0171]
使用得自agilent technologies(frankfurt am main，germany)的包含泵(g1310a)、自动进样器(g1313a)、柱烘箱(g1316a)、ri检测器(g1362a)和控制模块(g1323b)的agilent 1100系列gpc-sec分析系统确定二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的分子量分布。使用gram预置柱(8
×
50mm，10μm)和另外三个gram柱(8
×
300mm，10μm)实现分离，所有柱均保持在60℃。洗脱液由n，n-二甲基乙酰胺∶溴化锂∶三(羟甲基)氨基甲烷(tris)∶水(1000∶2∶2∶10w/w)组成，流速设置为1ml/min，进样体积为100μl。ri检测器保持在40℃，聚甲基丙烯酸甲酯溶液(1g/l)用作标准。确定二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的数均分子量(mn)、重均分子量(mw)和多分散指数(pdi)(表9)。
[0172]
通过热熔挤出制备无定形固体分散体(asd)
[0173]
通过使用来自wab group(nidderau-heldenbergen，germany)的turbular混合器将这些物质在用螺旋盖封闭的玻璃瓶中混合约10分钟来制备聚合物和特定药物的以化学计量比计的共混物(表3)。使用来自thermo fisher scientific(dreieich，germany)呈现锥形螺杆设计的同向旋转haake minilab双螺杆挤出机通过热熔挤出技术处理聚合物-药物共混物，以获得无定形固体分散体(asd)。所述热熔挤出处理的特征在于记录应用的螺杆转速、扭矩和处理温度(表3)。连续产生的线料在喷嘴处离开挤出机，在使用传送带输送的同时冷却下来，最后被切碎成粗颗粒。使用来自retsch gmbh(haan，germany)的ultra centrifugal mill zm 200研磨所述颗粒(筛孔尺寸：0.25mm)。获得的粉末是用于进一步研究的剂型。
[0174]
asd溶解研究
[0175]
根据usp 42-nf 37(2019)进行溶解实验。使用来自erweka gmbh(heusenstamm，germany)的usp仪器ii(dt 800lh)，用25mg原料药或等量的asd进行溶解实验。螺杆转速设置为100rpm，所有实验均在500ml的0.1n盐酸中进行。溶解测试进行120分钟。
[0176]
分析非诺贝特的hplc方法
[0177]
采用高效液相色谱(hplc)系统(agilent 1260infinity)对塞来昔布(celecoxib)进行定量分析，所述系统由四元泵(g1311b)、自动进样器(g1329b)、柱烘箱(g1316a)和紫外检测器(g1314c)组成，均得自agilent technologies(frankfurt am main，germany)。使用保持在22℃的symmetry 300 c18(150
×
4.6mm，5μm)色谱柱实现分离。流动相由乙腈：水混合物(70∶30v/v)组成，用磷酸调节至ph 2.50。流速设置为2.0ml/min。进样体积为20μl，在286nm检测非诺贝特。在0.13至526μg/ml的浓度范围内，分析曲线呈线性(r2＝0.999992)。发现该方法是准确(101.2-101.4％)和精确(cv 2.42％)的，定量极限为0.05μg/ml。运行时间限定为6分钟。确定了选择性(配方赋形剂)，在药物保留时间没有观察到干扰。此外，在研究中使用的所有赋形剂都存在的情况下，峰面积没有变化。
[0178]
差示扫描量热法(dsc)分析(din en iso 11357-2：2013)
[0179]
通过dsc对asd进行热分析以确定加入的药物是否表现出无定形(玻璃化转变)或结晶(熔化/结晶峰)外观。玻璃化转变是在无定形或部分无定形材料中从坚硬且相对易碎的冷冻状态到熔融状态或更确切地说橡胶状态的可逆转变。研究了纯原料药的熔点以及聚合物的玻璃化转变温度，以识别asd的热谱图中关于结晶和/或无定形特征的变化和/或偏移。将5至10mg的样品称重到一个带盖的有孔小铝盘中，该盘被冷却密封并暴露于从0℃到200℃的加热-冷却-加热循环，同时连续应用惰性氮气氛进行测量。恒定加热/冷却速率设置为10℃/min。在所得热谱图中，使用吸热表示法绘制了热流与温度的关系图。基于第二次加热循环进行评估，指示值是玻璃化转变区间的平均值。使用来自mettler toledo(gieβen，germany)的dsc3 (dsc-hc01)进行分析。
[0180]
二羟丙茶碱小球的包衣
[0181]
使用丙酮∶异丙醇∶水(38.86∶58.28∶2.86w/w)的溶剂混合物制备用于包衣二羟丙茶碱小球的有机溶液/分散液，所述小球由二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯(e 100)、增塑剂柠檬酸三乙酯和助流剂滑石粉组成(以表7中给出的
量)。将二羟丙茶碱小球置于包衣中，并在该处理过程中通过蠕动泵供应在喷嘴出口雾化的有机溶液/分散体。包衣处理的特征在于记录产品床和排气温度以及排气的相对湿度(表7)。此外，关于包衣处理的固定参数涉及喷嘴直径0.8mm、恒定空气体积20m3/h、管内径1.0mm、流速1.4g/min、喷雾压力0.7bar，送风温度25℃，相对湿度26％，流化床系统的产品容器容积为0.3l。使用来自h
ü
ttlin gmbh(schopfheim，germany)的流化床系统oystar h
ü
ttlin mycrolab，应用底部喷雾技术进行包衣处理。
[0182]
包衣的二羟丙茶碱小球的溶解研究
[0183]
根据usp 42-nf 37(2019)进行溶解实验。使用来自erweka gmbh(heusenstamm，germany)的usp仪器ii(dt 700b)，用15mg原料药或等量的包衣二羟丙茶碱小球进行溶解实验。螺杆转速设置为100rpm，所有实验均使用微型容器在250ml人工唾液溶解培养基(ph 6.8)中进行。所述人工唾液(ph 6.8)的组成如表1所示。溶解测试进行10分钟。
[0184]
表1：人工唾液溶解培养基(ph 6.8)的组成，根据pimparade，mb.，morott，j.t.，park，j.b.，kulkarni，v.i.，majumdar，s.，murthy，s.n.，lian，z.，pinto，e.，bi，v.，durig，t.，murthy，r.，shivakumar，h.n.，vanaja，k.，kumar，p.c.，repka，m.a.(2015).
″
development of taste masked caffeine citrate formulations utilizing hot melt extrusion technology and in vitro-in vivo evaluations，international journal of pharmaceutics 487(1-2)：167-176所述。
[0185][0186][0187]
在加入氯化钙和氯化镁之前，使用磷酸将人工唾液溶解培养基(ph 6.8)调节至ph 6.8。加入这些盐不会改变最终的ph值。
[0188]
分析二羟丙茶碱的紫外/可见光谱
[0189]
使用来自perkinelmer las gmbh(rodgau，germany)的uv/vis分光光度计“lambda 25”在274nm波长下以人工唾液溶解培养基(ph 6.8)作为空白样品来分析二羟丙茶碱样品。该计算基于对二羟丙茶碱的两点校准。
[0190]
聚合物薄膜的水蒸气渗透性测试(重量分析)(din 53122-1：2001)
[0191]
为了通过重量分析法应用水透过性测试来确定水蒸气透过率(wvtr)，首先需要制备聚合物薄膜。在剧烈的磁力搅拌下，将聚合物溶解在包含丙酮∶异丙醇∶水(38.86∶58.28∶2.86w/w)的溶剂混合物中。为了去除剩余未溶解的固体颗粒或小凝聚物，将大约25重量％的聚合物溶液通过100μm筛网过滤，然后放置约30分钟，使气泡逸出。用冷凝器抽吸覆盖16
×
14cm大小的玻璃板，之后用刮刀将过滤的聚合物溶液拉至玻璃板上。以这种方式，在24小时内蒸发溶剂后，形成层厚为25μm
±
5μm的聚合物薄膜。从干燥的聚合物薄膜上冲压出直径
为35mm的圆形样品表面，用于水蒸汽渗透性测试的测试池。使用前，用硅胶填充测试池并使其在140℃下预干燥24小时，然后在干燥器中冷却以确保质量恒定性。将聚合物薄膜样品置于测试池上部(高20mm)和下部(高48mm)的磨边载玻片(内径20mm，外径36mm)之间，并放入特殊玻璃测试干燥器中。所述测试干燥器包括盖子在内的测量高度为390mm，底部圆形表面的直径为340mm。将其用过饱和氯化钾溶液填充到大约20mm高度，并配备有穿孔瓷板(126个直径4mm的孔)。此外，在测试干燥器中安装了水分测定仪、温度计和带有叶片搅拌器的用于空气循环的搅拌电机。封闭的测试干燥器中的蒸发室温度为23
±
2℃，相对湿度为85
±
3％。确定包括聚合物膜的测试池的初始重量，并将测试池置于测试干燥器中。水蒸汽渗透性测试的前2小时用于回温和浸透聚合物薄膜。2小时后测定的测试池质量作为24小时后测量值的空白值。通过重量分析法计算的水蒸气透过率(wvtr)以g/(m2*d)表示。
[0192]
流动性测量
[0193]
使用来自copley scientific(nottingham，united kingdom)的流动性测试仪bep 2分析聚合物的流动性。上述装置测量了100g聚合物流过10mm喷嘴所需的时间，并确定了堆砌的斜角。高流速和低斜角表明聚合物具有良好的流动性。为了更好的可比性，预先使用来自retsch gmbh(haan，germany)的ultra centrifugal mill zm 200将所有经受流动性测试的聚合物减少到大约250μm(d
50
)的粒径。
[0194]
粒径分布分析
[0195]
利用来自malvern panalytical ltd.(malvern，united kingdom)的mastersizer 3000，通过激光衍射技术，对考虑不同分子量(mw)和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯的二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物进行粒径分布研究。将颗粒悬浮在milli q水中，当遮蔽范围达到5-10％时立即进行测量。粒径分布也可以根据iso din 13320：2020-01进行测量。
[0196]
稳定性研究
[0197]
将asd在来自binder gmbh(tuttlingen，germany)的人工环境室中以恒定和受控条件(30℃/65％rh)储存6个月。将样品保存在30ml琥珀色玻璃瓶中，用螺旋盖封闭。3个月和6个月后，取出样品，并将外观、药物释放和dsc的结果与样品在制造时的数据进行比较。
[0198]
结果和讨论
[0199]
结果
[0200]
表2：考虑不同分子量(mw)和甲甚丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲甚丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯的二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的流动性数据。每个值表示平均值
±
s.d.(n＝3)。
[0201][0202]
[0203]
*颗粒大小约为250μm(d
50
)
[0204]
随着分子量的增加，二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的流动性得到改善(表2)。甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯(e 100)显示没有产品流过所述方法中规定的流动性测试仪的喷嘴。
[0205]
asd的组成和热熔挤出处理参数
[0206]
表3：加入非诺贝特的asd的组成和热熔挤出处理参数
[0207][0208]
通过dsc分析对纯聚合物和asd进行热性能表征
[0209]
所有样品(表4)在处理后立即通过上述dsc方法进行分析，并显示出无定形外观(无结晶峰)。与纯聚合物相比，asd的tg通常较低。
[0210]
表4：加入非诺贝特的纯聚合物和asd的玻璃化转变温度(tg)
[0211][0212]
溶解研究
[0213]
e-173kda实现了掺入非诺贝特的asd药物释放的最高最终水平(图1)。使用e-173kda的asd在进行的溶解实验的整个120分钟期间是稳定的，并且没有显示出药物沉淀。与使用掺入非诺贝特的其它聚合物的asd相比，e-173kda在120分钟后表现出显著更高水平的药物释放(约30％)。对于和e po识别到了非诺贝特的初始突释，然后在测试5至10分钟后沉淀(图1)。
[0214]
稳定性研究
[0215]
外观
[0216]
在确定的和恒定的条件(30℃/65％rh)下储存3个月后，几乎所有asd样品均未显示出任何明显的结块形成，并且可以很容易地重新疏解。只有e po不能重新疏解，并显示出大的粘在一起的团块。
[0217]
溶解研究(储存3个月后)
[0218]
使用上述方法对原料药非诺贝特进行asds的溶解测试，并确定120分钟后药物释放的百分比(图2)。取决于聚合物，与制造时的样品相比，可以检测到药物释放的不同减少(表5)。对于大多数聚合物，未观察到原料药非诺贝特的释放减少。然而，对于va 64和as-mmp，药物释放的相对损失非常高。与二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(e-173kda和e-254kda)相比，eudragit e po在储存3个月后表现出较高的药物释放相对损失。
[0219]
表5：在制造时和储存3个月后加入原料药非诺贝特的对于asd的药物释放比较
[0220][0221]
水蒸气渗透性测试
[0222]
表6：考虑不同分子量(mw)和不同甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯的二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的水蒸气透过率(wvtr)。每个值表示平均值
±
s.d.(n＝2)。
[0223][0224][0225]
在相同的测试条件下，与甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯(e 100)相比，二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲
基丙烯酸甲酯共聚物、尤其是e-254kda表现出较低的水蒸气透过率(wvtr)(表6)。水蒸气渗透性测试的数据可能导致这样一个事实，即二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物表现出与甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯相似的防潮潜力。
100包衣显示出在10分钟期间内约5％的二羟丙茶碱释放量，并且在包衣处理后表现出更高的聚合物用量。对于该实验，用于包衣的聚合物量越高，则药物释放的延迟越强。考虑到e-173kda在10分钟内释放约35％的二羟丙茶碱，有理由假设所述聚合物的分子量显著影响聚合物包衣的抗性。在人工唾液溶解培养基(ph 6.8)中非常低的药物释放量可导致良好的掩味特性。
[0228]
残余单体(residual monomer，remo)分析及单体转化率
[0229]
基于残余单体分析的结果(表8的平均值)(以重量计，二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺为6.16％，甲基丙烯酸丁酯为0.002％，甲基丙烯酸甲酯为0.035％)，考虑到单体比为2∶1∶1(二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺∶甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸甲酯)，计算出二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的平均单体转化率为87.68％，甲基丙烯酸丁酯为99.99％，甲基丙烯酸甲酯为99.86％。这导致最终聚合物组合物中存在二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺46.74重量％、甲基丙烯酸丁酯26.65重量％和甲基丙烯酸甲酯26.61重量％。
[0230]
表8：二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的残余单体含量、单体转化率和最终聚合物组成
[0231][0232][0233]
*dmapma＝二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺，bma＝甲基丙烯酸丁酯，mma＝甲基丙烯酸甲酯
[0234]
凝胶渗透色谱(gpc)
[0235]
运行所描述的gpc方法，确定使用四种不同浓度的链转移剂正十二烷基硫醇合成
的二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的数均分子量(mn)、重均分子量(mw)和多分散性指数(pdi)。结果如表9所示。
[0236]
表9：通过gpc分析关于二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的mn、mw和pdi
[0237][0238]
实施例5至8
[0239]
与上述实施例1至4所公开的方法类似，制备了进一步的新型甲基丙烯酸共聚物。实施例5至8使用与实施例1至4所述聚合反应相同的单体、化学反应条件、链转移剂(cta)和自由基引发剂以及设置进行制备。与实施例1至4不同的是，实施例5至8是使用异丙醇而不是正丙醇合成的。与使用正丙醇的试验相比，使用异丙醇作为溶剂通常会导致较低的mw。此外，对于实施例8，已通过使用约9.3g/min的较高流速应用稀释的过氧化新癸酸酯(0.3％在异丙醇中)溶液，并测试了单体比的变化(以重量计4∶1∶3的二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺∶甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸甲酯)。
[0240]
实施例5至7表现出与实施例1至4相同的单体比。例如，与实施例6和7相比，实施例5的cta用量较低，导致较高mw。
[0241]