化合物及其用途的制作方法

化合物及其用途1.背景本发明涉及可用于调节brg1-或brm-相关的因子(baf)复合物的化合物。具体地，本发明涉及可用于治疗与baf复合物功能相关的障碍的化合物。2.染色质调节对于基因表达至关重要，并且atp依赖性的染色质重塑是这样的基因表达发生的机制。人开关/蔗糖不可发酵的(switch/sucrosenon-fermentable，swi/snf)染色质重塑复合物（也被称作baf复合物）具有两种swi2-样atp酶，称为brg1(brahma-相关基因-1)和brm(brahma)。转录活化因子brg1（也被称作atp依赖性的染色质重塑因子smarca4）由染色体19上的smarca4基因编码。brg1在某些癌症肿瘤中过表达，并且是癌细胞增殖所需的。brm（也被称作可能的全局转录活化因子snf2l2和/或atp依赖性的染色质重塑因子smarca2）由染色体9上的smarca2基因编码，并且已表明对于以brg1功能丧失突变为特征的细胞中的肿瘤细胞生长至关重要。brg和/或brm的失活导致细胞中的下游效应，包括细胞周期停滞和肿瘤抑制。技术实现要素：3.本发明表征了可用于调节baf复合物的化合物。在某些实施方案中，所述化合物可用于治疗与baf复合物的改变相关的障碍，例如，与brg1和brm蛋白中的一种或两种的改变相关的障碍。本发明的化合物，单独或与其它药学活性剂组合，可以用于治疗这样的障碍。4.在一个方面，本发明表征了具有式i的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中x1是o或nr2；每个x2独立地是卤素；k是0、1、2、3或4；m是0、1、2、3或4；r1是卤素或任选地被取代的c1-c6烷基；r2是h或任选地被取代的c1-c6烷基；l1是任选地被取代的c1-c6亚烷基；l是包括的结构的连接基；n是0、1、2或3；l2是任选地被取代的c1-c6亚烷基、任选地被取代的c1-c20亚杂烷基或任选地被取代的c2-c9亚杂环基；每个l3独立地是-o-、任选地被取代的c1-c20亚杂烷基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基-c1-c20亚烷基、任选地被取代的c2-c9亚杂环基或任选地被取代的c2-c9亚杂环基-c1-c20亚烷基；且d是降解部分。5.在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1或2。6.在某些实施方案中，x1是o。在某些实施方案中，x1是nr2。7.在某些实施方案中，r2是任选地被取代的c1-c6烷基。在某些实施方案中，r2是甲基或乙基。在某些实施方案中，r2是甲基。8.在某些实施方案中，l1是。9.在某些实施方案中，l2是任选地被取代的c1-c6亚烷基或任选地被取代的c1-c20亚杂烷基。在某些实施方案中，l2是任选地被取代的c2-c9亚杂环基。10.在某些实施方案中，l2是任选地被取代的c1-c6亚烷基。在某些实施方案中，l2是任选地被取代的c1-c20亚杂烷基。11.在某些实施方案中，l2是或。在某些实施方案中，l2是。12.在某些实施方案中，l2是是。13.在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。14.在某些实施方案中，每个l3独立地是任选地被取代的c1-c20亚杂烷基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基-c1-c6亚烷基、任选地被取代的c2-c9亚杂环基或任选地被取代的c2-c9亚杂环基-c1-c6亚烷基。在某些实施方案中，每个l3独立地是任选地被取代的c3-c10亚碳环基-c1-c6亚烷基、任选地被取代的c2-c9亚杂环基或任选地被取代的c2-c9亚杂环基-c1-c6亚烷基。15.在某些实施方案中，每个l3独立地是独立地是。16.在某些实施方案中，每个l3独立地是独立地是。17.在某些实施方案中，n是0。18.在某些实施方案中，k是0、1或2。在某些实施方案中，每个x2独立地是氟或氯。19.在某些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式ib：。20.在一个方面，本发明表征了具有式ii的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中一个z1和一个z2组合以形成任选地被取代的c1-c4亚烷基，且剩余的z1和z2各自是氢；每个x2独立地是卤素；k是0、1、2、3或4；l是具有的结构的连接基；q是0、1、2、3或4；l4是任选地被取代的c1-c6亚烷基、任选地被取代的c1-c20亚杂烷基或任选地被取代的c2-c9亚杂芳基；每个l5独立地是-o-、任选地被取代的c1-c6亚烷基、任选地被取代的c1-c20亚杂烷基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基-c1-c6亚烷基、任选地被取代的c2-c9亚杂环基或c2-c9亚杂环基-c1-c20亚烷基；且d是降解部分。21.在某些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式iia：。22.在某些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式iib：其中l4是任选地被取代的c1-c6亚烷基或任选地被取代的c1-c20亚杂烷基；l5不存在，是任选地被取代的c3-c10亚碳环基-c1-c6亚烷基或任选地被取代的c2-c9亚杂环基-c1-c6亚烷基；且d是降解部分。23.在某些实施方案中，q是1。在某些实施方案中，q是2。在某些实施方案中，q是3。在某些实施方案中，q是4。24.在某些实施方案中，l是。25.在某些实施方案中，l4是任选地被取代的c1-c6亚烷基。在某些实施方案中，l4是任选地被取代的c1-c20亚杂烷基。26.在某些实施方案中，l4是或。在某些实施方案中，l4是是。27.在某些实施方案中，l5不存在。在某些实施方案中，每个l5独立地是-o-、任选地被取代的c1-c6亚烷基、任选地被取代的c1-c20亚杂烷基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基-c1-c6亚烷基或任选地被取代的c2-c9亚杂环基-c1-c6亚烷基。在某些实施方案中，每个l5独立地是任选地被取代的c3-c10亚碳环基-c1-c6亚烷基或任选地被取代的c2-c9亚杂环基-c1-c6亚烷基。28.在某些实施方案中，(l5)q是是。在某些实施方案中，(l5)q是。29.在某些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式iib：。30.在前述化合物中的任一种的某些实施方案中，所述降解部分是泛素连接酶结合部分。31.在某些实施方案中，所述泛素连接酶结合部分包括cereblon配体、iap(细胞凋亡抑制剂)配体、小鼠双微体2同系物(mdm2)或vonhippel-lindau配体或其衍生物或类似物。32.在某些实施方案中，所述降解部分包括式y的结构或其药学上可接受的盐：其中a2是所述降解部分和所述连接基之间的键；v1是0、1、2、3、4或5；u1是1、2或3；t1是键或；t2是；r5a是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；每个rj1独立地是卤素、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；ja不存在，是o、任选地被取代的氨基、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；且j不存在，是任选地被取代的c3-c10亚碳环基、任选地被取代的c6-c10亚芳基、任选地被取代的c2-c9亚杂环基或任选地被取代的c2-c9亚杂芳基。33.在某些实施方案中，t2是。在某些实施方案中，t2是或。在某些实施方案中，t2是。在某些实施方案中，t2是。34.在某些实施方案中，所述降解部分包括式y1的结构：或其药学上可接受的盐。35.在某些实施方案中，t1是键。在某些实施方案中，t1是。36.在某些实施方案中，所述降解部分包括式y2的结构：或其药学上可接受的盐。37.在某些实施方案中，所述降解部分包括式z的结构：或其药学上可接受的盐。38.在某些实施方案中，u1是1。在某些实施方案中，u1是2。在某些实施方案中u1是3。39.在某些实施方案中，所述降解部分包括式aa0的结构：或其药学上可接受的盐。40.在某些实施方案中，所述降解部分包括式ab的结构：或其药学上可接受的盐。41.在某些实施方案中，所述降解部分包括式ac的结构：或其药学上可接受的盐。42.在某些实施方案中，ja不存在。在某些实施方案中，ja是任选地被取代的c1-c6烷基。在某些实施方案中，ja是任选地被取代的c1-c6杂烷基。在某些实施方案中，ja是o或任选地被取代的氨基。43.在某些实施方案中，ja是。44.在某些实施方案中，所述降解部分包括式aa0的结构：或其药学上可接受的盐。45.在某些实施方案中，v1是0、1、2或3。在某些实施方案中，v1是0。在某些实施方案中，v1是1。在某些实施方案中，v1是2。在某些实施方案中，v1是3。46.在某些实施方案中，所述降解部分包括式aa1的结构：或其药学上可接受的盐。47.在某些实施方案中，所述降解部分包括式ab1的结构：或其药学上可接受的盐。48.在某些实施方案中，所述降解部分包括式ac1的结构：或其药学上可接受的盐。49.在某些实施方案中，j不存在。在某些实施方案中，j是任选地被取代的c3-c10亚碳环基或任选地被取代的c6-c10亚芳基。在某些实施方案中，j是任选地被取代的c2-c9亚杂环基或任选地被取代的c2-c9亚杂芳基。50.在某些实施方案中，j是任选地被取代的亚杂环基。在某些实施方案中，j是任选地被取代的c6-c10亚芳基。51.在某些实施方案中，j是。52.在某些实施方案中，所述降解部分包括式aa2的结构：或其药学上可接受的盐。53.在某些实施方案中，所述降解部分包括式aa3的结构：或其药学上可接受的盐。54.在某些实施方案中，所述降解部分包括式aa4的结构：或其药学上可接受的盐。55.在某些实施方案中，ra5是h或任选地被取代的c1-c6烷基。在某些实施方案中，ra5是任选地被取代的c1-c6杂烷基。56.在某些实施方案中，ra5是h或甲基。在某些实施方案中，ra5是h。在某些实施方案中，ra5是甲基。在某些实施方案中，ra5是。57.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a的结构或其药学上可接受的盐：其中y1是；ra5是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；ra6是h或任选地被取代的c1-c6烷基；且ra7是h或任选地被取代的c1-c6烷基；或ra6和ra7与各自所结合的碳原子一起组合以形成任选地被取代的c3-c6碳环基或任选地被取代的c2-c5杂环基；或ra6和ra7与各自所结合的碳原子一起组合以形成任选地被取代的c3-c6碳环基或任选地被取代的c2-c5杂环基；ra8是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；ra1、ra2、ra3和ra4中的每个独立地是h、a2、卤素、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c2-c9杂芳基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6杂烯基、任选地被取代的-o-c3-c6碳环基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基；或ra1和ra2、ra2和ra3、和/或ra3和ra4与各自所连接的碳原子一起组合以形成；且是任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂芳基或c2-c9杂环基，其中任一个任选地被a2取代，其中ra1、ra2、ra3和ra4之一是a2，或被a2取代。58.在某些实施方案中，ra1、ra2、ra3和ra4中的每个独立地是h、a2、卤素、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c2-c9杂芳基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6杂烯基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基；或ra1和ra2、ra2和ra3、和/或ra3和ra4与各自所连接的碳原子一起组合以形成；且是任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂芳基或c2-c9杂环基，其中任一个任选地被a2取代，其中ra1、ra2、ra3和ra4之一是a2，或被a2取代，或其药学上可接受的盐。59.在某些实施方案中，ra1、ra2、ra3和ra4中的每个是h、a2、卤素、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的-o-c3-c6碳环基、羟基、任选地被取代的氨基；或ra1和ra2、ra2和ra3、或ra3和ra4与各自所连接的碳原子一起组合以形成；且是任选地被取代的c2-c9杂环基，其任选地被a2取代，其中ra1、ra2、ra3和ra4之一是a2，或被a2取代。60.在某些实施方案中，ra1、ra2、ra3和ra4中的每个独立地是h、a2、f、、f、；或ra1和ra2、ra2和ra3、或ra3和ra4与各自所连接的碳原子一起组合以形成；且是任选地被取代的c2-c9杂环基，其任选地被a2取代，其中ra1、ra2、ra3和ra4之一是a2，或被a2取代。61.在某些实施方案中，ra1是a2。在某些实施方案中，ra2是a2。在某些实施方案中，ra3是a2。在某些实施方案中，ra4是a2。在某些实施方案中，ra5是a2。62.在某些实施方案中，ra1、ra2、ra3和ra4中的每个独立地是h或a2。63.在某些实施方案中，ra1是a2且ra2、ra3和ra4中的每个是h。在某些实施方案中，ra2是a2且ra1、ra3和ra4中的每个是h。在某些实施方案中，ra3是a2且ra1、ra2和ra4中的每个是h。在某些实施方案中，ra4是a2且ra1、ra2和ra3中的每个是h。64.在某些实施方案中，ra5是h或任选地被取代的c1-c6烷基。在某些实施方案中，ra5是h或。在某些实施方案中，ra5是h。在某些实施方案中，ra5是。65.在某些实施方案中，ra8是h或任选地被取代的c1-c6烷基。在某些实施方案中，ra8是h或。在某些实施方案中，ra8是h。在某些实施方案中，ra8是。66.在某些实施方案中，y1是。67.在某些实施方案中，y1是。在某些实施方案中，y1是或。68.在某些实施方案中，y1是。在某些实施方案中，y1是。在某些实施方案中，y1是。在某些实施方案中，y1是。69.在某些实施方案中，ra6和ra7中的每个独立地是h、f、中的每个独立地是h、f、；或ra6和ra7与各自所结合的碳原子一起组合以形成。在某些实施方案中，ra6是h且ra7是h。70.在某些实施方案中，y1是是。在某些实施方案中，y1是。在某些实施方案中，y1是。71.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a1的结构：或其药学上可接受的盐。72.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a2的结构：或其药学上可接受的盐。73.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a3的结构：或其药学上可接受的盐。74.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a4的结构：或其药学上可接受的盐。75.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a5的结构：或其药学上可接受的盐。76.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a6的结构：或其药学上可接受的盐。77.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a7的结构：或其药学上可接受的盐。78.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a8的结构：或其药学上可接受的盐。79.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a9的结构：或其药学上可接受的盐。80.在某些实施方案中，所述降解部分包括式a10的结构：或其药学上可接受的盐。81.在某些实施方案中，其中所述降解部分包括的结构或其衍生物或类似物。82.在某些实施方案中，所述降解部分包括所述降解部分包括所述降解部分包括的结构。83.在某些实施方案中，所述降解部分包括的结构或其衍生物或类似物。84.在某些实施方案中，其中所述降解部分包括的结构。在某些实施方案中，所述降解部分包括的结构。在某些实施方案中，所述降解部分包括的结构。85.在某些实施方案中，是或，其中ra9是h、a2、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基。86.在某些实施方案中，所述降解部分包括所述降解部分包括的结构。87.在某些实施方案中，ra9是h、a2或任选地被取代的c1-c6烷基。在某些实施方案中，ra9是h、a2或甲基。在某些实施方案中，r9a是h。在某些实施方案中，r9a是甲基。在某些实施方案中，ra9是a2。88.在某些实施方案中，所述降解部分包括的结构。89.在某些实施方案中，所述降解部分包括式b的结构或其药学上可接受的盐：其中ra5是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；ra1、ra2、ra3和ra4中的每个独立地是h、a2、卤素、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c2-c9杂芳基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6杂烯基、任选地被取代的-o-c3-c6碳环基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基；或ra1和ra2、ra2和ra3、和/或ra3和ra4与各自所连接的碳原子一起组合以形成；且是任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂芳基或c2-c9杂环基，其中任一个任选地被a2取代，其中ra1、ra2、ra3和ra4之一是a2，或被a2取代。90.在某些实施方案中，ra1、ra2、ra3和ra4中的每个是h、a2、卤素、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的-o-c3-c6碳环基、羟基、任选地被取代的氨基；或ra1和ra2、ra2和ra3、或ra3和ra4与各自所连接的碳原子一起组合以形成；且是任选地被取代的c2-c9杂环基，其任选地被a2取代，其中ra1、ra2、ra3和ra4之一是a2，或被a2取代。91.在某些实施方案中，ra1、ra2、ra3和ra4中的每个独立地是h、a2、f、、f、；或ra1和ra2、ra2和ra3、或ra3和ra4与各自所连接的碳原子一起组合以形成；且是任选地被取代的c2-c9杂环基，其任选地被a2取代，其中ra1、ra2、ra3和ra4之一是a2，或被a2取代。92.在某些实施方案中，ra1是a2。在某些实施方案中，ra2是a2。在某些实施方案中，ra3是a2。在某些实施方案中，ra4是a2。在某些实施方案中，ra5是a2。93.在某些实施方案中，ra5是h或任选地被取代的c1-c6烷基。94.在某些实施方案中，ra5是h或。在某些实施方案中，ra5是h。在某些实施方案中，ra5是。95.在某些实施方案中，所述降解部分包括式b1的结构：或其药学上可接受的盐。96.在某些实施方案中，所述降解部分包括式b2的结构：或其药学上可接受的盐。97.在某些实施方案中，所述降解部分包括式b3的结构：或其药学上可接受的盐。98.在某些实施方案中，所述降解部分包括式b4的结构：或其药学上可接受的盐。99.在某些实施方案中，所述降解部分包括的结构。在某些实施方案中，所述降解部分包括的结构。在某些实施方案中，所述降解部分包括的结构。100.在某些实施方案中，所述泛素连接酶结合部分包括vonhippel-lindau配体。101.在某些实施方案中，所述vonhippel-lindau配体包括的结构，其中a2是所述降解部分和所述连接基之间的键或其衍生物或类似物。102.在某些实施方案中，所述降解部分包括式c的结构：其中l6是-n(rb1)(rb2)、；rb1是h、a2、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；rb2是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；rb3是a2、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c1-c6烷基c3-c10碳环基或任选地被取代的c1-c6烷基c6-c10芳基；rb4是h、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c1-c6烷基c3-c10碳环基或任选地被取代的c1-c6烷基c6-c10芳基；rb5是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；v2是0、1、2、3或4；每个rb6独立地是a2、卤素、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c2-c9杂芳基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6杂烯基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基；rb7和rb8中的每个独立地是h、卤素、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c6-c10芳基；rb9是h或任选地被取代的c1-c6烷基；且a2是所述降解部分和所述连接基之间的键；其中rb1、rb3和rb6中的一个且仅一个是a2。103.在某些实施方案中，所述降解部分具有式c1的结构：。104.在某些实施方案中，所述降解部分具有式c2的结构：。105.在某些实施方案中，rb9是任选地被取代的c1-c6烷基。在某些实施方案中，rb9是甲基。在某些实施方案中，rb9键合至(s)-立体中心。在某些实施方案中，rb9是氢。106.在某些实施方案中，所述降解部分具有以下结构：。107.在某些实施方案中，所述降解部分具有以下结构：。108.在某些实施方案中，所述降解部分具有以下结构：。109.在某些实施方案中，所述降解部分具有以下结构：。110.在某些实施方案中，所述降解部分是。111.在某些实施方案中，所述降解部分包括的结构在某些实施方案中，所述降解剂部分包括式d的结构或其药学上可接受的盐：其中a2是b与所述连接基之间的键；rc1、rc2和rc7中的每个独立地是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；rc3是任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c1-c6烷基c3-c10碳环基或任选地被取代的c1-c6烷基c6-c10芳基；rc5是任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c1-c6烷基c3-c10碳环基或任选地被取代的c1-c6烷基c6-c10芳基；v3是0、1、2、3或4；每个rc8独立地是卤素、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c2-c9杂芳基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6杂烯基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基；v4是0、1、2、3或4；且每个rc9独立地是卤素、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c2-c9杂芳基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6杂烯基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基。112.在某些实施方案中，所述降解部分包括下式的结构或其衍生物或类似物。113.在某些实施方案中，所述降解部分包括式e的结构或其药学上可接受的盐：其中a2是b与所述连接基之间的键；rc10和rc11中的每个独立地是h、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c1-c6烷基c3-c10碳环基或任选地被取代的c1-c6烷基c6-c10芳基；v5是0、1、2、3或4；每个rc12独立地是卤素、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c2-c9杂芳基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6杂烯基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基；v6是0、1、2、3或4；且每个r21独立地是卤素、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的c3-c10碳环基、任选地被取代的c2-c9杂环基、任选地被取代的c6-c10芳基、任选地被取代的c2-c9杂芳基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6杂烯基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基。114.在某些实施方案中，所述降解部分包括下式的结构或其衍生物或类似物。115.在某些实施方案中，所述降解部分包括式fa的结构或其药学上可接受的盐：其中是，或被a2取代且被一个或多个独立地选自h、rff1和氧代的基团取代的二环部分；是单键或双键；u2是0、1、2或3；a2是所述降解剂和所述连接基之间的键；yfa是crfbrfc、c═o、c═s、c═ch2、so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh、p(o)nh2；yfb是nh、nrff1、ch2、chrff1、c(rff1)2、o或s；yfc是crfdrfe、c═o、c═s、c═ch2、so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh、p(o)nh2；rfb、rfc、rfd和rfe中的每个独立地是h、烷基、脂族基团、杂脂族基团、芳基、杂芳基、碳环基、羟基、烷氧基、氨基、-nh烷基或-n烷基2；或rfb和rfc与各自所连接的碳原子一起组合以形成3-、4-、5-或6-元螺亚碳环基，或包括1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺亚杂环基；或rfd和rfe与各自所连接的碳原子一起组合以形成3-、4-、5-或6-元螺亚碳环基，或包括1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺亚杂环基；且或rfd和rfb与各自所连接的碳原子一起组合以形成1、2、3或4碳桥环；yfd和yff中的每个独立地是ch2、chrff2、c(rff2)2、c(o)、n、nh、nrff3、o、s或s(o)；yfe是键或连接至yfd和yff的二价部分，所述二价部分含有1至5个形成3-至8-元环的毗连碳原子，其中1、2或3个碳原子可以被氮、氧或硫原子替代；其中所述环原子之一被a2取代且其它环原子被一个或多个独立地选自h和rff1的基团取代；且其中yfe的毗连原子可以通过单键或双键连接；每个rff1独立地是h、烷基、烯基、炔基、脂族基团、杂脂族基团、碳环基、卤素、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基氨基、烷基羟基或卤代烷基；每个rff2独立地是烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基，-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)(脂族基团，包括烷基)、-c(o)o(脂族基团，包括烷基)，-nh(脂族基团，包括烷基)、-n(脂族基团，包括烷基)(脂族基团，包括烷基)、-nhso2烷基，-n(烷基)so2烷基、-nhso2芳基、-n(烷基)so2芳基、-nhso2烯基、-n(烷基)so2烯基，-nhso2炔基、-n(烷基)so2炔基、脂族基团、杂脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基团、碳环基团、氰基、硝基、亚硝基、-sh、-s烷基或卤代烷基；且rff3是烷基、烯基、炔基、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)烷基或-c(o)o烷基，其中如果yfd或yff被a2取代，则yfe是键。116.在某些实施方案中，所述降解部分包括式fa1的结构：或其药学上可接受的盐。117.在某些实施方案中，所述降解部分包括式fb的结构或其药学上可接受的盐：其中是，或被a2取代且被一个或多个独立地选自h、rff1和氧代的基团取代的二环部分；a2是所述降解剂和所述连接基之间的键；yfa是crfbrfc、c═o、c═s、c═ch2、so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh、p(o)nh2；yfb和yfg中的每个独立地是nh、nrff1、ch2、chrff1、c(rff1)2、o或s；yfc是crfdrfe、c═o、c═s、c═ch2、so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh、p(o)nh2；rfb、rfc、rfd、rfe、rff和rfg中的每个独立地是h、烷基、脂族基团、杂脂族基团、芳基、杂芳基、碳环基、羟基、烷氧基、氨基、-nh烷基或-n烷基2；或rfb和rfc与各自所连接的碳原子一起组合以形成3-、4-、5-或6-元螺亚碳环基，或包括1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺亚杂环基；或rfd和rfe与各自所连接的碳原子一起组合以形成3-、4-、5-或6-元螺亚碳环基，或包括1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺亚杂环基；或rff和rfg与各自所连接的碳原子一起组合以形成3-、4-、5-或6-元螺亚碳环基，或包括1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺亚杂环基；或rfd和rfb与各自所连接的碳原子一起组合以形成1、2、3或4碳桥环；或rfd和rff与各自所连接的碳原子一起组合以形成1、2、3或4碳桥环；或rfb和rfg与各自所连接的碳原子一起组合以形成1、2、3或4碳桥环；yfd和yff中的每个独立地是ch2、chrff2、c(rff2)2、c(o)、n、nh、nrff3、o、s或s(o)；yfe是键或连接至yfd和yff的二价部分，所述二价部分含有1至5个形成3-至8-元环的毗连碳原子，其中1、2或3个碳原子可以被氮、氧或硫原子替代；其中所述环原子之一被a2取代且其它环原子被一个或多个独立地选自h和rff1的基团取代；且其中yfe的毗连原子可以通过单键或双键连接；每个rff1独立地是h、烷基、烯基、炔基、脂族基团、杂脂族基团、碳环基、卤素、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基氨基、烷基羟基或卤代烷基；每个rff2独立地是烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基，-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)(脂族基团，包括烷基)、-c(o)o(脂族基团，包括烷基)，-nh(脂族基团，包括烷基)、-n(脂族基团，包括烷基)(脂族基团，包括烷基)、-nhso2烷基，-n(烷基)so2烷基、-nhso2芳基、-n(烷基)so2芳基、-nhso2烯基、-n(烷基)so2烯基，-nhso2炔基、-n(烷基)so2炔基、脂族基团、杂脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基团、碳环基团、氰基、硝基、亚硝基、-sh、-s烷基或卤代烷基；且rff3是烷基、烯基、炔基、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)烷基或-c(o)o烷基，其中如果yfd或yff被a2取代，则yfe是键。118.在某些实施方案中，所述降解部分包括式fb1的结构：或其药学上可接受的盐。119.在某些实施方案中，所述降解部分包括式f1的结构或其药学上可接受的盐：其中a2是所述降解剂和所述连接基之间的键；且rf1不存在或者是o。120.在某些实施方案中，rf1不存在。在某些实施方案中，rf1是o。121.在某些实施方案中，所述降解部分包括或的结构。122.在某些实施方案中，所述降解部分包括式f2的结构或其药学上可接受的盐：其中a2是所述降解剂和所述连接基之间的键；且y2是ch2或nh。123.在某些实施方案中，y2是nh。在某些实施方案中，y2是ch2。124.在某些实施方案中，所述降解部分包括或的结构。125.在某些实施方案中，所述降解部分包括式g的结构或其药学上可接受的盐：其中a2是所述降解剂和所述连接基之间的键；且y3是ch2或nh。126.在某些实施方案中，y3是nh。在某些实施方案中，y3是ch2。127.在某些实施方案中，所述降解部分包括或的结构。128.所述降解部分还可以包括在例如wo2017/197036、wo2019/204354、wo2019/236483、wo2020/010177和wo2020/010227中发现的结构，它们的结构通过引用并入本文。129.在某些实施方案中，所述降解部分包括的结构，其中a2是所述降解部分和所述连接基之间的键或是其衍生物或类似物。130.在某些实施方案中，所述化合物具有表1中的化合物1-75中的任一种的结构，或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述化合物具有表2中的化合物76-104中的任一种的结构，或其药学上可接受的盐。131.在一个方面，本发明表征了具有表1中的化合物1-75中的任一种的结构的化合物，或其药学上可接受的盐。132.在一个方面，本发明表征了具有表2中的化合物105-272中的任一种的结构的化合物，或其药学上可接受的盐。133.在另一个方面，本发明表征了具有表2中的化合物76-104中的任一种的结构的化合物，或其药学上可接受的盐。134.表1.本发明的化合物135.表2.本发明的化合物136.在一个方面，本发明表征了一种药物组合物，其包含前述化合物中的任一种和药学上可接受的赋形剂。137.在另一个方面，本发明表征了一种降低细胞中baf复合物的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物接触。138.在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。139.在另一个方面，本发明表征了一种在有此需要的对象中治疗baf复合物相关障碍的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种(例如，brm/brg1双重抑制剂化合物或brm-选择性的化合物)或其药物组合物。140.在某些实施方案中，所述baf复合物相关障碍是癌症。141.在另一个方面，本发明表征了一种抑制brm的方法，所述方法包括使细胞与有效量的前述化合物中的任一种(例如，brm/brg1双重抑制剂化合物或brm-选择性的化合物)或其药物组合物接触。142.在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。143.在另一个方面，本发明表征了一种抑制brg1的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物接触。144.在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。145.在另一个方面，本发明表征了一种抑制brm和brg1的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物接触。146.在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。147.在另一个方面，本发明表征了一种在有此需要的对象中治疗与brg1功能丧失突变有关的障碍的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种(例如，brm/brg1双重抑制剂化合物或brm-选择性的化合物)或其药物组合物。148.在某些实施方案中，所述与brg1功能丧失突变有关的障碍是癌症。在其它实施方案中，所述对象被确定为具有brg1功能丧失障碍，例如，被确定为具有brg1功能丧失癌症(例如，所述癌症已经被确定为包括具有brg1功能丧失的癌细胞)。149.在另一个方面，本发明表征了一种在细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种(例如，brm/brg1双重抑制剂化合物或brm-选择性的化合物)或其药物组合物接触。150.在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。151.在另一个方面，本发明表征了一种在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种(例如，brm/brg1双重抑制剂化合物或brm-选择性的化合物)或其药物组合物。152.在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、不明原发灶的癌症、神经胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食管-胃癌、胰腺癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、胚胎瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道间质瘤、中枢神经系统癌、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌或阴茎癌。153.在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、不明原发灶的癌症、神经胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌或阴茎癌。154.在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症是药物抗性的癌症或已经对先前疗法(例如，威罗菲尼、达卡巴嗪、ctla4抑制剂、pd1抑制剂、干扰素疗法、braf抑制剂、mek抑制剂、放射疗法、替莫唑胺、伊立替康、car-t疗法、赫赛汀®、perjeta®、他莫昔芬、希罗达®、多西紫杉醇、铂药剂诸如卡铂、紫杉烷诸如紫杉醇和多西他赛、alk抑制剂、met抑制剂、力比泰®、abraxane®、阿霉素®、吉西他滨、安维汀®、halaven®、奈拉替尼、parp抑制剂、arn810、mtor抑制剂、托泊替康、健择®、vegfr2抑制剂、叶酸盐受体拮抗剂、登西珠单抗、福他布林或pdl1抑制剂)不能应答。155.在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症具有或已经被确定具有brg1突变。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述brg1突变是纯合的。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症不具有或已经被确定不具有表皮生长因子受体(egfr)突变。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症不具有或已经被确定不具有间变性淋巴瘤激酶(alk)驱动突变。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症具有或已经被确定具有kras突变。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述brg1突变是在蛋白的atp酶催化结构域中。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述brg1突变是在brg1的c-端处的缺失。156.在另一个方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗与baf有关的障碍(例如，癌症或病毒感染)的方法。该方法包括使细胞与有效量的前述化合物中的任一种(例如，brm/brg1双重抑制剂化合物或brm-选择性的化合物)或其药学上可接受的盐或前述药物组合物中的任一种接触。在某些实施方案中，所述障碍是病毒感染，是逆转录病毒科诸如慢病毒(例如，人免疫缺陷病毒(hiv)和δ逆转录病毒(例如，人t细胞白血病病毒i(htlv-i)、人t细胞白血病病毒ii(htlv-ii))、肝dna病毒科(例如，乙型肝炎病毒(hbv))、黄病毒科(例如，丙型肝炎病毒(hcv))、腺病毒科(例如，人腺病毒)、疱疹病毒科(例如，人巨细胞病毒(hcmv)、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒1(hsv-1)、单纯疱疹病毒2(hsv-2)、人疱疹病毒6(hhv-6)、疱疹病毒k*、cmv、水痘带状疱疹病毒)、乳头瘤病毒科(例如，人乳头瘤病毒(hpv、hpve1))、细小病毒科(例如，细小病毒b19)、多瘤病毒科(例如，jc病毒和bk病毒)、副粘病毒科(例如，麻疹病毒)、披膜病毒科(例如，风疹病毒)的病毒的感染。在某些实施方案中，所述障碍是coffinsiris、神经纤维瘤病(例如，nf-1、nf-2或神经鞘瘤病)或多发性脑膜瘤。157.在另一个方面，本公开内容提供了一种用于在有此需要的对象中治疗病毒感染的方法。该方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种(例如，brm/brg1双重抑制剂化合物或brm-选择性的化合物)或其药学上可接受的盐或前述药物组合物中的任一种。在某些实施方案中，所述病毒感染是逆转录病毒科诸如慢病毒(例如，人免疫缺陷病毒(hiv)和δ逆转录病毒(例如，人t细胞白血病病毒i(htlv-i)、人t细胞白血病病毒ii(htlv-ii))、肝dna病毒科(例如，乙型肝炎病毒(hbv))、黄病毒科(例如，丙型肝炎病毒(hcv))、腺病毒科(例如，人腺病毒)、疱疹病毒科(例如，人巨细胞病毒(hcmv)、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒1(hsv-1)、单纯疱疹病毒2(hsv-2)、人疱疹病毒6(hhv-6)、疱疹病毒k*、cmv、水痘带状疱疹病毒)、乳头瘤病毒科(例如，人乳头瘤病毒(hpv、hpve1))、细小病毒科(例如，细小病毒b19)、多瘤病毒科(例如，jc病毒和bk病毒)、副粘病毒科(例如，麻疹病毒)或披膜病毒科(例如，风疹病毒)的病毒的感染。158.在前述方面中的任一个的某些实施方案中，所述化合物是brm-选择性的化合物。在某些实施方案中，所述brm-选择性的化合物对brm的水平和/或活性的抑制是所述化合物对brg1的水平和/或活性的抑制的至少10倍，和/或所述化合物与brm的结合是所述化合物与brg1的结合的至少10倍。例如，在某些实施方案中，brm-选择性的化合物的ic50或ip50是对brg1的ic50或ip50的至多1/10。在前述方面中的任一个的某些实施方案中，所述化合物是brm/brg1双重抑制剂化合物。在某些实施方案中，所述brm/brg1双重抑制剂化合物对brm和brg1二者具有类似的活性(例如，所述化合物对brm和brg1的活性在10倍以内（例如，小于5倍、小于2倍）。在某些实施方案中，所述brm/brg1双重抑制剂化合物的活性对brm更大。在某些实施方案中，所述brm/brg1双重抑制剂化合物的活性对brg1更大。例如，在某些实施方案中，brm/brg1双重抑制剂化合物对brm的ic50或ip50是在对brg1的ic50或ip50的10倍以内。159.在另一个方面，本发明表征了一种在有此需要的对象中治疗黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物。160.在另一个方面，本发明表征了一种在有此需要的对象中减少黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症的肿瘤生长的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物。161.在另一个方面，本发明表征了一种在对象中抑制黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症的转移性进展的方法，所述方法包括施用有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物。162.在另一个方面，本发明表征了一种在对象中抑制黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症的转移性定居的方法，所述方法包括施用有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物。163.在另一个方面，本发明表征了一种降低黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌细胞中的brg1和/或brm的水平和/或活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物接触。164.在以上方面中的任一个的某些实施方案中，所述黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学细胞是在对象中。165.在以上方面中的任一个的某些实施方案中，有效量的化合物使brg1的水平和/或活性与参照相比降低至少5%(例如，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)。在某些实施方案中，有效量的化合物使brg1的水平和/或活性与参照相比降低至少50%(例如，55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)。在某些实施方案中，有效量的化合物使brg1的水平和/或活性降低至少90%(例如，91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)。166.在某些实施方案中，有效量的化合物使brg1的水平和/或活性与参照相比降低至少5%(例如，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)持续至少12小时(例如，14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、30小时、36小时、48小时、72小时或更久)。在某些实施方案中，有效量的化合物使brg1的水平和/或活性与参照相比降低至少5%(例如，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)持续至少4天(例如，5天、6天、7天、14天、28天或更久)。167.在以上方面中的任一个的某些实施方案中，有效量的化合物使brm的水平和/或活性与参照相比降低至少5%(例如，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)。在某些实施方案中，有效量的化合物使brm的水平和/或活性与参照相比降低至少50%(例如，55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)。在某些实施方案中，有效量的化合物使brm的水平和/或活性降低至少90%(例如，91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)。168.在某些实施方案中，有效量的化合物使brm的水平和/或活性与参照相比降低至少5%(例如，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)持续至少12小时(例如，14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、30小时、36小时、48小时、72小时或更久)。在某些实施方案中，有效量的化合物使brm的水平和/或活性与参照相比降低至少5%(例如，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)持续至少4天(例如，5天、6天、7天、14天、28天或更久)。169.在某些实施方案中，所述对象具有癌症。在某些实施方案中，所述癌症表达brg1和/或brm蛋白，和/或所述细胞或对象已经被鉴定为表达brg1和/或brm。在某些实施方案中，所述癌症表达brg1蛋白，和/或所述细胞或对象已经被鉴定为表达brg1。在某些实施方案中，所述癌症表达brm蛋白，和/或所述细胞或对象已经被鉴定为表达brm。在某些实施方案中，所述癌症是黑素瘤(例如，葡萄膜黑素瘤、粘膜黑素瘤或皮肤黑素瘤)。在某些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是血液学癌症，例如，多发性骨髓瘤、大细胞淋巴瘤、急性t-细胞白血病、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、免疫球蛋白aλ骨髓瘤、弥散性混合的组织细胞性和淋巴细胞性淋巴瘤、b-细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病(例如，t-细胞急性成淋巴细胞性白血病或b-细胞急性成淋巴细胞性白血病)、弥漫性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，er阳性的乳腺癌、er阴性的乳腺癌、三阳性乳腺癌或三阴性乳腺癌)。在某些实施方案中，所述癌症是骨癌(例如，尤因肉瘤)。在某些实施方案中，所述癌症是肾细胞癌(例如，小眼畸形转录因子(mitf)家族易位肾细胞癌(trcc))。在某些实施方案中，所述癌症是转移性的(例如，所述癌症已经扩散至肝脏)。所述转移性癌症可以包括表现出迁移细胞的迁移和/或侵袭的细胞，和/或包括表现出内皮募集和/或血管生成的细胞。在其它实施方案中，所述迁移性癌症是细胞迁移癌症。在再其它实施方案中，所述细胞迁移癌症是非转移性细胞迁移癌症。所述转移性癌症可以是通过在腹膜、胸膜、心包或蛛网膜下腔的表面播种而扩散的癌症。可替换地，所述转移性癌症可以是通过淋巴系统扩散的癌症，或通过血行扩散的癌症。在某些实施方案中，降低brg1和/或brm的水平和/或活性的药剂的有效量是有效抑制癌症向肝脏的转移性定居的量。170.在某些实施方案中，所述癌症含有在gnaq中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在gna11中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在plcb4中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在cysltr2中的突变。在某些实施方案中，所述癌症携带在bap1中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在sf3b1中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在eif1ax中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有tfe3易位。在某些实施方案中，所述癌症含有tfeb易位。在某些实施方案中，所述癌症含有mitf易位。在某些实施方案中，所述癌症含有ezh2突变。在某些实施方案中，所述癌症含有suz12突变。在某些实施方案中，所述癌症含有eed突变。171.在某些实施方案中，所述方法进一步包括给所述对象施用抗癌疗法或使所述细胞与抗癌疗法接触，例如，化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、外科手术、放射疗法、温热疗法或光凝固术。在某些实施方案中，所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂，例如，抗代谢药、抗有丝分裂剂、抗肿瘤抗生素、天冬酰胺-特异性的酶、二膦酸盐、抗瘤剂、烷化剂、dna修复酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、皮质类固醇、脱甲基化剂、免疫调节剂、janus-相关的激酶抑制剂、磷酯酰肌醇3-激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。172.在某些实施方案中，本发明的化合物与用于治疗葡萄膜黑素瘤的另一种抗癌疗法（诸如外科手术、mek抑制剂和/或pkc抑制剂）组合使用。例如，在某些实施方案中，所述方法进一步包括在施用本发明的化合物之前、之后或同时进行外科手术。在某些实施方案中，所述方法进一步包括在施用本发明的化合物之前、之后或同时施用mek抑制剂和/或pkc抑制剂。173.在某些实施方案中，抗癌疗法和本发明的化合物在彼此的28天内施用，并且各自以一起有效治疗对象的量施用。174.在某些实施方案中，所述对象或癌症具有和/或已经被鉴定为具有brg1功能丧失突变。在某些实施方案中，所述对象或癌症具有和/或已经被鉴定为具有brm功能丧失突变。175.在某些实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂或细胞毒性剂具有抗性（例如，所述癌症已经被确定为对化学治疗剂或细胞毒性剂具有抗性，诸如通过遗传标记，或者可能对化学治疗剂或细胞毒性剂具有抗性，诸如已经对化学治疗剂或细胞毒性剂不能应答的癌症）。在某些实施方案中，所述癌症已经对一种或多种化学治疗剂或细胞毒性剂不能应答。在某些实施方案中，所述癌症对以下药剂具有抗性或已经不能应答：达卡巴嗪、替莫唑胺、顺铂、曲奥舒凡、福莫司汀、imcgp100、ctla-4抑制剂(例如，伊匹木单抗)、pd-1抑制剂(例如，纳武单抗或派姆单抗)、pd-l1抑制剂(例如，阿特朱单抗、阿维鲁单抗或度伐单抗)、促分裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂(例如，司美替尼、比美替尼或曲美替尼)和/或蛋白激酶c(pkc)抑制剂(例如，索曲妥林或ide196)。176.在某些实施方案中，所述癌症对用于治疗葡萄膜黑素瘤的先前施用的治疗剂(诸如mek抑制剂或pkc抑制剂)具有抗性或不能应答。例如，在某些实施方案中，所述癌症对促分裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂(例如，司美替尼、比美替尼或曲美替尼)和/或蛋白激酶c(pkc)抑制剂(例如，索曲妥林或ide196)具有抗性或不能应答。177.化学术语本文中采用的术语是为了描述特定实施方案的目的，并不旨在限制。178.对于以下化学定义中的任一个，在原子符号后面的数字指示存在于特定化学部分中的该元素的原子总数。如将要理解的，如本文所述的其它原子（诸如h原子）或取代基基团可以根据需要存在以满足原子的化合价。例如，未被取代的c2烷基基团具有式-ch2ch3。当与本文定义的基团一起使用时，对碳原子的数目的提及包括缩醛和缩酮基团中的二价碳，但不包括酰基、酯、碳酸酯或氨基甲酸酯基团中的羰基碳。对杂芳基基团中的氧、氮或硫原子的数目的提及仅包括形成杂环的一部分的那些原子。179.本文中使用的术语“酰基”代表通过如本文定义的羰基基团连接到母体分子基团的h或烷基基团，并且以甲酰基(即甲醛基)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基和丁酰基为例。示例性的未被取代的酰基基团包括1至6、1至11或1至21个碳。180.本文中使用的术语“烷基”是指1至20个碳原子(例如，1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至3个碳原子)的支链或直链单价饱和脂族烃基。181.亚烷基是二价烷基基团。单独的或与其它基团组合的本文中使用的术语“烯基”是指具有一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2个碳原子)的直链或支链烃基团。182.单独的或与其它基团组合的本文中使用的术语“炔基”是指具有一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2个碳原子)的直链或支链烃基团。183.本文中使用的术语“氨基”代表-n(rn1)2，其中每个rn1独立地是h、oh、no2、n(rn2)2、so2orn2、so2rn2、sorn2、n-保护基、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文描述的其它酰基)，其中这些列举的rn1基团中的每个可以任选地被取代；或两个rn1组合以形成亚烷基或亚杂烷基，且其中每个rn2独立地是h、烷基或芳基。本发明的氨基基团可以是未被取代的氨基(即，-nh2)或被取代的氨基(即，-n(rn1)2)。184.本文中使用的术语“芳基”是指具有至少一个芳族环的6至12个碳原子的芳族单或多碳环基团。这样的基团的例子包括、但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基和1h-茚基。185.本文中使用的术语“芳基烷基”代表被芳基基团取代的烷基基团。示例性的未被取代的芳基烷基基团具有7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，诸如c1-c6烷基c6-c10芳基、c1-c10烷基c6-c10芳基或c1-c20烷基c6-c10芳基)，诸如，苄基和苯乙基。在某些实施方案中，所述烷基和所述芳基各自可以进一步被1、2、3或4个如本文中关于各个基团定义的取代基基团取代。186.本文中使用的术语“叠氮基”代表-n3基团。187.本文中使用的术语“桥连多环烷基”是指含有1至3个桥的5至20个碳的桥连多环基团。188.本文中使用的术语“氰基”代表-cn基团。189.本文中使用的术语“碳环基”是指其中环由碳原子形成的非芳族c3-c12单环、二环或三环结构。碳环基结构包括环烷基基团和不饱和的碳环基基团。190.本文中使用的术语“环烷基”是指3至10个、优选3至6个碳原子的饱和的、非芳族的和单价的单或多碳环基团。该术语进一步以基团诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基为例。191.本文中使用的术语“卤素”意指氟(氟)、氯(氯)、溴(溴)或碘(碘)基团。192.本文中使用的术语“杂烷基”是指如本文中定义的烷基基团，其中组分碳原子中的一个或多个已经被氮、氧或硫替代。在某些实施方案中，所述杂烷基基团可以进一步被1、2、3或4个如本文中关于烷基基团描述的取代基基团取代。杂烷基基团的例子是“烷氧基”，其如在本文中所用是指烷基-o‑ꢀ(例如，甲氧基和乙氧基)。亚杂烷基是二价杂烷基基团。本文三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基和苯基硫代羰基；芳基烷基基团诸如苄基、三苯基甲基和苄氧基甲基；和甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基。优选的n-保护基是alloc、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁基氧基羰基(boc)和苄氧基羰基(cbz)。200.本文中使用的术语“硝基”代表-no2基团。201.本文中使用的术语“巯基”代表-sh基团。202.所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基(例如，环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基基团可以是被取代的或未被取代的。当被取代时，通常将存在1至4个取代基，除非另外指出。取代基包括，例如：烷基(例如，未被取代的和被取代的，其中所述取代基包括本文描述的任何基团，例如，芳基、卤素、羟基)、芳基(例如，被取代的和未被取代的苯基)、碳环基(例如，被取代的和未被取代的环烷基)、卤素(例如，氟)、羟基、杂烷基(例如，被取代的和未被取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如，nh2或单或二烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基、氧代或巯基。在某些实施方案中，取代基包括：烷基(例如，未被取代的和被取代的，其中所述取代基包括本文描述的任何基团，例如，芳基、卤素、羟基)、芳基(例如，被取代的和未被取代的苯基)、碳环基(例如，被取代的和未被取代的环烷基)、卤素(例如，氟)、羟基、杂烷基(例如，被取代的和未被取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如，nh2或单或二烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基或巯基。芳基、碳环基(例如，环烷基)、杂芳基和杂环基基团也可以被烷基(未被取代的和被取代的，诸如芳基烷基(例如，被取代的和未被取代的苄基))取代。203.本发明的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以以下述形式存在：光学纯的对映异构体，对映异构体的混合物诸如、例如外消旋体，光学纯的非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构的外消旋体，或非对映异构的外消旋体的混合物。光学活性形式可以例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)获得。也就是说，某些公开的化合物可以以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，它们的镜像不可重叠，最常见的原因是它们含有一个作为手性中心的不对称取代的碳原子。“对映异构体”意指互为镜像并且不可重叠的一对分子中的一个。非对映异构体是与镜像无关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并代表在一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。可以制备化合物的对映异构体，例如，通过使用一种或多种众所周知的技术和方法（诸如、例如手性色谱和基于此的分离方法）从外消旋体中分离一种对映异构体。本领域技术人员可以容易地确定用于从外消旋混合物中分离本文所述化合物的对映异构体的适当技术和/或方法。“外消旋体”或“外消旋混合物”意指含有两种对映异构体的化合物，其中这样的混合物没有表现出光学活性；即，它们不旋转偏振光的平面。“几何异构体”意指与碳-碳双键、环烷基环或桥连二环系统相关的在取代基原子取向上不同的异构体。在碳-碳双键的每一侧上的原子（除了h外）可以处于e（取代基位于碳-碳双键的相对侧）或z（取代基朝向同一侧）构型。“r”、“s”、“s*”、“r*”、“e”、“z”、“顺式”和“反式”指示相对于核心分子的构型。某些公开的化合物可能以阻转异构形式存在。阻转异构体是由围绕单键旋转受阻产生的立体异构体，其中对旋转的空间张力屏障高至足以允许构象异构体的分离。通过异构体特异性合成或从异构混合物中拆分，可以将本发明的化合物制备为单一异构体。常规拆分技术包括使用光学活性的酸形成异构对的每种异构体的游离碱的盐（随后分步结晶和再生游离碱），使用光学活性的胺形成异构对的每种异构体的酸形式的盐（随后分步结晶和再生游离酸），使用光学纯的酸、胺或醇形成异构对的每种异构体的酯或酰胺（随后色谱分离并除去手性助剂），或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始材料或终产物的异构体混合物。当通过结构命名或描绘所公开的化合物的立体化学时，所命名或描绘的立体异构体相对于其它立体异构体为按重量计至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体为按重量计至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光学纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体为按重量计至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%纯的。光学纯度百分比是所述对映异构体的重量与所述对映异构体的重量加上其光学异构体的重量之比。按重量计的非对映异构纯度是一种非对映异构体的重量与所有非对映异构体的重量之比。当通过结构命名或描绘所公开的化合物的立体化学时，所命名或描绘的立体异构体相对于其它立体异构体按摩尔分数计的纯度为至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体按摩尔分数计的纯度为至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体按摩尔分数计的纯度为至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。按摩尔分数计的纯度百分比是对映异构体的摩尔数与对映异构体的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数之比。类似地，按摩尔分数计的纯度百分比是非对映异构体的摩尔数与非对映异构体的摩尔数加上其异构体的摩尔数之比。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学并且该化合物具有至少一个手性中心时，应当理解，该名称或结构涵盖不含相应光学异构体的化合物的对映异构体、该化合物的外消旋混合物、或相对于其相应光学异构体而言富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学并且具有两个或更多个手性中心时，应当理解，该名称或结构涵盖不含其它非对映异构体的非对映异构体、许多不含其它非对映异构体对的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物、或其中一种或多种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物。本发明包括所有这些形式。204.本公开内容的化合物还包括在中间体化合物或最终化合物中出现的原子的全部同位素。“同位素”是指这样的原子：其具有相同原子数，但是具有由原子核内的不同中子数引起的不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘。205.除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括差别仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在的化合物。可以掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、32p、33p、35s、18f、36cl、123i和125i。同位素标记的化合物（例如，用3h和14c标记的那些）可以用于化合物或底物组织分布测定中。因为它们的容易制备和可检测性，氚代(即，3h)和碳-14(即，14c)同位素可以是有用的。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2h)取代可以提供某些治疗优势，其源自更大的代谢稳定性（例如，增加的体内半衰期或减小的剂量需求）。在某些实施方案中，一个或多个氢原子被2h或3h替代，或者一个或多个碳原子被13c-或14c-富集的碳替代。发射正电子的同位素诸如15o、13n、11c和18f可用于正电子发射断层摄影术(pet)研究以检查底物受体占据。同位素标记的化合物的制备是本领域技术人员已知的。例如，按照与本文描述的本发明化合物所公开的那些相似的程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通常可以制备同位素标记的化合物。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。本文描述了用于本公开内容中的方法和材料；还可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅仅是示例性的，且无意成为限制性的。在本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书（包括定义）为准。206.定义在本技术中，除非另外从上下文明白，否则(i)术语“一个（种）”（“a”）可以理解为是指“至少一个（种）”；(ii)术语“或”可以理解为意指“和/或”；且(iii)术语“包含”和“包括”可以理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论是单独呈现还是与一个或多个另外组分或步骤一起呈现。207.本文中使用的术语“约”和“大约”是指在所描述的值之上或之下10%以内的值。例如，术语“约5nm”指示4.5至5.5nm的范围。208.本文中使用的术语“施用”是指将组合物（例如，化合物或包括本文描述的化合物的制品）施用给对象或系统。向动物对象（例如，向人）的施用可以是通过任何适当的途径。例如，在某些实施方案中，施用可以是支气管的(包括通过支气管滴注)、含服的、肠内的、真皮间的、动脉内的、真皮内的、胃内的、骨髓内的、肌肉内的、鼻内的、腹膜内的、鞘内的、肿瘤内的、静脉内的、心室内的、粘膜的、鼻的、口服的、直肠的、皮下的、舌下、局部的、气管的（包括通过气管内滴注）、透皮的、阴道的和玻璃体的。209.本文中使用的术语“baf复合物”是指在人细胞中的brg1-或hrbm-相关因子复合物。210.本文中使用的术语“baf复合物相关障碍”是指由baf复合物的活性水平引起或影响的障碍。211.本文中使用的术语“brg1功能丧失突变”是指brg1中的导致所述蛋白具有降低的活性（例如，brg1活性降低至少1%，例如brg1活性降低2%、5%、10%、25%、50%或100%）的突变。示例性的brg1功能丧失突变包括、但不限于纯合的brg1突变和在brg1的c-端处的缺失。212.本文中使用的术语“brg1功能丧失障碍”是指表现出brg1活性降低（例如，brg1活性降低至少1%，例如brg1活性降低2%、5%、10%、25%、50%或100%）的障碍（例如，癌症）。213.术语“癌症”是指由恶性赘生性细胞的增殖引起的病症，诸如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。214.本文中使用的“组合疗法”或“组合施用”意指，将两种（或更多种）不同的药剂或治疗作为针对特定疾病或病症的确定治疗方案的一部分施用给对象。治疗方案定义了每种药剂的施用的剂量和周期，使得各种药剂对对象的效果发生重叠。在某些实施方案中，两种或更多种药剂的递送是同时的或并行的，并且所述药剂可以共同配制。在某些实施方案中，两种或更多种药剂不共同配制并且作为规定方案的一部分以相继方式施用。在某些实施方案中，两种或更多种药剂或治疗的组合施用使得与障碍相关的症状或其它参数的减少大于单独递送一种药剂或治疗或在不存在其它药剂或治疗的情况下所观察到的结果。两种治疗的效果可以是部分相加的、完全相加的或大于相加的（例如，协同的）。每种治疗剂的相继或基本同时施用可以通过任何适当途径实现，包括、但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织直接吸收。可以通过相同的途径或不同的途径施用治疗剂。例如，可以通过静脉内注射施用所述组合的第一治疗剂，而可以口服施用所述组合的第二治疗剂。[0215]“确定蛋白或rna的水平”意指通过本领域已知的方法直接地或间接地检测蛋白或rna。“直接确定”意指进行一个过程（例如，对样品进行测定或试验，或者“分析样品”，如该术语在本文中所定义）以获得物理实体或值。“间接确定”是指从另一方或来源（例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室）接收物理实体或值。测量蛋白水平的方法通常包括、但不限于蛋白质印迹法、免疫印迹法、酶联免疫吸附测定(elisa)、放射免疫测定(ria)、免疫沉淀、免疫荧光、表面等离子体共振、化学发光、荧光偏振、磷光、免疫组织化学分析、基质辅助的激光解吸/电离飞行时间(maldi-tof)质谱、液相色谱(lc)-质谱、微量细胞计量术、显微术、荧光活化的细胞分选(facs)和流式细胞计量术、以及基于蛋白性质(包括、但不限于酶活性或与其它蛋白配偶体的相互作用)的测定。测量rna水平的方法是本领域已知的，且包括、但不限于定量聚合酶链式反应(qpcr)和rna印迹分析。[0216]“降低baf复合物的活性”意指降低与baf复合物相关的活性水平或相关的下游效应。降低baf复合物的活性的一个非限制性例子是sox2活化。使用本领域已知的任意方法，例如，在kadoch等人.cell,2013,153,71-85中描述的方法，其方法通过引用并入本文，可以测量baf复合物的活性水平。[0217]本文中使用的术语“降解剂”是指包括降解部分的小分子化合物，其中所述化合物与蛋白（例如，brg1和/或brm）以导致所述蛋白降解的方式相互作用，例如，化合物的结合导致蛋白水平的至少5%降低，例如，在细胞或对象中。[0218]本文中使用的术语“降解部分”是指其结合导致蛋白（例如，brg1和/或brm）的降解的部分。在一个实施例中，所述部分结合代谢蛋白（例如，brg1和/或brm）的蛋白酶或泛素连接酶。[0219]“调节baf复合物的活性”意指改变与baf复合物(例如，gbaf)相关的活性水平或相关的下游效应。使用本领域已知的任意方法，例如，在kadoch等人.cell,2013,153,71-85中描述的方法，其方法通过引用并入本文，可以测量baf复合物的活性水平。[0220]“降低brg1和/或brm的活性”意指降低与brg1和/或brm相关的活性水平或相关的下游效应。抑制brg1和/或brm的活性的一个非限制性例子是降低细胞中baf复合物的水平。使用本领域已知的任意方法，可以测量brg1和/或brm的活性水平。在某些实施方案中，降低brg1和/或brm的活性的药剂是小分子brg1和/或brm降解剂。[0221]“降低brg1和/或brm的水平”意指降低细胞或对象中brg1和/或brm的水平。使用本领域已知的任意方法，可以测量brg1和/或brm的水平。[0222]“水平”是指与参照相比蛋白或编码蛋白的mrna的水平。该参照可以是如本文所定义的任何有用的参照。蛋白的“降低的水平”或“增加的水平”意指与参照相比蛋白水平的降低或增加(例如，约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约100%、约150%、约200%、约300%、约400%、约500%或更多的降低或增加；与参照相比，超过约10%、约15%、约20%、约50%、约75%、约100%或约200%的降低或增加；小于约0.01倍、约0.02倍、约0.1倍、约0.3倍、约0.5倍、约0.8倍或更少的降低或增加；或超过约1.2倍、约1.4倍、约1.5倍、约1.8倍、约2.0倍、约3.0倍、约3.5倍、约4.5倍、约5.0倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约100倍、约1000倍或更多的增加)。可以以质量/体积（例如，g/dl、mg/ml、μg/ml、ng/ml）或相对于样品中总蛋白或mrna的百分比来表达蛋白的水平。[0223]本文中使用的术语“抑制brm”是指阻断或降低蛋白的atp酶催化性结合结构域或溴区结构域的水平或活性。使用本领域已知的方法，例如，brmatp酶测定、nanodsf测定或brm萤光素酶细胞测定，可以确定brm抑制。[0224]本文中使用的术语“药物组合物”代表含有本文描述的化合物的组合物，其用药学上可接受的赋形剂一起配制并适合施用给哺乳动物，例如人。通常，药物组合物是在政府管理机构的批准下制造或销售，作为治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分。可以配制药物组合物，例如，用于以单位剂型（例如片剂、胶囊剂、囊片、凝胶帽或糖浆剂）口服施用；用于局部施用（例如，作为乳膏剂、凝胶、洗剂或软膏剂）；用于静脉内施用（例如，作为无微粒栓的无菌溶液和在适合静脉内使用的溶剂系统中）；或在任何其它药学上可接受的制剂中。[0225]本文中使用的“药学上可接受的赋形剂”是指除本文描述的化合物之外的任何成分（例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物），并具有在患者中基本上无毒和非炎症性的性质。赋形剂可以包括，例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣剂、压缩助剂、崩解剂、染料(色料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣剂、矫味剂、香味剂、助流剂(流动促进剂)、润滑剂、防腐剂、印刷用油墨、吸着剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂和水合水。[0226]本文中使用的术语“药学上可接受的盐”意指化合物（例如，式i或ii的任何化合物）的任何药学上可接受的盐。本文描述的任何化合物的药学上可接受的盐可以包括这样的盐：其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，没有不适当的毒性、刺激、变应性应答，并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述在berge等人,j.pharmaceuticalsciences66：1-19,1977和pharmaceuticalsalts：properties,selection,anduse,(p.h.stahl和c.g.wermuth编),wiley-vch,2008中。可以在本文所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备盐，或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独制备盐。[0227]本发明的化合物可以具有可电离的基团以便能够制备成药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机或有机酸的酸加成盐，或者在本发明的化合物的酸性形式的情况下，所述盐可以从无机或有机碱制备。经常地，所述化合物作为药学上可接受的盐制备或使用，所述盐制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物。合适的药学上可接受的酸和碱以及用于制备适当的盐的方法是本领域众所周知的。盐可以从药学上可接受的无毒的酸和碱制备，包括无机和有机酸和碱。[0228]“参照”意指用于对比蛋白或rna水平的任何有用参考。参照可以是用于对比目的的任何样品、标准品、标准曲线或水平。参照可以是正常参照样品或参照标准或水平。“参照样品”可以是例如对照，例如预定的阴性对照值，诸如“正常对照”或取自同一对象的先前样品；来自正常健康对象的样品，诸如正常细胞或正常组织；来自没有疾病的对象的样品（例如，细胞或组织）；来自被诊断患有疾病但尚未用本发明化合物治疗的对象的样品；来自已经用本发明的化合物治疗的对象的样品；或在已知正常浓度的经纯化的蛋白或rna（例如，本文描述的任一种）的样品。“参照标准或水平”意指从参照样品衍生出的值或数字。“正常对照值”是指示非疾病状态的预定值，例如，在健康对照对象中预期的值。通常，将正常对照值表示为范围（“在x和y之间”）、高阈值（“不高于x”）或低阈值（“不低于x”）。对于特定生物标记物而言具有在正常对照值内的测量值的对象典型地被称作对于该生物标记物而言“在正常限度内”。正常参照标准或水平可以是从下列衍生出的值或数字：没有疾病或障碍（例如，癌症）的正常对象；已经用本发明化合物治疗的对象。在优选的实施方案中，参照样品、标准或水平通过以下标准中的至少一项与样品对象样品匹配：年龄，体重，性别，疾病阶段和总体健康。在正常参照范围内的经纯化的蛋白或rna（例如，本文描述的任一种）的水平的标准曲线也可以用作参照。[0229]本文中使用的术语”对象”是指可以给其施用根据本发明的组合物的任何生物体，例如，为了实验、诊断、预防和/或治疗目的。典型的对象包括任何动物(例如，哺乳动物诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。对象可能寻求或需要治疗，要求治疗，正在接受治疗，将来正在接受治疗，或者是在经过训练的专业人员针对特定疾病或病症护理下的人或动物。[0230]本文中使用的术语“治疗”（"treat"、"treated"或"treating"）意指治疗性治疗或任何措施，其目的是减慢（减轻）不希望的生理状况、障碍或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括、但不限于：症状的减轻；病症、障碍或疾病的程度的减轻；病症、障碍或疾病的稳定状态（即不恶化）；病症、障碍或疾病进展的发作延迟或减慢；病症、障碍或疾病状态的改善或缓解(无论是部分的还是完全的)；至少一种可测量的物理参数的改善，患者不一定可辨别；或病症、障碍或疾病的改善或改进。治疗包括引起临床上显著的应答，没有过度的副作用。治疗也包括与如果不接受治疗所预期的存活相比延长存活。本发明的化合物还可以用于“预防性地治疗”或“预防”障碍，例如，在处于发生障碍的增加的风险中的对象中。[0231]本文中使用的术语“变体”和“衍生物”互换使用并指本文描述的化合物、肽、蛋白或其它物质的天然存在的、合成的和半合成的类似物。本文描述的化合物、肽、蛋白或其它物质的变体或衍生物可以保留或改进原始材料的生物活性。[0232]在下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。从描述和从权利要求书中会明白本发明的其它特征、目的和优点。[0233]详细描述本公开内容表征了可用于抑制brg1和/或brm的化合物。这些化合物可以用于调节baf复合物的活性，例如用于治疗baf相关障碍，诸如癌症。本文描述的示例性化合物包括具有根据式i或ii的结构的化合物或其药学上可接受的盐。[0234]式i：其中x1是o或nr2；每个x2独立地是卤素；k是0、1、2、3或4；m是0、1、2、3或4；r1是卤素或任选地被取代的c1-c6烷基；r2是h或任选地被取代的c1-c6烷基；l1是任选地被取代的c1-c6亚烷基；l是包括的结构的连接基；n是0、1、2或3；l2是任选地被取代的c1-c6亚烷基、任选地被取代的c1-c20亚杂烷基或任选地被取代的c2-c9亚杂环基；每个l3独立地是-o-、任选地被取代的c1-c20亚杂烷基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基-c1-c20亚烷基、任选地被取代的c2-c9亚杂环基或任选地被取代的c2-c9亚杂环基-c1-c20亚烷基；且d是降解部分。[0235]式ii：其中一个z1和一个z2组合以形成任选地被取代的c1-c4亚烷基，且剩余的z1和z2各自是氢；每个x2独立地是卤素；k是0、1、2、3或4；l是具有的结构的连接基；q是0、1、2、3或4；l4是任选地被取代的c1-c6亚烷基、任选地被取代的c1-c20亚杂烷基或任选地被取代的c2-c9亚杂芳基；每个l5独立地是-o-、任选地被取代的c1-c6亚烷基、任选地被取代的c1-c20亚杂烷基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基、任选地被取代的c3-c10亚碳环基-c1-c6亚烷基、任选地被取代的c2-c9亚杂环基或c2-c9亚杂环基-c1-c20亚烷基；且d是降解部分。[0236]在某些实施方案中，所述化合物具有在表1中的化合物1-75或在表2中的化合物76-104中的任一种的结构或其药学上可接受的盐。[0237]本文描述了其它实施方案，以及用于合成或生产这些化合物的示例性方法。[0238]药物用途本文描述的化合物可用于本发明的方法中，并且尽管不受理论约束，但据信它们发挥调节baf复合物的水平、状态和/或活性的能力，即通过抑制活性哺乳动物中在baf复合物内的brg1和/或brm蛋白的活性。baf复合物相关的障碍包括、但不限于brg1功能丧失突变相关的障碍。[0239]本发明的一个方面涉及在有此需要的对象中治疗与brg1功能丧失突变相关的障碍的方法，所述障碍是诸如癌症(例如，非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、不明原发灶的癌症、神经胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌或阴茎癌)。在某些实施方案中，以有效导致以下一种或多种(例如，两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种)的量和时间施用所述化合物：(a)减小的肿瘤大小，(b)减小的肿瘤生长速率，(c)增加的肿瘤细胞死亡，(d)减小的肿瘤进展，(e)减少的转移灶数目，(f)降低的转移率，(g)减少的肿瘤复发，(h)增加的对象存活，(i)增加的对象无进展存活。[0240]治疗癌症可以导致肿瘤的大小或体积的减小。例如，在治疗之后，肿瘤大小相对于治疗前的其大小减小5%或更大(例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。通过任何可再现的测量方式，可以测量肿瘤的大小。例如，可以将肿瘤的大小测量为肿瘤的直径。[0241]治疗癌症可以进一步导致肿瘤数目的减少。例如，在治疗之后，肿瘤数目相对于治疗前的数目减少5%或更大(例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。通过任何可再现的测量方式，可以测量肿瘤的数目。例如，通过对肉眼可见的肿瘤或以特定放大倍数（例如，2x、3x、4x、5x、10x或50x）进行计数，可以测量肿瘤的数目。[0242]治疗癌症可以导致在远离原发肿瘤部位的其它组织或器官中的转移性小结节的数目的减少。例如，在治疗之后，转移性小结节的数目相对于治疗前的数目减少5%或更大(例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。通过任何可再现的测量方式，可以测量转移性小结节的数目。例如，通过对肉眼可见的转移性小结节或以特定放大倍数（例如，2x、10x或50x）进行计数，可以测量转移性小结节的数目。[0243]与未治疗的对象群体相比，治疗癌症可以导致根据本发明治疗的对象群体的平均存活时间的增加。例如，平均存活时间增加超过30天(超过60天、90天或120天)。通过任何可再现的方式，可以测量群体的平均存活时间的增加。例如，通过为群体计算在用本发明的化合物治疗开始后的平均存活时间，可以测量群体的平均存活时间的增加。例如，通过为群体计算在用本发明的药学上可接受的盐完成第一轮治疗后的平均存活时间，也可以测量群体的平均存活时间的增加。[0244]与未治疗的群体相比，治疗癌症还可以导致治疗的对象群体的死亡率的降低。例如，死亡率降低超过2%(例如，超过5%、10%或25%)。通过任何可再现的方式，可以测量治疗的对象群体的死亡率的降低，例如，通过为群体计算在开始用本发明的药学上可接受的盐治疗后每单位时间的疾病相关死亡的平均数目。例如，通过为群体计算在用本发明的药学上可接受的盐完成第一轮治疗后每单位时间的疾病相关死亡的平均数目，也可以测量群体死亡率的降低。[0245]通过本发明可以治疗的示例性癌症包括、但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、神经胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食管-胃癌、胰腺癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胚胎瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道间质瘤、中枢神经系统癌、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌和阴茎癌。[0246]组合制剂及其用途本发明的化合物可以与一种或多种治疗剂组合。具体地，所述治疗剂可以是治疗或预防性治疗本文所述的任何癌症的治疗剂。[0247]组合疗法本发明的化合物可以单独使用，或者与另外的治疗剂（例如，治疗癌症或与之相关的症状的其它药剂）组合使用，或与治疗癌症的其它类型的治疗组合使用。在组合治疗中，一种或多种治疗性化合物的剂量可以从单独施用时的标准剂量减小。例如，可以从药物组合和排列凭经验确定剂量，或者可以通过等效线图分析推断剂量(例如，black等人,neurology65：s3-s6,2005)。在这种情况下，当组合时化合物的剂量应该提供治疗效果。[0248]在某些实施方案中，第二治疗剂是化学治疗剂（例如，细胞毒性剂或可用于治疗癌症的其它化学化合物）。这些包括烷化剂、抗代谢药、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和有关的抑制剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、l-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇、孕激素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和促性腺素释放激素类似物。还包括5-氟尿嘧啶(5-fu)、亚叶酸(lv)、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇和多西紫杉醇。化学治疗剂的非限制性例子包括：烷化剂诸如塞替派和环磷酰胺；磺酸烷基酯诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类诸如苯佐替派、卡波醌、美妥替派和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲基密胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基密胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基密胺；番荔枝内酯(尤其是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成的类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin；cc-1065(包括它的合成类似物阿多来新、卡泽来新和比泽来新)；念珠藻环肽(尤其是念珠藻环肽1和念珠藻环肽8)；多拉司他汀；多卡米星(包括合成的类似物、kw-2189和cb1-tm1)；软珊瑚醇；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵抑素；氮芥诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲(nitrosurea)诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素类诸如烯二炔抗生素(例如，卡利奇霉素，特别是卡利奇霉素γll和卡利奇霉素ωll(参见，例如，agnew,chem.intl.edengl.33：183-186(1994))；达内霉素，包括达内霉素a；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素生色团和有关的色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素c、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基‑ꢀ5-氧代-l-正亮氨酸、阿霉素®(多柔比星，包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素诸如丝裂霉素c、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)；和gazyva(阿托珠单抗)。也包括抗体-药物缀合物。[0250]所述第二药剂可以是非药物治疗的治疗剂。例如，所述第二治疗剂是辐射疗法、冷冻疗法、热疗和/或肿瘤组织的外科手术切除。[0251]所述第二药剂可以是检验点抑制剂。在一个实施方案中，所述检验点抑制剂是抑制性抗体(例如，单特异性抗体诸如单克隆抗体)。所述抗体可以是例如人源化的或全人的。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是融合蛋白，例如，fc-受体融合蛋白。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是与检验点蛋白相互作用的药剂，诸如抗体。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是与检验点蛋白的配体相互作用的药剂，诸如抗体。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是ctla-4的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，抗-ctla4抗体诸如伊匹木单抗/yervoy或曲美木单抗)。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是pd-1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，纳武单抗/opdivo®；派姆单抗/keytruda®；皮地利珠单抗/ct-011)。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是pdl1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，mpdl3280a/rg7446；medi4736；msb0010718c；bms936559)。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是pdl2的抑制剂(例如，抑制性抗体或fc融合体或小分子抑制剂)(例如，pdl2/ig融合蛋白诸如amp224)。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是b7-h3(例如，mga271)、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、b-7家族配体或其组合的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)。[0252]在本文描述的任何组合实施方案中，同时或以任一种顺序依次施用所述第一和第二治疗剂。可以在第二治疗剂之前或之后立即、至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时、至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、14小时、至多16小时、至多17小时、至多18小时、至多19小时至多20小时、至多21小时、至多22小时、至多23小时至多24小时或至多1-7、1-14、1-21或1-30天施用第一治疗剂。[0253]药物组合物本发明的化合物优选配制成药物组合物，以适合体内施用的生物相容形式施用给哺乳动物，优选人。因此，在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含与合适的稀释剂、载体或赋形剂混合的本发明的化合物。[0254]本发明的化合物可以以游离碱的形式、以盐、溶剂化物的形式和作为前药使用。所有形式均在本发明范围内。如本领域技术人员所理解的，根据本发明的方法，所描述的化合物或其盐、溶剂化物或前药可以以多种形式施用给患者，取决于所选择的施用途径。本发明的化合物可以例如通过口服、胃肠外、含服、舌下、鼻、直肠、贴剂、泵或透皮施用进行施用，并且相应地配制药物组合物。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。胃肠外施用可以通过在选定的时间段内连续输注来进行。[0255]可以口服施用本发明的化合物，例如，与惰性稀释剂或与可同化的可食用载体一起，或者它可以被包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者它可以被压制成片剂，或者它可以与饮食中的食物直接掺合。对于口服治疗施用，本发明的化合物可以与赋形剂掺合，并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂的形式使用。也可以胃肠外施用本发明的化合物。可以在与表面活性剂（诸如羟丙基纤维素）适当混合的水中制备本发明的化合物的溶液。也可以在甘油、液体聚乙二醇、dmso、及其与或不与醇的混合物中以及在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂，以防止微生物的生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于，例如，remington’spharmaceuticalsciences(2003,第20版)和1999年公开的theunitedstatespharmacopeia：thenationalformulary(usp24nf19)中。适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体，和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是达到可以经由注射器容易地施用的程度的流体。用于鼻施用的组合物可以方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。气雾剂制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并通常以无菌形式以单剂量或多剂量的量存在于密闭容器中，所述容器可以呈筒的形式，或重新填充用于与雾化装置一起使用。可替换地，所述密闭容器可以是单元分配装置，诸如单剂量鼻吸入器或配备计量阀的气雾剂分配器，所述计量阀意图在使用后抛弃。在剂型包含气雾剂分配器的情况下，它将含有推进剂，其可以是压缩气体，诸如压缩空气，或有机推进剂，诸如氟氯烃。气雾剂剂型也可以采用泵雾化器的形式。适合用于含服或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中将活性成分与载体（诸如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶和甘油）一起配制。用于直肠施用的组合物方便地为栓剂形式，所述栓剂含有常规栓剂基质，诸如可可脂。可以肿瘤内地施用本文描述的化合物，例如，作为肿瘤内注射。肿瘤内注射是直接注射到肿瘤脉管系统中，并且特别考虑用于离散的、实体的、可接近的肿瘤。局部的、区域的或全身的施用也可能是适当的。通过向肿瘤施用一次注射或多次注射，例如以大约1cm间隔隔开，可以有利地接触本文描述的化合物。在外科手术干预的情况下，可以在外科手术前使用本发明，诸如使不能手术的肿瘤可进行切除。在适当的情况下也可以应用连续施用，例如，通过将导管植入肿瘤或肿瘤脉管系统中。[0256]如本文中所指出的，可以将本发明的化合物单独地或与药学上可接受的载体组合地施用给动物，例如人，其比例由化合物的溶解度和化学性质、选择的施用途径和标准的药学实践决定。[0257]剂量本发明的化合物和/或包含本发明的化合物的组合物的剂量可以根据许多因素而变化，诸如所述化合物的药效动力学性质；施用模式；接受者的年龄、健康和重量；症状的性质和程度；治疗的频率和并行治疗的类型（如果有的话）；以及所述化合物在要治疗的动物中的清除率。本领域技术人员可以基于上述因素确定适当的剂量。可以在最初以合适的剂量施用本发明的化合物，所述剂量可以根据临床应答在需要时进行调整。一般而言，当将本发明的化合物以例如0.05mg至3000mg(以固体形式测量)的日剂量施用给人时，可以获得令人满意的结果。剂量范围包括，例如，10-1000mg(例如，50-800mg)。在某些实施方案中，施用50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg的化合物。[0258]可替换地，可以使用患者的体重来计算剂量。例如，施用给患者的化合物或其药物组合物的剂量可以在0.1-100mg/kg(例如，0.25-25mg/kg)的范围内。在示例性的、非限制性的实施方案中，所述剂量可以在0.5-5.0mg/kg(例如，0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0mg/kg)或5.0-20mg/kg(例如，5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg)的范围内。实施例[0259]在以下实施例中使用以下缩写。ac乙酰基acn或mecn乙腈acoh乙酸ac2o乙酸酐aq.水性的boc叔丁氧基羰基bu或n-bu丁基cdi1,1′‑羰基二咪唑dce或1,2-dce1,2-二氯乙烷dcm二氯甲烷diad偶氮二甲酸二异丙酯dipea或diean.n-二异丙基乙胺dmap4-(二甲基氨基)吡啶dme1,2-二甲氧基乙烷dmfn.n-二甲基甲酰胺dmso二甲亚砜ea或etoac乙酸乙酯edcin-(3-二甲基氨基丙基)-n′‑乙基碳二亚胺盐酸盐equiv当量et3n或tea三乙胺etoh乙醇fa甲酸h或hr小时hatu1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐hoat1-羟基-7-氮杂苯并三唑hobt或hobt1-羟基苯并三唑水合物ipr异丙基meoh甲醇me4t-buxphos二叔丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷min分钟mtbe叔丁基甲基醚n-buli正丁基锂nmp1-甲基-2-吡咯烷酮oac乙酸酯pd/c炭载钯pdc吡啶鎓重铬酸盐pdcl2(dtbpf)或pd(dtbpf)cl2二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(ii)pdcl2(dppf)或pd(dppf)cl2[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)pd(pph3)4四(三苯基膦)钯(0pd(pph3)2cl2二氯双(三苯基膦)钯(ii)pe石油醚pph3三苯基膦pr正丙基py吡啶rac外消旋的rf保留因子r.t.或rt室温sat.饱和的sfc超临界流体色谱t-bu叔丁基tbuxphos-pd-g3或tbuxphospdg3或t-buxphos-pd(gen3)[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷tfa三氟乙酸tf2o三氟甲烷磺酸酐thf四氢呋喃tlc薄层色谱xantphos-pd-g3[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基-磷烷。[0260]实施例1.中间体的制备(2s,4r)-1-[(2s)-2-(10-氨基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(i-1)的制备步骤1：n-(9-[[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨甲酰基]壬基)氨基甲酸叔丁酯的制备向(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1.00g,0.002mmol,1.00当量)和10-[(叔丁氧基羰基)氨基]癸酸(0.73g,0.003mmol,1.10当量)在dcm(20.00ml)中的搅拌混合物中加入diea(0.90g,0.007mmol,3.00当量)。将混合物在室温搅拌5min，然后加入hatu(1.32g,0.003mmol,1.50当量)。在室温搅拌2h以后，向混合物中加入水(100ml)并将混合物用dcm(100mlx4)萃取。将有机级分合并和经无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液浓缩以产生粗产物，将其通过硅胶上的色谱纯化，用dcm/meoh(从100：0dcm：meoh比率至100：7dcm：meoh比率)洗脱以产生n-(9-[[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨甲酰基]壬基)氨基甲酸叔丁酯(1.67g,92.46%)。lcms(esi)m/z[m h] =700。[0261]步骤2：(2s,4r)-1-[(2s)-2-(10-氨基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(i-1)的制备向n-(9-[[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨甲酰基]壬基)氨基甲酸叔丁酯(1.67g,2.386mmol,1当量)在dcm(10ml)中的搅拌溶液中加入tfa(2ml,26.926mmol,11.29当量)并将混合物在室温搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。加入5%k2co3(meoh/水=5/2)溶液并将ph调至8~9。将混合物在室温搅拌2h。将最终混合物在真空下浓缩并将粗制物质通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时20min用10-35%的在0.1%nh4hco3水溶液中的乙腈洗脱，在uv254nm检测，以提供(2s,4r)-1-[(2s)-2-(10-氨基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(i-1,1.11g,73.68%)。lcms(esi)m/z：[m h] =600.40。通过与用于制备中间体i-1的途径类似的途径，制备表a1中的以下中间体。[0262]5-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮fa(i-6)的制备步骤1：5-(2-溴乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备在0℃向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1,3-二酮(1.37g,4.996mmol,1.00当量)在thf(35ml)中的溶液中加入2-溴乙醇(0.94g,7.494mmol,1.5当量)、pph3(1.97g,7.494mmol,1.5当量)和diad(1.52g,7.494mmol,1.5当量)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时45min用0-100%的在水中的acn洗脱，以提供作为黑色固体的5-(2-溴乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.52g,79.82%)。lcms(esi)m/z：[m h] =381.38。[0263]步骤2：(1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备向5-(2-溴乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.52g,3.988mmol,1.00当量)在acn(35.00ml)中的溶液中加入n-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.80g,3.988mmol,1.00当量)、ki(0.66g,3.988mmol,1.00当量)和k2co3(1.65g,11.963mmol,3.00当量)。将得到的溶液在70℃搅拌2h。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶)纯化，历时30min用0-100%的在水中的acn洗脱，以提供作为无色固体的(1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.402g,70.24%)。lcms(esi)m/z：[m h] =501。[0264]步骤3：5-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮fa(i-6)的制备向(1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.66g,3.316mmol,1.00当量)在dcm(10.00ml)中的溶液中加入tfa(10.00ml,134.630mmol,40.60当量)。将得到的溶液在室温搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时45min用0-100%的在0.1%甲酸/水中的acn洗脱，以产生作为白色固体的5-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮甲酸盐(i-6,840mg,62.52%)。lcms(esi)m/z：[m h] =401.17。[0265]通过与用于制备中间体i-6的途径类似的途径，制备表a2中的以下中间体。[0266]4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮tfa(i-7)的制备步骤1：3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备在0℃向3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.87g,9.987mmol,1.00当量)在dcm(50.00ml,786.502mmol,78.75当量)中的搅拌溶液中加入dmap(0.18g,1.498mmol,0.15当量)、tea(2.53g,24.968mmol,2.50当量)和对甲苯磺酰氯(2.86g,14.981mmol,1.50当量)。将得到的混合物在0℃搅拌2h，然后将其温热至室温并搅拌另外5h。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/thf(1：1)洗脱，以提供作为无色油的3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.65g,77.72%)。lcms(esi)m/z：[m h] =342。[0267]步骤2：3-([[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备(i-8)的制备步骤1：3-([[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备向3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g,9.116mmol,1.00当量)在dmf(15.00ml)中的溶液中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(3.11g,9.116mmol,1当量)和na2co3(1.45g,13.675mmol,1.5当量)。将得到的溶液在干燥氮气的气氛下在80℃搅拌5h。使反应物冷却至室温并用水淬灭，然后用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。这产生作为浅黄色固体的3-([[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.15g,53.18%)。lcms(esi)m/z：[m h] =444。[0271]步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮tfa(i-8)的制备向3-([[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.41g,3.180mmol,1.00当量)在dcm(10.00ml)中的溶液中加入tfa(10.00ml,134.630mmol,42.34当量)。将得到的溶液在室温搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时45min用0-100%的在水中的acn洗脱，以提供作为白色固体的5-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮tfa(i-8,906.2mg,81.38%)。lcms(esi)m/z：[m h] =344.12。[0272]4-((3-((4-氨基丁基)磺酰基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮fa(i-9)的制备步骤1：n-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备将二碳酸二叔丁酯（di-tert-butyldecarbonate）(52.89g,242.321mmol,1.5当量)和4-氨基丁烷-1-醇(14.40g,161.547mmol,1.00当量)在thf(160.00ml)中的溶液在室温搅拌1h。将溶液浓缩至干燥，并将油状残余物通过快速柱色谱(用40-60%etoac-己烷洗脱)纯化以提供作为无色油的n-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯，其在静置后固化为白色固体。lcms(esi)m/z：[m h] =190。[0273]步骤2：4-甲基苯磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酯的制备在0℃向n-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(30.58g,161.581mmol,1.00当量)在dcm(400.00ml)的搅拌溶液中加入dmap(2.96g,24.237mmol,0.15当量)、tea(40.88g,403.952mmol,2.5当量)和对甲苯磺酰氯(46.21g,242.371mmol,1.5当量)。将得到的混合物在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌5h。将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/thf(1：1)洗脱以提供作为淡黄色油的4-甲基苯磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酯(45.6g,82.17%)。lcms(esi)m/z：[m h] =344。[0274]步骤3：硫代乙酸s-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)酯的制备向4-甲基苯磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酯(45.60g,132.774mmol,1.00当量)在acn(300.00ml)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸(15.16g,199.161mmol,1.5当量)和k2co3(55.05g,398.323mmol,3当量)。将得到的混合物在室温搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/thf(1：1)洗脱以提供作为淡黄色油的硫代乙酸s-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)酯(28.7g,87.39%)。lcms(esi)m/z：[m h] =248。[0275]步骤4：n-[3-([4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基]硫烷基)丙基]氨基甲酸苄酯的制备向硫代乙酸s-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)酯(3.60g,14.554mmol,1.00当量)在meoh(90.00ml,2222.902mmol,152.73当量)中的溶液中加入(3-溴丙基)氨基甲酸苄酯(4.36g,16.010mmol,1.1当量)和naome(3.15g,58.217mmol,4当量)。将得到的溶液在室温搅拌3h。将反应在室温用水淬灭。将得到的混合物用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，用0-100%的在nh4hco3水溶液中的acn洗脱，以提供作为浅黄色油的n-[3-([4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基]硫烷基)丙基]氨基甲酸苄酯(4.122g,71.42%)。lcms(esi)m/z：[m h] =397。[0276]步骤5：n-(3-[4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁烷磺酰基]丙基)氨基甲酸苄酯的制备向n-[3-([4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基]硫烷基)丙基]氨基甲酸苄酯(4.13g,10.415mmol,1.00当量)在meoh(60.00ml)中的溶液中加入oxone®(3.50g,20.840mmol,2当量)。将得到的溶液在室温搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时30min用0-100%的在nh4hco3水溶液中的acn洗脱，以提供作为白色固体的n-(3-[4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁烷磺酰基]丙基)氨基甲酸苄酯(2g,44.81%)。lcms(esi)m/z：[m h] =429。[0277]步骤6：(4-((3-氨基丙基)磺酰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备向n-(3-[4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁烷磺酰基]丙基)氨基甲酸苄酯(1.95g,4.550mmol,1.00当量)在etoh(30.00ml)中的溶液中加入甲酸铵(573.85mg,9.101mmol,2当量)和5%pd(oh)2/c(977.68mg,6.962mmol,1.53当量)。将得到的溶液在1个大气压的氢气下在60℃搅拌12h。将得到的混合物过滤，将滤饼用meoh(3x30ml)洗涤，并将滤液在减压下浓缩以提供作为黑色固体的(4-((3-氨基丙基)磺酰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.12g,粗制物)。lcms(esi)m/z：[m h] =295。[0278]步骤7：(4-((3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)磺酰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备向(4-((3-氨基丙基)磺酰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.12g,3.804mmol,1.00当量)在nmp(30.00ml)中的溶液中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(1.05g,3.804mmol,1当量)和diea(1.48g,11.413mmol,3当量)。将得到的溶液在干燥氮气的气氛下在90℃搅拌3h。将得到的混合物用水(30ml)稀释，并用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时45min用0-100%的在0.1%甲酸/水中的acn洗脱，以提供作为黄色固体的(4-((3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)磺酰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(970mg,46.31%)。lcms(esi)m/z：[m h] =551。[0279]步骤8：4-((3-((4-氨基丁基)磺酰基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮fa(i-9)的制备向(4-((3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)磺酰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(970.00mg,1.762mmol,1.00当量)的溶液中加入在二氧杂环己烷中的4n干燥hcl(5.00ml,164.559mmol,93.41当量)。将得到的溶液在室温搅拌3h并将溶剂在减压下除去。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时45min用0-100%的在0.1%甲酸/水中的acn洗脱，以提供作为黄色固体的4-((3-((4-氨基丁基)磺酰基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮fa(i-9,712mg,89.17%)。lcms(esi)m/z：[m h] =451.16。[0280]4-[[2-(2-氨基乙磺酰基)乙基]氨基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮tfa(i-10)的制备步骤1：n-(2-[[2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙基]硫烷基]乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备在70℃在干燥氮气的气氛下向n-(2-硫烷基乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g,28.207mmol,1.00当量)和n-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(7.17g,0.028mmol,1.00当量)在acn(10.00ml)中的搅拌混合物中加入k2co3(11.70g,0.085mmol,3.00当量)。5h以后，将得到的混合物用etoac(3x500ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x300ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(5：1至1：1)洗脱以提供作为白色固体的n-(2-[[2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙基]硫烷基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.20g,82.96%)。lcms(esi)m/z：[m h] =351。[0281]步骤2：n-[2-[2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙磺酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备在室温在干燥氮气的气氛下向n-(2-[[2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙基]硫烷基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.20g,23.400mmol,1.00当量)在dcm(100ml)中的搅拌混合物中加入m-cpba(12.11g,70.199mmol,3.00当量)。然后将反应用饱和na2s2o3水溶液(100ml)在室温淬灭。向得到的混合物中加入饱和nahco3水溶液(100ml)并将混合物用etoac(3x400ml)萃取。将有机相分离并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(5：1至1：1)洗脱以提供作为白色固体的n-[2-[2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙磺酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(8.40g,87.30%)。lcms(esi)m/z：[m h] =383。[0282]步骤3：n-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备在80℃在干燥氮气的气氛下向n-[2-[2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙磺酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.40g,8.891mmol,1.00当量)在etoh(100ml)中的搅拌混合物中加入水合肼(0.89g,17.781mmol,2.00当量)。将得到的混合物在干燥氮气的气氛下在80℃搅拌1h。将得到的混合物过滤，将滤饼用etoh(100ml)洗涤，并将滤液在减压下浓缩以提供作为白色固体的n-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.88g,77.94%)。lcms(esi)m/z：[m h] =253。[0283]步骤4：(2-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备在90℃在干燥氮气的气氛下向n-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.88g,7.451mmol,1.00当量)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(2.26g,8.196mmol,1.10当量)在nmp(25.00ml)中的搅拌混合物中逐滴加入diea(2.89g,22.352mmol,3.00当量)，并将溶液搅拌12小时。将得到的混合物冷却，并用etoac(3x300ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(3x100ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(1：1)洗脱以提供作为黄色固体的(2-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.58g,40.03%)。lcms(esi)m/z：[m h] =509。[0284]步骤5：4-[[2-(2-氨基乙磺酰基)乙基]氨基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮tfa(i-10)的制备在25℃在干燥氮气的气氛下向(2-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.54g,3.028mmol,1.00当量)在dcm(20ml)中的搅拌混合物中逐滴加入tfa(5.0ml)。1小时以后，将得到的混合物在真空下浓缩以产生作为黄色固体的中间体i-10(1.68g,122.25%)。lcms(esi)m/z：[m h] =409.11。[0285]3-[5-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基]哌啶-2,6-二酮tfa(i-11)的制备步骤1：(2-(2-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备在室温向4-羟基-2,2-二甲基-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三-13-醛(1.25g,4.995mmol,1当量)和3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.43g,4.995mmol,1.00当量)在meoh(30.00ml)的搅拌溶液中加入nabh3cn(0.63g,9.990mmol,2当量)，并将得到的混合物搅拌1h。将反应用饱和nh4cl水溶液在0℃淬灭，将溶剂蒸发，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(9：1)洗脱以提供作为黄色固体的(2-(2-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.29g,49.70%)。lcms(esi)m/z[m h] =518。[0286]步骤2：3-[5-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基]哌啶-2,6-二酮tfa(i-11)的制备将(2-(2-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.29g,2.483mmol,1.00当量)和tfa(8.49g,74.481mmol,30当量)在dcm(6.00ml)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将得到的残余物用下述条件(柱：c18硅胶；流动相：acn在水中，在10min内10%至50%梯度；检测器，uv254nm)通过反相快速色谱纯化以提供作为浅棕色固体的3-[5-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基]哌啶-2,6-二酮tfa(i-11,1.56g,95.13%)。lcms(esi)m/z：[m h] =418.20。[0287]3-[4-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基)-1-氧代-3h-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮tfa(i-12)的制备步骤1：(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备在室温向(2-(2-(2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.33g,0.005mmol,1.00当量)和来那度胺(1.38g,5.323mmol,1.00当量)在meoh(20.00ml)中的搅拌溶液中加入nabh3cn(0.67g,0.011mmol,2.00当量)，并将得到的混合物搅拌1h。然后，将反应用饱和nh4cl水溶液在0℃淬灭，将溶剂蒸发，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(9：1)洗脱以提供作为黄色固体的(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.92g,34.12%)。lcms(esi)m/z[m h] =491。[0288]步骤2：3-[4-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基)-1-氧代-3h-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮tfa(i-12)的制备将(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g,2.436mmol,1.00当量)和tfa(5.56g,48.724mmol,20.00当量)在dcm(5.00ml)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将得到的残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时10min用10-50%的在水中的acn洗脱，在uv254nm检测，以提供作为黄色固体的3-[4-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基)-1-氧代-3h-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮tfa(i-12,979mg,93.87%)。lcms(esi)m/z：[m h] =391.19。[0289]3-(5-((6-氨基己基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(i-13)的制备步骤1：n-(6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯的制备向(6-羟基己基)氨基甲酸叔丁酯(800.00mg,3.681mmol,1.00当量)在dcm(10.00ml)中的搅拌溶液中加入pcc(1190.31mg,5.522mmol,1.50当量)和氧化铝(75.07mg,0.736mmol,0.20当量)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将溶液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用dcm/meoh(10：1)洗脱以提供作为黄色油的n-(6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,63.09%)。[0290]步骤2：(6-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯的制备向n-(6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(380.00mg,1.765mmol,1.00当量)和3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(252.66mg,0.883mmol,0.50当量)在meoh(5.00ml)中的搅拌溶液中加入nabh3cn(221.84mg,3.530mmol,2.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将溶液浓缩并通过制备型tlc(用20：1的dcm/meoh洗脱)纯化以提供作为黄色固体的(6-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,23.34%)。lcms(esi)m/z：[m h] =486。[0291]步骤3：3-(5-((6-氨基己基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮tfa(i-13)的制备向(6-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)在dcm(1.00ml)中的搅拌溶液中加入tfa(0.50ml)。将得到的混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物在减压下浓缩以提供作为黄色固体的3-(5-((6-氨基己基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(80mg,83.98%)。lcms(esi)m/z：[m h] =386.21。[0292]3-(5-((8-氨基辛基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮tfa(i-14)的制备414.24。[0294]3-(4-((8-氨基辛基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(i-15)的制备步骤1：(8-氧代辛基)氨基甲酸叔丁酯的制备在室温向(8-羟基辛基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,4.076mmol,1.00当量)和pcc(878.51mg,4.076mmol,1.00当量)在meoh(15.0ml)中的搅拌混合物中逐份加入al2o3(2.49g,24.454mmol,6.00当量)并将悬浮液在干燥氮气的气氛下搅拌2h。将沉淀的固体通过过滤进行收集并用dcm(10x10ml)洗涤。将滤液在真空下浓缩并将混合物不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z：[m h] =243.34。[0295]步骤2：(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基甲酸叔丁酯的制备在室温向(8-氧代辛基)氨基甲酸叔丁酯(403.00mg,1.656mmol,1.00当量)和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(429.36mg,1.656mmol,1.00当量)在meoh(15.0ml)中的搅拌混合物中逐份加入nabh3cn(312.21mg,4.968mmol,3.00当量)和acoh(0.01ml,0.158mmol,0.10当量)。将得到的混合物在干燥氮气的气氛下搅拌12h，然后过滤。将滤饼用meoh(10x10ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将得到的混合物通过制备型tlc(dcm/meoh40：1)纯化以提供作为深绿色油的(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基甲酸叔丁酯(153mg,18.61%)。lcms(esi)m/z：[m h] =486.61。[0296]步骤3：3-(4-((8-氨基辛基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(i-15)的制备在室温向(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基甲酸叔丁酯(153.00mg,0.314mmol,1.00当量)在dcm(4.00ml)中的搅拌混合物中加入tfa(1.00ml)，并将溶液在干燥氮气的气氛下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm/meoh40：1)纯化以提供作为黄色固体的3-(4-((8-氨基辛基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(i-15,110mg,88.71%)。lcms(esi)m/z：[m h] =386.5。[0297]4-((8-氨基辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮tfa(i-16)的制备步骤1：(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基甲酸叔丁酯的制备在室温向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.00g,3.620mmol,1.00当量)和(8-氨基辛基)氨基甲酸叔丁酯(973.19mg,3.982mmol,1.10当量)在nmp(16ml)中的搅拌溶液中加入diea(935.79mg,7.241mmol,2.00当量)。将得到的混合物在90℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温并用水(10ml)淬灭。将水层用etoac(3x50ml)萃取并将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(1：1)洗脱以提供作为浅黄色固体的(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基甲酸叔丁酯(1.19g,65.66%)。lcms(esi)m/z：[m h] =501。[0298]步骤2：4-((8-氨基辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮tfa(i-16)的制备在室温向(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.599mmol,1当量)在dcm(10.00ml)中的搅拌溶液中逐滴加入tfa(2.00ml)。将得到的混合物在室温搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物通过combiflash纯化以提供作为黄色固体的4-((8-氨基辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮tfa(i-16,130mg,54.17%)。lcms(esi)m/z：[m h] =401.15。[0299]4-(2-([4,4'-联哌啶]-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(i-17)的制备步骤1：2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸叔丁酯的制备在室温向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(10g,36.5mmol,1.0当量)和k2co3(7.56g,54.7mmol,1.5当量)在acn(300ml)中的搅拌混合物中加入2-溴乙酸叔丁酯(7.82g,40.1mmol,1.1当量)。将得到的混合物在室温搅拌2h并然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(5.32g,37.56%)。lcms(esi)m/z[m h] =389。[0300]步骤2：2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸的制备25.71%)。lcms(esi)m/z：[m h] =304。[0305]步骤2：2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十五烷-15-酸甲酯的制备在氮气氛下在50ml的3-颈圆底烧瓶中向(2e)-4-(2-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基]乙氧基)丁-2-烯酸甲酯(380.00mg,1.253mmol,1.00当量)在meoh(10.00ml)中的溶液中加入10%pd/c(66.65mg)。将混合物在1个大气压的氢气下搅拌4h。将反应混合物穿过celite®垫过滤并在减压下浓缩以提供作为黄色油的2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十五烷-15-酸甲酯(300mg,78.43%)，将其不经进一步纯化用于下一步。[0306]步骤3：2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十五烷-15-酸的制备在室温向提供的2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十五烷-15-酸甲酯(280.00mg,0.917mmol,1.00当量)在meoh(2.00ml)中的搅拌溶液中逐滴加入lioh(87.83mg,3.668mmol,4.00当量)在水(2.00ml)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将水层用etoac(2x10ml)萃取。然后将水层用hcl酸化至ph6。将得到的混合物用etoac(2x10ml)萃取。将这些合并的有机层用水(30ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供作为无色油的2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十五烷-15-酸(100mg)，将其直接用于下一步。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),6.78(d,j=8.7hz,1h),3.54ꢀ‑ꢀ3.34(m,8h),3.06(qd,j=6.0,3.3hz,2h),2.25(t,j=7.4hz,2h),1.79ꢀ‑ꢀ1.63(m,2h),1.38(d,j=1.3hz,9h)。[0307]步骤4：n-[2-[2-(3-[[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨甲酰基]丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备在室温在干燥氮气的气氛下向2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十五烷-15-酸(400.00mg,1.373mmol,1.00当量)和hatu(626.44mg,1.648mmol,1.20当量)在dmf(10.00ml)中的搅拌混合物中逐滴加入diea(212.93mg,1.648mmol,1.20当量)。将得到的混合物搅拌30min。在室温向以上混合物中加入(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(472.92mg,1.098mmol,0.8当量)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后在etoac(20ml)和水(50ml)之间分配。将有机相分离并将水层用etoac(2x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用dcm/meoh(20：1)洗脱以提供作为黄色油的n-[2-[2-(3-[[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨甲酰基]丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg,31.04%)。lcms(esi)m/z：[m h] =704。[0308]步骤5：(2s,4r)-1-((s)-2-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(i-19)的制备在室温向8ml小瓶中加入n-[2-[2-(3-[[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨甲酰基]丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300.00mg,0.426mmol,1.00当量)和在二氧杂环己烷中的4mhcl(3.00ml)，并将得到的混合物搅拌2h。将溶液在减压下浓缩以提供作为黄色油的(2s,4r)-1-((s)-2-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(i-19,300mg)，将其不经进一步纯化地使用。lcms(esi)m/z：[m h] =604。[0309]4-(氨基甲基)-n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)苯磺酰胺(i-20)和2-氨基-n-([4-[(3-氯-1h-吲哚-7-基)氨磺酰基]苯基]甲基)乙酰胺(i-21)的制备步骤1：3-氯-7-硝基-1h-吲哚的制备向7-硝基吲哚(20.00g,123.344mmol,1.00当量)在thf(100.00ml)和0.1nhcl(1.6ml)中的混合物中一次性加入ncs(16.47g,123.344mmol,1当量)。将反应物在室温搅拌5h。加入水(30ml)。将得到的沉淀物通过过滤进行收集；接连地用水、meoh/水(1：1)和异丙醚洗涤，并干燥以提供3-氯-7-硝基-1h-吲哚(24.4g)。lcms(esi)m/z：[m h] =198。[0310]步骤2：3-氯-1h-吲哚-7-胺的制备向3-氯-7-硝基-1h-吲哚(24.40g,124.116mmol,1.00当量)和铁粉(27.73g,496.465mmol,4当量)在ipa(350.00ml)中的悬浮液中加入nh4cl(53.11g,992.929mmol,8当量)和水(350.00ml)。将得到的混合物在60℃搅拌2h。将得到的混合物过滤并将滤饼用etoh(3x500ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将得到的混合物用etoac(500ml)稀释，然后用饱和nahco3水溶液碱化至ph8。将得到的混合物用etoac(3x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x500ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供作为黑色固体的3-氯-1h-吲哚-7-胺(16g,77.37%)。lcms(esi)m/z：[m h] =167。[0311]步骤3：n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)-4-甲酰基苯磺酰胺的制备向在etoac(20.00ml)中的3-氯-1h-吲哚-7-胺(1.55g,9.303mmol,1.00当量)中加入4-甲酰基苯磺酰氯(2.09g,10.233mmol,1.1当量)和吡啶(1.47g,18.606mmol,2当量)。将反应混合物在室温搅拌3h，用etoac稀释，并接连地用1nhcl、水、饱和nahco3水溶液和盐水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物使用10%至60%的在庚烷中的etoac梯度通过快速柱色谱纯化，以得到n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)-4-甲酰基苯磺酰胺(1.90g,61.01%)。lcms(esi)m/z：[m h] =335。[0312]步骤4：4-(氨基甲基)-n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)苯磺酰胺(i-20)的制备将n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)-4-甲酰基苯磺酰胺(2.29g,6.841mmol,1.00当量)溶解在乙酸铵在etoh中的饱和溶液(137ml，如下制备：将150ml的etoh加热至回流，然后加入乙酸铵直到饱和，随后加入30%氢氧化铵水溶液(15.84ml))中。5h以后，加入nabh3cn(0.09mmol,3当量)并将反应混合物加热至100℃保持15min。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时10min用0-100%的在0.1%甲酸/水中的乙腈洗脱，以提供作为浅黄色固体的4-(氨基甲基)-n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)苯磺酰胺(i-20,45mg,40.05%)。lcms(esi)m/z：[m h] =336.10。[0313]步骤5：(2-((4-(n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)氨磺酰基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备在室温向4-(氨基甲基)-n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)苯磺酰胺(280.0mg,0.834mmol,1.00当量)和[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸(175.28mg,1.001mmol,1.20当量)在dmf(3.00ml)中的搅拌混合物中逐份加入hatu(412.15mg,1.084mmol,1.30当量)和diea(323.29mg,2.501mmol,3.00当量)。将混合物在干燥氮气的气氛下搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物通过反相快速色谱纯化以产生作为白色固体的(2-((4-(n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)氨磺酰基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(172mg，40.17%)。lcms(esi)m/z：[m h] =493。[0314]步骤6：2-氨基-n-([4-[(3-氯-1h-吲哚-7-基)氨磺酰基]苯基]甲基)乙酰胺(i-21)的制备将(2-((4-(n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)氨磺酰基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(162.00mg,0.329mmol,1.00当量)和tfa(1.00ml,13.463mmol,40.97当量)在dcm(4.00ml)中的混合物在室温在干燥氮气的气氛下搅拌2h。将溶液浓缩，并将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的2-氨基-n-([4-[(3-氯-1h-吲哚-7-基)氨磺酰基]苯基]甲基)乙酰胺(i-21,112mg,83.28%)。lcms(esi)m/z：[m h] =393。[0315]5-[(8-氨基辛基)氨基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮tfa(i-22)5-基]氨基]辛基)氨基甲酸叔丁酯(3.85g,7.691mmol,1.00当量)在dcm(9.00ml)中的搅拌混合物中加入tfa(3.00ml)。将得到的混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过combiflash纯化以提供作为黄色固体的i-22(2.22g,56.20%)。1hnmr(400mhz,dmso)δ11.08(s,1h),7.80ꢀ‑ꢀ7.72(m,1h),7.72ꢀ‑ꢀ7.67(m,2h),7.55(dd,1h),7.14(s,1h),6.95(d,1h),6.88ꢀ‑ꢀ6.77(m,1h),5.08ꢀ‑ꢀ4.98(m,1h),3.21ꢀ‑ꢀ3.05(m,1h),2.95ꢀ‑ꢀ2.75(m,2h),2.66ꢀ‑ꢀ2.51(m,2h),2.12ꢀ‑ꢀ1.94(m,1h),1.63ꢀ‑ꢀ1.49(m,3h),1.45ꢀ‑ꢀ1.31(m,4h)。lcms(esi)m/z：[m h] =401.21。[0318]以与在i-22的制备中所描述类似的方式，制备表a5中的以下中间体。[0319]4-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基]丁酸(i-29)的制备步骤1：4-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]丁酸叔丁酯的制备向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1,3-二酮(2.00g,7.293mmol,1.00当量)和4-溴丁酸叔丁酯(1.95g,8.752mmol,1.2当量)在dmf(10.00ml)中的溶液中加入ki(0.12g,0.729mmol,0.1当量)和khco3(1.10g,10.940mmol,1.5当量)。将得到的溶液在60℃搅拌5h。将混合物用etoac(50ml)稀释，并用水(50mlx3)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。将粗产物通过快速c18色谱纯化，用0-32%的在水中的acn梯度洗脱以得到作为灰白色固体的标题产物(1.5g,49.39%)。lcms(esi)m/z[m h] =417。[0320]步骤2：4-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基]丁酸(i-29)的制备向4-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]丁酸叔丁酯(450mg,1.081mmol,1当量)在dcm(5ml)中的搅拌溶液中加入tfa(1ml)。将得到的溶液在25℃搅拌2h。将得到的混合物浓缩。这提供作为白色固体的i-29(360mg,92.46%)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.79(t,j=8.4,7.4hz,1h),7.47(d,j=7.8hz,2h),5.12(dd,j=12.6,5.5hz,1h),4.30(t,j=6.2hz,2h),2.95ꢀ‑ꢀ2.66(m,3h),2.60(t,j=7.3hz,2h),2.25ꢀ‑ꢀ2.18(m,3h)。lcms(esi)m/z：[m h] =361.10。[0321]以与在中间体i-29的制备中所描述类似的方式，制备表a6中的以下中间体。[0322]3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸(i-34)的制备1h),5.06(dd,1h),3.65ꢀ‑ꢀ3.44(m,8h),2.87(d,1h),2.59(d,2h),2.43(t,2h),2.04(m,1h)；lcms(esi)m/z：[m h] =434.15。[0324]以与在中间体i-34的制备中所描述类似的方式，制备表a7中的以下中间体。[0325]4-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-5-基)氨基)丁酸(k-19)的制备步骤1：4-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-5-基)氨基)丁酸叔丁酯的制备向8-ml密闭试管中放入3-(5-氟-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)哌啶-2,6-二酮(100.00mg,0.362mmol,1.00当量)、nmp(1.50ml)、4-氨基丁酸叔丁酯(86.47mg,0.543mmol,1.5当量)和diea(140.37mg,1.086mmol,3当量)。将得到的溶液在90℃搅拌5h。将反应混合物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，mecn在水中，历时10min用10%至50%梯度；检测器，uv254nm。这产生100mg(66.49%)作为黄色固体的4-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-5-基)氨基)丁酸叔丁酯。lcms(esi)m/z：[m h] =416。[0326]步骤2：4-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-5-基)氨基)丁酸(k-19)的制备在8-ml密闭试管中放入4-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-5-基)氨基)丁酸叔丁酯(90.00mg,0.217mmol,1.00当量)、dcm(5.00ml)和tfa(0.50ml)。将得到的溶液在室温搅拌30min，然后在减压下浓缩以提供作为浅黄色粗制固体的4-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-5-基)氨基)丁酸(70mg，定量)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z：[m h] =360。[0327]以与在中间体k-19的制备中所描述类似的方式，制备表a8中的以下中间体。[0328]5-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-6-基)氨基)戊酸(k-22)的制备步骤1：5-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-6-基)氨基)戊酸甲酯的制备在室温向3-(6-氨基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)哌啶-2,6-二酮(120.00mg,0.439mmol,1.00当量)和5-氧代戊酸甲酯(57.15mg,0.439mmol,1.00当量)在meoh(2.00ml)中的搅拌溶液中逐份加入acoh(0.20ml)。将得到的混合物在50℃搅拌2h。历时1min向以上混合物中逐份加入nabh3cn(82.79mg,1.317mmol,3.00当量)。将得到的混合物在50℃搅拌另外2h。将得到的混合物用水(20ml)稀释。将水层用ch2cl2(4x20ml)萃取。将得到的混合物在减压下浓缩以提供5-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-6-基)氨基)戊酸甲酯，将其不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z[m h] =388.15。[0329]步骤2：5-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-6-基)氨基)戊酸(k-22)的制备在室温向25ml小瓶中加入5-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-6-基)氨基)戊酸甲酯(120.00mg,0.310mmol,1.00当量)和hcl(6m,5.00ml,0.027mmol,5.00当量)。将得到的混合物在空气气氛下在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩，以提供粗制的5-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-6-基)氨基)戊酸，将其不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z[m h] =374.10。[0330]2-[(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸(i-42)的制备步骤1：2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸叔丁酯的制备向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1,3-二酮(5.50g,20.056mmol,1.00当量)和2-溴乙酸叔丁酯(3.91g,20.056mmol,1.00当量)在dmf(15.00ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(8.32g,60.168mmol,3当量)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后置于水中，用etoac(3x200ml)萃取，并浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，acn在水中，在10min内10%至50%梯度；检测器，uv254nm。这产生作为灰白色固体的2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸叔丁酯(3.2g,45.19%)。lcms(esi)m/z：[m h] =389。[0331]步骤2：[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸的制备将2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸叔丁酯(3.20g,8.239mmol,1.00当量)和在二氧杂环己烷中的干燥hcl(15.00ml,493.678mmol,59.92当量)在室温搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩。这提供作为黄色固体的标题化合物(1.12g)。lcms(esi)m/z：[m h] =289。[0332]步骤3：2-[(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸甲酯的制备在室温历时2h向[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸(670.00mg,2.016mmol,1.00当量)和2-(氨基甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯(260.44mg,2.016mmol,1.00当量)在dmf(15.00ml)中的搅拌溶液中逐滴加入hatu(1150.07mg,3.025mmol,1.50当量)和diea(781.84mg,6.049mmol,3.00当量)。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，acn在水中，在10min内10%至50%梯度；检测器，uv254nm。这产生作为黄色油的2-[(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸甲酯(778.6mg,78.37%)。lcms(esi)m/z：[m h] =444。[0333]步骤4：2-[(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸(i-42)的制备[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1.00g,2.323mmol,1.00当量)和tea(822.55mg,8.129mmol,3.50当量)和hoat(347.73mg,2.555mmol,1.10当量)和edci(489.75mg,2.555mmol,1.10当量)。将得到的溶液在0℃搅拌2h。通过lcms确认反应结束，并将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的i-44(900mg,66.04%)。lcms(esi)m/z：[m h] =587。[0336]3-(2-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸(i-45)的制备步骤1：3-(2-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸乙酯的制备向(2s,4r)-1-(2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基)-4-羟基-n-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(500mg,1.07mmol,hcl)、3-[2-(3-乙氧基-3-氧代-丙氧基)乙氧基]丙酸(250.79mg,1.07mmol,250.79µl)和diea(691.84mg,5.35mmol,932.40µl)在dcm(5ml)中的溶液中加入edci(246.29mg,1.28mmol)和hobt(173.60mg,1.28mmol)。将混合物在20℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以产生残余物。将残余物通过反相hplc(acn/0.1%甲酸水溶液)纯化。将溶液冻干以产生作为黄色油的3-(2-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(500mg,70.00%)。lcms(esi)m/z：[m h] =647.6。[0337]步骤2：3-(2-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸(i-45)的制备向产生的3-(2-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(500mg,773.05µm)在etoh(5ml)中的溶液中加入naoh(77.30mg,1.93mmol)在水(1ml)中的溶液。将混合物在20℃搅拌1h。将溶液用水(30ml)稀释，用1nhcl调至ph6，并用etoac(30mlx3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并浓缩以产生作为棕色固体的i-45(470mg,95.02%)，将其不经纯化用于下一步。lcms(esi)m/z：[m na] =641.2。[0338]以与在i-45的制备中所描述类似的方式，制备表a9中的以下中间体。[0339](s)-13-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷-1-酸(i-57)的制备步骤1：2-[2-[2-(2-苄氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备在0℃向2-[2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸(3g,13.50mmol)和tea(3.51g,34.71mmol,4.83ml)在丙酮(20ml)中的混合物中逐滴加入溴甲基苯(2.42g,14.18mmol,1.68ml)。将混合物在20℃搅拌16h。形成稠沉淀物，将其滤出，并将滤饼用丙酮(10ml)洗涤。将滤液浓缩并将残余物溶解在水(300ml)中。将混合物用etoac(50mlx3)萃取，然后用2nhcl处理至ph3-5。将混合物用etoac(50mlx3)萃取并将有机层合并，并用盐水(50ml)洗涤，然后经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩以产生作为黄色油的2-[2-[2-(2-苄氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸(1.4g,33.20%)，将其不经进一步纯化用于下一步。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ=7.31ꢀ‑ꢀ7.26(m,5h),5.12(s,2h),4.12(s,2h),4.08(s,2h),3.69ꢀ‑ꢀ3.61(m,8h)ppm。[0340]步骤2：(s)-13-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷-1-酸苄酯的制备向2-[2-[2-(2-苄氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸(836.17mg,2.68mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入hatu(1.32g,3.48mmol)和diea(900.50mg,6.97mmol,1.21ml)。加入(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1g,2.14mmol)。将混合物在30℃搅拌2h。将混合物在真空下浓缩以产生黄色固体，将其通过反相快速色谱(acn/0.1%甲酸水溶液)纯化以产生作为黄色油的(s)-13-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷-1-酸苄酯(1.2g,1.66mmol,71.28%)。lcms(esi)m/z：[m h] =725.4。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ=8.69(s,1h),7.42ꢀ‑ꢀ7.32(m,11h),4.77ꢀ‑ꢀ4.75(m,1h),4.63ꢀ‑ꢀ4.47(m,3h),4.37ꢀ‑ꢀ4.32(m,1h),4.24ꢀ‑ꢀ4.17(m,3h),4.13(d,j=11.6hz,1h),4.09ꢀ‑ꢀ3.94(m,2h),3.77ꢀ‑ꢀ3.68(m,9h),3.63ꢀ‑ꢀ3.59(m,1h),2.64ꢀ‑ꢀ2.56(m,1h),2.54(s,3h),2.19ꢀ‑ꢀ2.08(m,1h),1.00ꢀ‑ꢀ0.92(m,9h)ppm。[0341]步骤3：(s)-13-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷-1-酸(i-57)的制备向(s)-13-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷-1-酸苄酯(1.1g,1.52mmol)在meoh(20ml)中的混合物中加入10%pd/c(500mg)。将混合物在15psi的氢气下在25℃搅拌12h。然后将混合物在40℃搅拌8h。将混合物过滤以除去pd/c并将滤液在真空mmol,1.00当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.64g,19.549mmol,1当量)在dmf(35.00ml)中的溶液中加入diea(7.58g,58.648mmol,3当量)。将得到的混合物在90℃搅拌5h。将反应通过加入水(50ml)在室温淬灭。将得到的混合物用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。这产生作为浅黄色固体的4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.32g,84.62%)。lcms(esi)m/z：[m h] =443。[0344]步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1,3-二酮甲酸(i-59)的制备向4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900.00mg,2.034mmol,1.00当量)在dcm中的溶液中加入tfa(5.00ml,67.315mmol,33.09当量)。将得到的混合物在室温搅拌3h。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，0.1%甲酸水溶液/acn,历时45min用0%至100%梯度；检测器，uv254nm。这产生作为黄色固体的i-59(786.8mg,99.41%)。lcms(esi)m/z：[m h] =343。[0345]步骤3：5-[4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(i-60)的制备向i-59(1.15g,3.359mmol,1.00当量)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(0.66g,3.359mmol,1当量)在dmf(20.00ml)中的溶液中加入diea(1.30g,10.077mmol,3当量)。将得到的混合物在80℃搅拌12h。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，acn0.1%甲酸水溶液，在45min中0%至100%梯度；检测器，uv254nm。这产生作为白色固体的i-60(987mg,64.08%)；1hnmr(300mhz,dmso)δ11.09(s,1h),7.68(d,1h),7.34(d,1h),7.26(dd,1h),5.08(dd,1h),4.64(t,1h),3.67ꢀ‑ꢀ3.58(m,2h),3.57ꢀ‑ꢀ3.38(m,6h),3.33(s,1h),2.98ꢀ‑ꢀ2.80(m,1h),2.66ꢀ‑ꢀ2.59(m,4h),2.56(s,2h),2.48(s,1h),2.09ꢀ‑ꢀ1.96(m,1h),1.13(t,6h)。lcms(esi)m/z：[m h] =459.30。[0346]1-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌啶-4-甲酸(i-61)的制备步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(丙-2-烯-1-基氧基)异吲哚-1,3-二酮的制备向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1,3-二酮(5.48g,19.983mmol,1.00当量)和烯丙基溴(3.63g,29.975mmol,1.5当量)在dmf(50.00ml)中的溶液中加入ki(331.72mg,1.998mmol,0.1当量)和khco3(3.00g,29.975mmol,1.5当量)。将得到的混合物在65℃搅拌12h，然后用水(100ml)稀释，并用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x60ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/etoac(1：1)洗脱以提供作为黄绿色固体的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(丙-2-烯-1-基氧基)异吲哚-1,3-二酮(6.7g,粗制物)。lcms(esi)m/z：[m h] =315。[0347]步骤2：2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙醛的制备向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(丙-2-烯-1-基氧基)异吲哚-1,3-二酮(3.14g,9.991mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(30.00ml)中的溶液中加入naio4(10.68g,49.953mmol,5.00当量)、水(3.00ml)和2,6-二甲基吡啶(3.21g,29.972mmol,3当量)。在室温向以上混合物中加入k2oso4二水合物(0.37g,0.999mmol,0.1当量)。将得到的混合物在室温搅拌另外2h。将反应在室温用水淬灭并将得到的混合物用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。这产生作为浅棕色固体的2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙醛(1.83g,57.92%)。lcms(esi)m/z：[m h] =317。[0348]步骤3：1-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的制备向2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙醛(1.83g,5.786mmol,1.00当量)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.07g,5.786mmol,1.00当量)在dmf(35.00ml)中的溶液中加入nabh(oac)3(3.68g,17.359mmol,3.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌3h。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，acn/0.1%甲酸水溶液，在45min中0%至100%梯度；检测器，uv254nm。这产生作为灰白色固体的1-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.16g,41.29%)。lcms(esi)m/z：[m h] =401。[0349]步骤4：1-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌啶-4-甲酸(i-61)的制备向1-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.16g,2.389mmol,1.00当量)在dcm(10.00ml)中的溶液中加入tfa(10.00ml,134.630mmol,34.18当量)。将得到的混合物在室温搅拌5h。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，can/0.1%甲酸水溶液，在45min中0%至100%梯度；检测器，uv254nm。这产生作为白色固体的i-61(845mg,73.42%)。1hnmr(300mhz,dmso)δ11.11(s,1h),8.15(d,1h),7.84(d,1h),7.47(d,1h),7.37(dd,1h),5.12(dd,1h),4.31(t,2h),3.02ꢀ‑ꢀ2.85(m,3h),2.79(t,2h),2.66ꢀ‑ꢀ2.60(m,1h),2.59ꢀ‑ꢀ2.54(m,1h),2.29ꢀ‑ꢀ2.12(m,3h),2.15ꢀ‑ꢀ1.99(m,1h),1.87ꢀ‑ꢀ1.75(m,2h),1.66ꢀ‑ꢀ1.47(m,2h)。lcms(esi)m/z：[m h] =430.15。[0350]4-(3-氨基丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(k-32)的制备步骤1：n-[3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备向n-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,5.707mmol,1.00当量)在dcm(40.00ml)中的溶液中加入tscl(1.32g,6.924mmol,1.21当量)和tea(2.00ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物用nahco3水溶液中和至ph8。将有机层分离，并用盐水(20ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(5：1)洗脱，以提供作为无色油的n-[3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(750mg,39.90%)。lcms(esi)m/z：[m h] =330。[0351]步骤2：n-(3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备.制备n-[3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(225mg),2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1,3-二酮(300mg,1.00当量)和na2co3(200mg)在dmf(2ml)中的悬浮液。将混合物在80℃搅拌2h。将得到的混合物用dcm(10ml)稀释，并用h2o(2x10ml)洗涤。将有机层分离并经na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(用pe/etoac1：1洗脱)纯化以提供作为黄色固体的n-(3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,14.83%)。lcms(esi)m/z：[m h] =432。[0352]步骤3：4-(3-氨基丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(k-32)的制备向n-(3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]丙基)氨基甲酸叔丁酯(70.00mg,0.162mmol,1.00当量)在dcm(5.00ml)中的溶液中加入tfa(1.00ml)。将混合物在室温搅拌0.5h。将得到的混合物在减压下浓缩。将粗产物4-(3-氨基丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(70mg)不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z：[m h] =332。[0353]以与在k-32的制备中所描述类似的方式，制备表a11中的以下中间体。[0354]4-(2-氨基乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(k-35)的制备步骤1：n-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备在室温在氮气氛下向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1,3-二酮(500.00mg,1.823mmol,1.00当量)和1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(407.03mg,1.823mmol,1.00当量)在dmf(5.00ml)中的搅拌混合物中逐滴加入diea(471.29mg,3.647mmol,2.00当量)。将得到的混合物在80℃在氮气氛下搅拌过夜。将得到的混合物用水(10ml)稀释，然后用etoac(3x10ml)萃取。将有机层合并，并用盐水(10ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为灰白色固体的n-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,52.56%)。lcms(esi)m/z[m h] =418。[0355]步骤2：4-(2-氨基乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(k-35)的制备在室温在氮气氛下向n-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(150.00mg,0.359mmol,1.00当量)在dcm(4.00ml)中的搅拌溶液中逐滴加入tfa(0.8ml)。将得到的混合物在氮气氛下在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩以提供作为无色油的中间体3(100mg)。将粗产物4-(2-氨基乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z[m h] =318。[0356]3-[1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙醛(k-36)的制备步骤1：3-(氮杂环丁烷-3-基)丙烷-1-醇的制备.向3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(120.00mg,0.557mmol,1.00当量)在dcm(2.00ml)中的溶液中加入tfa(0.50ml,6.732mmol,12.08当量)。将混合物在室温搅拌0.5h。将反应混合物浓缩以提供作为黄色油的3-(氮杂环丁烷-3-基)丙烷-1-醇(70mg,粗制物)。lcms(esi)m/z[m h] =116。[0357]步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-[3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-基]异吲哚-1,3-二酮的制备向3-(氮杂环丁烷-3-基)丙烷-1-醇(70mg,1.337mmol,1.00当量)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(155.12mg,0.562mmol,1.00当量)在nmp(1ml)中的溶液中加入diea(1ml)。将反应混合物在80℃搅拌2h。将混合物用dcm(10ml)稀释，并用盐水(2x10ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型tlc(用1：1的pe/etoac洗脱)纯化以提供作为黄色固体的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-[3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-基]异吲哚-1,3-二酮(100mg,47.95%)。lcms(esi)m/z：[m h] =372。[0358]步骤3：3-[1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙醛(中间体k-36)的制备将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-[3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-基]异吲哚-1,3-二酮(100.00mg,0.269mmol,1.00当量)和戴斯-马丁过碘烷(114.20mg,0.269mmol,1.00当量)悬浮于dcm(4.00ml)中。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过制备型tlc(用1：1pe/etoac洗脱)纯化以提供作为黄色固体的3-[1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙醛(60mg,60.33%)。lcms(esi)m/z[m h] =370。[0359]以与在k-36的制备中所描述类似的方式，制备表a12中的以下中间体。[0360]5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊醛(k-39)的制备步骤1：4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1,3-二酮(500.00mg,1.823mmol,1.00当量)、2-(4-溴丁基)-1,3-二氧杂环戊烷(457.46mg,2.188mmol,1.20当量)、ki(60.53mg,0.365mmol,0.20当量)和nahco3(306.33mg,3.646mmol,2.00当量)在dmf(5.00ml)中的溶液在氮气氛下在70℃搅拌24h。将得到的混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用饱和nacl(3x20ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用dcm/meoh=100/1洗脱以提供作为浅黄色固体的4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(600mg,81.78%)。lcms(esi)m/z[m h] =403。[0361]步骤2：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊醛(k-39)的制备将4-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(170.00mg,0.422mmol,1.00当量)在hcl(4.00ml)/thf(4.00ml)中的溶液在室温搅拌10h。将混合物用饱和nahco3中和至ph7。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供粗制的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊醛(140mg,92.48%)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z[m h] =359。[0362]2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)乙酸(i-62)的制备步骤1：2-[4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯的制备在干燥氮气的气氛下在120℃历时12h向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(420.00mg,2.015mmol,1.00当量)和2-(哌嗪-1-基)乙酸乙酯(381.74mg,2.216mmol,1.10当量)在dmf(3.00ml)中的搅拌混合物中逐份加入diea(1.30g,10.059mmol,4.99当量)。将混合物冷却至室温。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为浅黄色固体的2-[4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯(340mg,50.66%)。lcms(esi)m/z：[m h] =299.76。[0363]步骤2：2-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]哌嗪-1-基]乙酸乙酯的制备在干燥氮气的气氛下在100℃历时2h向2-[4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯(340.00mg,1.134mmol,1.00当量)和2-羟基苯基硼酸(234.67mg,1.701mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷：水(5ml,4：1)中的搅拌溶液中逐份加入碳酸钾(391.90mg,2.836mmol,2.50当量)和xphospdg3(192.02mg,0.227mmol,0.20当量)。将残余物通过反相快速色谱纯化以产生作为灰白色固体的2-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]哌嗪-1-基]乙酸乙酯(253mg,58.04%)。lcms(esi)m/z：[m h] =357.41。[0364]步骤3：2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)乙酸(i-62)的制备在室温历时2h向2-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]哌嗪-1-基]乙酸乙酯(250.00mg,0.699mmol,1.00当量)的溶液中逐份加入lioh(348.92mg,14.570mmol,20.83当量)在1：1thf/水(10ml)中的溶液。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为灰白色固体的2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)乙酸(i-62,192mg,76.67%)。lcms(esi)m/z：[m h] =329.36。[0365]n-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基]-2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基]乙酰胺盐酸盐(i-63)的制备步骤1：2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸叔丁酯的制备向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1,3-二酮(5.50g,20.056mmol,1.00当量)在dmf(65.0ml)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(3.91g,20.056mmol,1当量)和k2co3(8.32g,60.168mmol,3当量)。将得到的溶液在室温搅拌12h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(1：1)洗脱以提供作为白色固体的2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸叔丁酯(5.2g,66.76%)。lcms(esi)m/z：[m h] =389。[0366]步骤2：[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备将2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸叔丁酯(5.32g,13.698mmol,1.00当量)在4nhcl(在二氧杂环己烷中)(50.0ml,1645.594mmol,120.13当量)中的溶液在室温搅拌12h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时35分钟用0-100%的在水中的acn洗脱，在uv254nm检测。这产生作为白色固体的[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸(4.66g,100%)。lcms(esi)m/z：[m h] =333。[0367]步骤3：n-(2-[[2-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酰氨基)乙基](甲基)氨基]乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备向[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸(926.00mg,2.787mmol,1.00当量)在dcm(35.00ml)中的溶液中加入n-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(908.45mg,4.180mmol,1.5当量)、hatu(1.59g,4.180mmol,1.5当量)和diea(1.08g,8.361mmol,3当量)。将得到的溶液在室温搅拌3h。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(1：1)洗脱以提供作为浅黄色固体的n-(2-[[2-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酰氨基)乙基](甲基)氨基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.527g,粗制物)。lcms(esi)m/z：[m h] =532。[0368]步骤4：n-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基]-2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基]乙酰胺盐酸盐(i-63)的制备将在4mhcl(123.47mg,3.386mmol,3.00当量)(在二氧杂环己烷(20.00ml)中)中制备的n-(2-[[2-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酰氨基)乙基](甲基)氨基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(600.00mg,1.129mmol,1.00当量)的溶液在室温搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(c18硅胶柱)纯化，历时10分钟用10-50%的在水中的acn洗脱，在uv254nm检测，以提供作为黄色固体的n-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基]-2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基]乙酰胺(i-63,200mg,41.07%)。lcms(esi)m/z：[m h] =432.18。[0369]2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(k-40)的制备步骤1：4-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1,3-二酮(300.00mg,1.094mmol,1.00当量)和4-(2-氯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(299.34mg,1.203mmol,1.10当量)在dmf(5.0ml)中的搅拌混合物中加入khco3(219.04mg,2.188mmol,2.00当量)和ki(18.16mg,0.109mmol,0.10当量)。将得到的混合物在氮气氛下在60℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，然后穿过硅藻土短垫过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为黄色固体的4-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,35.70%)。lcms(esi)m/z[m h] =487。[0370]步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(k-40)的制备将4-(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.00mg,0.413mmol,1.00当量)和tfa(1.0ml)在dcm(3.0ml)中的溶液在25℃搅拌1h。将得到的混合物在减压下浓缩以提供作为白色固体的粗制2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]异吲哚-1,3-二酮(301mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z[m h] =387。[0371]5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸(k-41)和5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸(k-42)的制备步骤1：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸叔丁酯的制备向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1,3-二酮(1.00g,3.647mmol,1.00当量)和5-溴戊酸叔丁酯(0.95g,4.011mmol,1.10当量)在dmf(15.00ml)中的溶液中加入ki(0.06g,0.365mmol,0.10当量)和khco3(0.73g,7.293mmol,2.00当量)。将得到的混合物在60℃搅拌过夜。将得到的混合物用水(100ml)稀释，用etoac(100mlx3)萃取，并将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0%至30%的在pe中的etoac洗脱以提供作为浅蓝色固体的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸叔丁酯(910.0mg,52.1%)。lcms(esi)m/z：[m h] =431。[0372]步骤2：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸叔丁酯和5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸叔丁酯的制备向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸叔丁酯(910.0mg,2.114mmol,1.00当量)在acoh(30ml)中的搅拌混合物中加入zn(2.76g,42.281mmol,20.00当量)。将得到的混合物在60℃搅拌2小时。将得到的混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，acn在水中，在10min内10%至50%梯度；检测器，uv254nm，以提供作为浅黄色固体的标题化合物的混合物(1.10g,粗制物)。lcms(esi)m/z[m h] =433。[0373]步骤3：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸和5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸的制备向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸叔丁酯和5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸叔丁酯(1.10g粗制物)在tfa(30ml)中的搅拌溶液中加入et3sih(6ml)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物穿过硅藻土短垫过滤并在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，acn在水中，在10min内10%至50%梯度；检测器，uv254nm，以提供标题化合物(820.0mg,89.5%)。lcms(esi)m/z：[m h] =221.10。[0374]步骤4：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸甲酯和5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸甲酯的制备在0℃向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸和5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸(820.0mg,2.277mmol)在meoh(30ml)中的搅拌溶液中加入tmschn2(6ml)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物穿过硅藻土短垫过滤并在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过制备型hplc纯化：柱：xcelectcshf-phenyobd柱，19*250mm,5um；流动相a：水(0.05�),流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在10min内24%b至40%b，以提供作为白色固体的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸甲酯(80.0mg,10.1%)和5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸甲酯(400.0mg,50.6%)。lcms(esi)m/z：[m h] =375。[0375]步骤5：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸(k-41)和5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸(k-42)的制备向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸甲酯(80.0mg,0.213mmol,1.00当量)在thf(1ml)中的搅拌溶液中加入浓hcl(0.5ml)。将得到的混合物搅拌1小时，将混合物在真空下浓缩以提供作为白色固体的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸(90.0mg,粗制物)。lcms(esi)m/z：[m h] =361向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸甲酯(400.0mg,1.069mmol,1.00当量)在thf(3ml)中的搅拌溶液中加入浓hcl(1.5ml)。将得到的混合物搅拌1小时，将混合物在真空下浓缩以提供作为白色固体的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸(500.0mg,粗制物)。lcms(esi)m/z：[m h] =361。[0376]5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊酸(k-43)的制备步骤1：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊酸的制备向5-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]戊酸(i-30)、(70.0mg,0.187mmol,1.00当量)在acoh(3ml)中的搅拌溶液中加入zn(122.3mg,1.870mmol,10.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌12h。将反应混合物穿过硅藻土短垫过滤并在真空中浓缩。这产生作为浅黄色固体的粗制5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊酸(117mg,粗制物)。lcms(esi)m/z[m h] =377。[0377]步骤2：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊酸(k-43)的制备在室温向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊酸(117.0mg,0.311mmol,1.00当量)和et3sih(2ml)在dcm(4ml)中的搅拌混合物中加入tfa(1ml)。将得到的混合物搅拌12h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：(柱：c18硅胶；流动相，acn在水中，在40min内0%至80%梯度；检测器，uv254nm)以提供作为白色固体的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊酸(17.0mg,15.17%)。lcms(esi)m/z[m h] =361。[0378]5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酸(k-44)的制备步骤1：2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯的制备在室温向2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.00g,10.247mmol,1.00当量)在ccl4(20.00ml)中的搅拌溶液中加入nbs(1.82g,0.010mmol,1.00当量)和bpo(0.21g,0.001mmol,0.08当量)。将得到的混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温。将反应混合物穿过硅藻土短垫过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(10：1)洗脱以提供作为白色固体的2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.1g,74.77%)。lcms(esi)m/z：[m h] =274.07。[0379]步骤2：3-(5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备在室温向2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.05g,7.480mmol,1.00当量)和氨基戊二酰亚胺(1.02g,0.009mmol,1.20当量)在dmf(1.00ml)中的搅拌混合物中加入diea(2.90g,0.022mmol,3.00当量)。将得到的混合物在120℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后穿过硅藻土短垫过滤并在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，acn在水中，在30min内0%至100%梯度；检测器，uv254nm，以提供作为黑色固体的3-(5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(940mg,34.76%)。lcms(esi)m/z：[m h] =289.25。[0380]步骤3：3-(5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备在室温向3-(5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(380.00mg,1.314mmol,1.00当量)在acoh(10.00ml)中的搅拌溶液中加入zn(859.31mg,13.138mmol,10当量)。将得到的混合物在室温搅拌4h。将得到的混合物过滤并将滤饼用h2o(3x3ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供作为黑色固体的3-(5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(320mg,56.37%)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z：[m h] =259.27。[0381]步骤4：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酸甲酯的制备在室温向3-(5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(600.00mg,2.314mmol,1.00当量)和5-氧代戊酸甲酯(451.77mg,3.471mmol,1.50当量)在meoh(20.00ml)中的搅拌混合物中加入nabh3cn(436.29mg,6.943mmol,3.00当量)和acoh(0.60ml,9.981mmol,4.52当量)。将得到的混合物在室温搅拌4h。将反应混合物穿过硅藻土短垫过滤并在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，acn在水中，在30min内0%至100%梯度；检测器，uv254nm，以提供作为灰色固体的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酸甲酯(630mg,67.80%)。lcms(esi)m/z：[m h] =373.41。[0382]步骤5：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酸(k-44)的制备1.00当量)在dmso(1ml)中的搅拌混合物中加入diea(2244.27mg,17.365mmol,10.00当量)。将反应混合物在80℃搅拌16h。将反应溶液用下述条件通过反相快速柱色谱纯化：柱：c18球形凝胶（sphericalgel）；流动相a：水,流动相b：meoh；流速：40ml/min；梯度：在20min内0%b至100%b；254/220nm。这产生作为黄色油的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-[3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-基]异吲哚-1,3-二酮(300mg,46.52%)。lcms(esi)m/z[m h] =372。[0385]步骤3：3-[1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙醛的制备在室温在氮气氛下向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-[3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-基]异吲哚-1,3-二酮(505.0mg,1.360mmol,1.00当量)在dcm(10.00ml)中的搅拌混合物中加入戴斯-马丁过碘烷。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过制备型tlc(pe/etoac1：1)纯化以提供作为黄色固体的3-[1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙醛(322mg,64.2%)。lcms(esi)m/z[m h] =370。[0386]步骤4：4-[3-(3-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]丙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的制备在室温在氮气氛下向3-[1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙醛(200.00mg,0.541mmol,1.00当量)和1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(181.07mg,1.082mmol,2.00当量)在meoh(10ml)中的搅拌溶液中加入acoh(97.55mg,1.623mmol,3.00当量)和nabh3cn(102.08mg,1.623mmol,3.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌16h。将反应用水/冰在0℃淬灭。将得到的混合物用etoac(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗产物在下述条件通过快速色谱纯化：柱：c18球形凝胶；流动相a：水,流动相b：acn；流速：40ml/min；梯度：在20min中0%b至100%b；254/220nm。这产生作为黄色固体的4-[3-(3-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]丙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(150mg,53.22%)。lcms(esi)m/z[m h] =521。[0387]步骤5：n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-n-(3-[1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备在0℃在氮气氛下向4-[3-(3-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]丙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(70.00mg,0.134mmol,1.00当量)和diea(52.14mg,0.403mmol,3.00当量)在dcm(4.00ml)中的搅拌溶液中加入boc2o(58.69mg,0.269mmol,2.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌3h，然后在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过快速色谱纯化：柱：c18球形凝胶；流动相a：水,流动相b：acn；流速：40ml/min；梯度：在20min内0%b至100%b；254/220nm。这产生作为黄色固体的n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-n-(3-[1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙基)氨基甲酸叔丁酯(48.0mg,57.51%)。lcms(esi)m/z[m h] =621。[0388]步骤6：4-[3-(3-氨基丙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(k-45)的制备将n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-n-(3-[1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙基)氨基甲酸叔丁酯(48.00mg,0.077mmol,1.00当量)在纯净三氟乙酸(1.00ml)中的溶液在氮气氛下在室温搅拌6h。将得到的混合物在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过快速色谱纯化：柱：c18球形凝胶；流动相a：水,流动相b：acn；流速：40ml/min；梯度：在20min内0%b至100%b；254/220nm。这产生作为黄色固体的4-[3-(3-氨基丙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3‑ꢀ(21.0mg,73.31%)。lcms(esi)m/z[m h] =371。[0389](2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(2-氧代乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(k-46)的制备在室温向(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(50.00mg,0.116mmol,1.00当量)和乙醛酸(8.60mg,0.116mmol,1.00当量)在dmf(1.00ml)中的搅拌溶液中加入hatu(66.23mg,0.174mmol,1.50当量)和diea(45.03mg,0.348mmol,3.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌3h。将残余物通过反相快速色谱(用0-100%乙腈/含有0.1%甲酸的水洗脱)纯化以提供作为黄色油的标题化合物(65mg)。lcms(esi)m/z：[m h] =487。[0390](2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(11-氧代十一烷酰氨基)丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(k-47)的制备步骤1：11-氧代十一烷酸的制备在-78℃在氮气氛下向(cocl)2(2.51g,19.773mmol,4.00当量)在ch2cl2(10ml)中的搅拌溶液中逐滴加入dmso(1.16g,14.830mmol,3.00当量)。然后加入11-羟基十一烷酸(1.00g,4.943mmol,1.00当量)在ch2cl2(10ml)中的溶液，并将混合物在氮气氛下在-60℃搅拌30min。然后在-60℃加入et3n(2.50g,24.717mmol,5.00当量)并将混合物温热至室温并搅拌另外1.5h。将得到的混合物用水(50ml)稀释，然后用ch2cl2(50mlx3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。这产生作为黄色油的标题化合物(950mg,粗制物)。lcms(esi)m/z：[m h] =200。[0391]步骤2：(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(11-氧代十一烷酰氨基)丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(k-47)的制备在室温向11-氧代十一烷酸(100.00mg,0.499mmol,1.00当量)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(266.38mg,1.20当量)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中逐份加入hatu(284.78mg,0.748mmol,1.50当量)和diea(193.60mg,1.497mmol,3.00当量)。将得到的混合物搅拌6h并然后浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的标题化合物(90mg,28.74%)。lcms(esi)m/z：[m h] =257。[0392](2s,4r)-1-((s)-2-丙烯酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(k-48)的制备向(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(500.00mg,1.161mmol,1.00当量)和丙烯酸(83.68mg,1.161mmol,1.00当量)在dmf(4.00ml)中的搅拌室温混合物中加入hatu(529.85mg,1.393mmol,1.20当量)和diea(450.25mg,3.483mmol,3.00当量)。将得到的混合物搅拌2h，然后浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化(历时30min用10-50%的在水中的乙腈洗脱)，以提供作为黄色油的标题化合物(495mg,87.96%)。lcms(esi)m/z[m h] =484.21。[0393](2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(3-(2-氧代乙氧基)异噁唑-5-基)丁酰基)-n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(k-49)的制备(18.92g,193.014mmol,0.1当量)在etoh(2000ml)中的溶液在70℃搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的混合物用etoac(3000ml)稀释，用水(500mlx2)洗涤，并将有机层经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(35：1)洗脱，以提供作为无色油的标题化合物(355g,78.61%)。(lcms(esi)m/z[m h] =234。[0396]步骤4：2-(3-溴异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯的制备在0℃在氮气氛下向t-buok(244.51g,2179.031mmol,1.5当量)和2-(3-溴异噁唑-5-基)乙酸乙酯(340.00g,1452.687mmol,1.00当量)在thf(2000ml)中的搅拌溶液中逐滴加入2-碘丙烷(321.03g,1888.493mmol,1.3当量)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后加入冰水。将混合物用etoac(1000mlx2)萃取。将合并的有机层用水(500mlx1)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/thf(10：1)洗脱，以提供作为无色油的标题化合物(284.1g,70.82%)。(lcms(esi)m/z[m h] =276。[0397]步骤5：2-(3-甲氧基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸的制备在0℃向2-(3-溴异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(90.00g,325.933mmol,1.00当量)在meoh(270ml)中的搅拌溶液中加入koh(274.30g,4888.995mmol,15.00当量)在meoh(210ml)中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将得到的溶液用1m的hcl溶液(水溶液)酸化至ph4并在减压下浓缩。将得到的混合物用etoac(1800ml)稀释并过滤。将滤饼用etoac(100mlx3)洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供作为黄色油的标题化合物(62.9g,96.88%)，将其不经进一步纯化直接使用。lcms(esi)m/z：[m h] =200。[0398]步骤6：2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸的制备在室温向2-(3-甲氧基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸(62.90g,315.754mmol,1.00当量)在hoac(450.00ml)中的搅拌溶液中加入48%hbr(450.00ml)。将得到的混合物在60℃搅拌16h，然后在减压下浓缩以产生残余物。将残余物通过快速c18-快速色谱纯化，用0-100%的在水/0.05%甲酸中的mecn洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(43.3g,74.05%)。lcms(esi)m/z：[m h] =186。[0399]步骤7：2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯的制备在0℃向2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸(20g,108.004mmol,1.00当量)在meoh(72ml)中的搅拌溶液中加入socl2(35.26ml,486.059mmol,4.50当量)。将得到的混合物在室温搅拌16h，然后在减压下浓缩以产生残余物。将残余物用水(30ml)稀释，并用etoac(50mlx3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(30ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用0-100%的在石油醚中的thf洗脱，以提供作为灰白色固体的标题化合物(15.1g,70.18%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.24(s,1h),5.95(s,1h),3.71ꢀ‑ꢀ3.58(m,4h),2.32ꢀ‑ꢀ2.20(m,1h),0.88(dd,j=34.2,6.7hz,6h)。lcms(esi)m/z：[m h] =200。[0400]步骤8：2-(3-(2,2-二乙氧基乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯的制备向2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯(7g,35.140mmol,1.00当量)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(7.62g,38.654mmol,1.1当量)在dmf(70ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(9.71g,70.280mmol,2当量)。将得到的混合物在80℃搅拌过夜。将得到的混合物用etoac(300ml)稀释。将有机层用水(300ml)、盐水(300ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型hplc纯化以提供作为棕色固体的标题化合物(5.2g,46.92%)。lcms(esi)m/z：[m h] =316。[0401]步骤9：2-(3-(2,2-二乙氧基乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸制备2-(3-(2,2-二乙氧基乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯(5.2g,16.489mmol,1.00当量)和lioh(1.97g,82.445mmol,5当量)在meoh(15ml)和h2o(45ml)中的溶液，并将得到的混合物在室温搅拌2h。将混合物用浓hcl酸化至ph5。将得到的混合物用etoac(300mlx3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mlx1)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并将滤液在真空下浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z：[m h] =302。[0402]步骤10：(2s,4r)-1-((r)-2-(3-(2,2-二乙氧基乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁(水溶液)碱化至ph7。将得到的混合物用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以提供作为白色固体的(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2r)-3-甲基-2-[3-(2-氧代乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(256mg,97.3%)，将其不经进一步纯化直接使用。lcms(esi)m/z：[m h] =541。[0404]4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苯甲酸(i-64)的制备步骤1：4-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺的制备在0℃在干燥氮气的气氛下向4-(2-羟基乙基)-n-甲基苯甲酰胺(1.00g,5.580mmol,1.00当量)在thf(30.00ml)中的溶液中逐份加入nah(333.33mg,8.370mmol,1.50当量，60%在油中)。将得到的混合物在0℃搅拌30分钟并在室温加入4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.40g,6.696mmol,1.20当量)。将混合物加热至60℃并搅拌6h。将混合物倒入饱和nh4cl水溶液(20ml)中，并用dcm(3x50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用dcm至20：1dcm/meoh洗脱以提供作为浅黄色固体的4-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺(546mg,28.39%)。lcms(esi)m/z：[m h] =307。[0405]步骤2：4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)ꢀ‑n-甲基苯甲酰胺的制备将4-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺(546.00mg,1.780mmol,1.00当量)和2-羟基苯基硼酸(368.26mg,2.670mmol,1.50当量)在4：1二氧杂环己烷/水(10.00ml)中的混合物用氮气鼓泡5分钟。加入pd(dppf)cl2(130.24mg,0.178mmol,0.1当量)和k2co3(45.05mg,0.326mmol,2.0当量)。将得到的混合物在80℃搅拌4h。将混合物冷却至室温并用水淬灭。将得到的混合物用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并纯化以提供作为棕色固体的4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)ꢀ‑n-甲基苯甲酰胺(429mg,62.83%)。lcms(esi)m/z[m h] =365。[0406]步骤3：4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苯甲酸(i-64)的制备将4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)ꢀ‑n-甲基苯甲酰胺(429.00mg,1.179mmol,1.00当量)在浓hcl(10.00ml,12m)中的混合物在90℃搅拌8h。将混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释，用nahco3中和至ph3，并过滤。将滤饼通过反相制备型hplc进一步纯化以提供作为白色固体的4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苯甲酸(i-64,389mg,90.91%)。lcms(esi)m/z[m h] =352.20。[0407](4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苯基)(3-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(k-50)的制备步骤1：4-[1-[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备在室温向4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)苯甲酸(50.0mg,0.142mmol,1.00当量)和4-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34.2mg,0.142mmol,1.00当量)在dmf(2.0ml)中的搅拌溶液中加入hatu(64.9mg,0.171mmol,1.20当量)和diea(36.7mg,0.285mmol,2.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将混合物用下述条件通过反相快速色谱纯化(柱，c18硅胶；流动相，mecn在水(0.1�)中，在30min内0-100%梯度；检测器，uv254/220nm)。这产生作为灰白色固体的标题化合物(55mg,57.37%)。lcms(esi)m/z：[m h] =574。[0408]步骤2：2-[6-氨基-5-(2-[4-[3-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]乙氧基)哒嗪-3-基]苯酚(k-50)的制备在室温向4-[1-[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(55.0mg,0.096mmol,1.00当量)在dcm(2.0ml)中的搅拌溶液中加入tfa(1.0ml)。将得到的溶液搅拌2h并将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化(柱，c18硅胶；流动相，mecn在水(0.1�)中，在30min内0-100%梯度；检测器，uv254/220nm)。这产生作为粉红色固体的标题化合物(20mg,44.05%)。lcms(esi)m/z：[m h] =474。[0409]以与在k-50的制备中所描述类似的方式，制备表a13中的以下中间体。[0410]2-(6-氨基-5-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基]哒嗪-3-基)苯酚fa(i-65)的制备步骤1：2-(4-(氨基甲基)苯基)乙烷-1-醇的制备在室温向4-(2-羟基乙基)苄腈(2.00g,13.589mmol,1.00当量)在meoh(50.0ml)中的搅拌混合物中加入浓hcl(1.0ml)和湿的10%pd/c(1.00g)。将反应容器用氢气净化三次并将得到的混合物在5个大气压的氢气下在室温搅拌16h。将反应容器用氮气鼓泡，并将催化剂通过celite®过滤除去。将滤饼用meoh洗涤并将滤液在真空中浓缩以提供作为浅棕色固体的2-(4-(氨基甲基)苯基)乙烷-1-醇(2.08g,定量)，将其不经进一步纯化用在下一步中。lcms(esi)m/z[m h] =152。[0411]步骤2：4-(2-羟基乙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备在0℃向2-(4-(氨基甲基)苯基)乙烷-1-醇(2.00g,1.00当量，13.23mmol)在dcm(30.00ml)中的搅拌混合物中逐份加入boc2o(4.33g,1.50当量，19.840mmol)和tea(2.677g,2.00当量，26.454mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后用水(10ml)淬灭。将得到的混合物用dcm(3x50ml)萃取并将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(c18柱；流动相，acn在水中，在30min内0%至80%梯度；检测器，uv254nm)纯化以提供作为白色固体的4-(2-羟基乙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(2.14g,64.46%)。lcms(esi)m/z[m h] =252。[0412]步骤3：n-[(4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基]乙基]苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的制备在0℃向4-(2-羟基乙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(2.14g,8.53mmol,1.00当量)在dmf(20ml)中的搅拌混合物中逐份加入t-buok(1.43g,12.79mmol,1.50当量)。将反应混合物在0℃搅拌45min。在室温逐滴加入4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.78g,8.53mmol,1.00当量)在无水dmf(10ml)中的溶液。将反应混合物在60℃加热4h，然后用水(50ml)淬灭。将得到的混合物用dcm(3x50ml)萃取并将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为棕色固体的n-[(4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基]乙基]苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.65g,51.17%)。lcms(esi)m/z[m h] =379。[0413]步骤4：n-[[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的制备在室温在干燥氮气的气氛下向n-[(4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基]乙基]苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g,2.640mmol,1.00当量)和2-羟基苯基硼酸(545mg,3.960mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(12.0ml)和水(3.0ml)中的搅拌混合物中加入k2co3(0.729g,5.280mmol,2.0当量)和pd(pph3)4(305.184mg,0.264mmol,0.10当量)。将得到的混合物在80℃在干燥氮气的气氛下搅拌4h。将混合物冷却至室温，并用水(10ml)稀释。将得到的混合物用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供作为白色固体的n-[[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(765mg,66.46%)。lcms(esi)m/z[m h] =437。[0414]步骤5：2-(6-氨基-5-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基]哒嗪-3-基)苯酚fa(i-65)的制备在室温在干燥氮气的气氛下向n-[[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(200.00mg,0.459mmol,1.00当量)在dcm(10ml)中的搅拌混合物中逐滴加入tfa(2ml)。将得到的混合物在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的中间体i-65(98.00mg,55.9%)。lcms(esi)m/z[m h] =337.25。[0415]以与在i-65的制备中所描述类似的方式，制备表a14中的以下中间体。[0416]n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺(k-65)的制备步骤1：6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备在室温向2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐(200.00mg,0.694mmol,1.00当量)和溴乙酸乙酯(139.02mg,0.832mmol,1.20当量)在dmf(4.00ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(239.69mg,1.734mmol,2.5当量)。将得到的混合物在50℃搅拌2h。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的标题化合物(280mg,粗制物)。lcms(esi)m/z：[m h] =285。[0417]步骤2：2-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备将6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(200.00mg,0.703mmol,1.00当量)和lioh(67.37mg,2.813mmol,4.00当量)在meoh(2.00ml)和h2o(0.50ml)中的溶液在60℃搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(250mg,粗制物)。lcms(esi)m/z：[m h] =257。[0418]步骤3：6-(2-((4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备在室温向2-(6-氨基-5-(4-(氨基甲基)苯乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚(150.00mg,0.585mmol,1.00当量)和2-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(196.87mg,0.585mmol,1.00当量)在dmf(4.00ml)中的搅拌溶液中加入hatu(222.53mg,0.585mmol,1当量)和diea(226.92mg,1.756mmol,3当量)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的标题化合物(37mg,11.00%)。lcms(esi)m/z：[m h] =575。[0419]步骤4：n-[[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)苯基]甲基]-2-[2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]乙酰胺(k-65)的制备在室温向6-(2-((4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(37.00mg,0.064mmol,1.00当量)在dcm(1.20ml)中的搅拌溶液中逐滴加入tfa(0.40ml)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，mecn在水(0.1�)中,在10min内10%至50%梯度；检测器，uv254nm。以提供作为白色固体的标题化合物(26.80mg,87.86%)。lcms(esi)m/z：[m h] =475。[0420]以与在k-65的制备中所描述类似的方式，制备表a15中的以下中间体：4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基)苯甲酸(i-66)的制备步骤1：n-[2-[4-(二甲基氨甲酰基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备向4-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]苯甲酸(5.0g,18.8mmol,1.0当量)在dmf(50.0ml)中的搅拌溶液中加入diea(7.3g,56.5mmol,3.0当量)和hatu(1.3当量)。将得到的混合物在室温搅拌30min，随后加入二甲胺(1.02g,22.6mmol,1.2当量)。将得到的混合物在室温搅拌另外2h，然后用水稀释，并用etoac(3x15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供作为黄色油的n-[2-[4-(二甲基氨甲酰基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.9g)。将粗产物不经进一步纯化用在下一步中。lcms(esi)m/z：[m h] =237.1。[0421]步骤2：n-[2-[4-(二甲基氨甲酰基)苯基]乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯的制备在250ml圆底烧瓶中加入n-[2-[4-(二甲基氨甲酰基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.9g,20.2mmol,1.0当量)和dmf(100.0ml)。在0℃向以上混合物中逐份加入nah(1.94g,80.8mmol,4.0当量)。将混合物在室温搅拌30min，随后逐滴加入碘代甲烷(5.7g,40.4mmol,2.0当量)。将混合物搅拌另外1h并然后用水在0℃淬灭，并用etoac(3x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/etoac1：1)纯化以提供作为淡黄色油的n-[2-[4-(二甲基氨甲酰基)苯基]乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(4g,64.69%)。lcms(esi)m/z：[m h] =251.1步骤3：n,n-二甲基-4-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺的制备在0℃在含有在dcm(50.0ml)中的n-[2-[4-(二甲基氨甲酰基)苯基]乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(4.9g,16.0mmol,1.0当量)的250ml圆底烧瓶中加入在二氧杂环己烷中的4mhcl(50.0ml)。将得到的混合物在室温搅拌2h并然后在真空下浓缩以产生作为黄色固体的n,n-二甲基-4-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(4g，定量)。将粗产物不经进一步纯化直接用在下一步中。lcms(esi)m/z：[m h] =207.3步骤4：4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)(甲基)氨基]乙基]-n,n-二甲基苯甲酰胺的制备在含有在acn(72.0ml)中的n,n-二甲基-4-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(4.0g,19.4mmol,1.0当量)的250ml圆底烧瓶中加入diea(12.5g,96.9mmol,5.0当量)和4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(4.9g,23.3mmol,1.2当量)。将得到的混合物在100℃在干燥氮气的气氛下搅拌16h。然后将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/etoac1：1)纯化以提供作为黄色固体的4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)(甲基)氨基]乙基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(2.3g,35.53%)。lcms(esi)m/z：[m h] =334.3步骤5：4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基)-n,n-二甲基苯甲酰胺的制备向4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)(甲基)氨基]乙基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(1.0g,3.0mmol,1.0当量)和2-羟基苯基硼酸(537mg,3.9mmol,1.3当量)在二氧杂环己烷(60.0ml)和水(3.0ml)中的溶液中加入k2co3(1.2g,9.0mmol,3.0当量)和pd(dppf)cl2(219mg,0.3mmol,0.1当量)。在80℃在氮气氛下搅拌2h以后，将得到的混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/etoac1：1)纯化以提供作为棕色固体的4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(530mg,45.19%)。lcms(esi)m/z：[m h] =392.2。[0422]步骤6：4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基)苯甲酸(i-66)的制备向25ml圆底烧瓶中加入4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(360mg,0.9mmol,1.0当量)和12nhcl(5.0ml)。将得到的混合物在70℃搅拌16h，然后冷却至室温，并在减压下浓缩。将粗产物通过反相制备型hplc纯化以提供作为灰色固体的4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基)苯甲酸(i-66,37mg,10.26%)。lcms(esi)m/z：[m h] =365.3。[0423]4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)(乙基)氨基)乙基)苯甲酸(k-79)的制备步骤1：n-[2-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备在室温向3-(4-氰基苯基)丙酸(2.00g,11.416mmol,1.00当量)在t-buoh(20.00ml)中的搅拌溶液中加入dppa(6.28g,22.820mmol,2.00当量)和tea(2.31g,22.833mmol,2.00当量)。将得到的混合物在60℃搅拌过夜。将得到的混合物在减压下浓缩，然后用柠檬酸洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相分离并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(4：1)洗脱以提供作为白色固体的n-[2-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g,50.68%)。lcms(esi)m/z[m h] =247。[0424]步骤2：n-[2-(4-氰基苯基)乙基]-n-乙基氨基甲酸叔丁酯的制备在0℃向n-[2-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.50g,6.090mmol,1.00当量)在dmf(20.00ml)中的搅拌溶液中加入碘乙烷(1.14g,7.309mmol,1.20当量)和nah(0.49g,12.251mmol,2.01当量，60%)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将反应通过加入冰水(100ml)在室温淬灭。将得到的混合物用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供作为白色固体的n-[2-(4-氰基苯基)乙基]-n-乙基氨基甲酸叔丁酯(1.1g,60.57%)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z：[m h] =275。[0425]步骤3：4-[2-(乙基氨基)乙基]苄腈的制备在室温向n-[2-(4-氰基苯基)乙基]-n-乙基氨基甲酸叔丁酯(1.10g,4.009mmol,1.00当量)在dcm(10.00ml)中的搅拌溶液中加入tfa(3.67ml,49.409mmol,12.32当量)。在室温搅拌2h以后，将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，mecn在水(0.2�)中，在30min内0%至100%梯度；检测器，uv254nm。在10%梯度收集产物以提供作为无色糖浆的4-[2-(乙基氨基)乙基]苄腈(600mg,77.30%)。lcms(esi)m/z[m h] =175。[0426]步骤4：4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)(乙基)氨基]乙基]苄腈的制备在室温向4-[2-(乙基氨基)乙基]苄腈(600.00mg,3.443mmol,1.00当量)和4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1435.48mg,6.886mmol,2.00当量)在dmf(10.00ml)中的搅拌混合物中加入diea(1335.10mg,10.329mmol,3.00当量)。将得到的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物用水(100ml)稀释，并用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(3：1)洗脱以提供作为黄色固体的4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)(乙基)氨基]乙基]苄腈(360mg,31.87%)。lcms(esi)m/z[m h] =302。[0427]步骤5：4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](乙基)氨基]乙基)苄腈的制备向4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)(乙基)氨基]乙基]苄腈(360.00mg,1.193mmol,1.00当量)和2-羟基苯基硼酸(493.62mg,3.579mmol,3.00当量)在二氧杂环己烷(5.00ml)和h2o(1.00ml)中的溶液中加入cs2co3(1166.03mg,3.579mmol,3.00当量)和xphospdg3(100.97mg,0.119mmol,0.10当量)。在氮气氛下在95℃搅拌4h以后，将混合物冷却至室温。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，acn在水(0.2�)中，在10min内0%至100%梯度；检测器，uv254nm。在30%梯度收集产物以提供作为黄色固体的4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](乙基)氨基]乙基)苄腈(320mg,67.17%)。lcms(esi)m/z[m h] =360。[0428]步骤6：4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](乙基)氨基]乙基)苯甲酸(k-79)的制备向4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](乙基)氨基]乙基)苄腈(120.00mg,0.334mmol,1.00当量)在h2o(1.00ml)和meoh(1.00ml)中的搅拌混合物中逐份加入koh(32.41mg,0.578mmol,1.73当量)。将得到的混合物在80℃搅拌2h。将混合物冷却至室温。将反应混合物穿过硅藻土短垫过滤并在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化：柱，c18硅胶；流动相，acn在水(0.2�)中，在30min内0%至100%梯度；检测器，uv254nm。这提供作为白色固体的4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](乙基)氨基]乙基)苯甲酸(61mg,45.87%)。lcms(esi)m/z[m h] =379。[0429]2-[6-氨基-5-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯酚(i-67)的制备步骤1：n-[2-[4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备向3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(4.16g,19.958mmol,1.00当量)在dmf(25.00ml)中的溶液中加入n-[2-(哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(9.15g,0.040mmol,2当量)和diea(9.90ml,56.837mmol,2.85当量)。将混合物在120℃搅拌过夜。冷却至室温以后，在真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用dcm/meoh(20：1)洗脱以提供作为黄色固体的n-[2-[4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.1329g,29.95%)。lcms(esi)m/z：[m h] =357。[0430]步骤2：n-(2-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]哌嗪-1-基]乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备(906.09mg,23.873mmol,6.00当量)。将得到的混合物在80℃搅拌4h，然后冷却至室温，用dcm(30ml)稀释，并用水淬灭。将得到的混合物在减压下浓缩并将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为灰白色固体的2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)乙烷-1-醇(1.3g)。lcms(esi)m/z[m h] =166。[0433]步骤2：(4-(2-羟基乙基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备在室温在干燥氮气的气氛下向2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)乙烷-1-醇(800.00mg,4.842mmol,1.00当量)和tea(979.83mg,9.683mmol,2.00当量)在dcm(50ml)中的搅拌混合物中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(1585.00mg,7.262mmol,1.50当量)。将得到的混合物搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的(4-(2-羟基乙基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(380mg,22.18%)。lcms(esi)m/z[m h] =266。[0434]步骤3：(4-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备在室温在干燥氮气的气氛下向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(226.86mg,1.088mmol,0.76当量)和(4-(2-羟基乙基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(380.00mg,1.432mmol,1.00当量)在dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐份加入nah(51.89mg,2.162mmol,1.51当量)。将得到的混合物在50℃搅拌3h，然后冷却至室温并用水(20ml)淬灭。将混合物用etoac(10ml)稀释，并用盐水(2x10ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为棕色固体的(4-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,26.66%)。lcms(esi)m/z[m h] =393。[0435]步骤4：(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备向(4-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100.00mg,0.255mmol,1.00当量)和2-羟基苯基硼酸(52.66mg,0.382mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(2ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入k2co3(70.36mg,0.509mmol,2.00当量)和pd(pph3)4(29.41mg,0.025mmol,0.10当量)。在100℃在干燥氮气的气氛下搅拌4h以后，将得到的混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm/meoh10：1)纯化以提供作为棕色固体的(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg)。lcms(esi)m/z[m h] =451。[0436]步骤5：2-(6-氨基-5-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚(i-68)的制备在室温在干燥氮气的气氛下向(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(140.00mg,0.311mmol,1.00当量)在dcm(3.0ml)中的搅拌溶液中逐滴加入tfa(1.00ml)。将得到的混合物搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为棕色油的i-68(80mg,73.50%)。lcms(esi)m/z[m h] =351。[0437]4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)(甲基)氨基)乙基)苯甲醛(k-80)的制备步骤1：4-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)(甲基)氨基)乙基)苯甲醛的制备在0℃在氮气氛下向4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)(甲基)氨基]乙基]苄腈(200.00mg,0.695mmol,1.00当量)在无水dcm(3.0ml)中的搅拌混合物中逐滴加入dibal-h(0.97ml,1.5m在甲苯中，1.459mmol,2.10当量)。将得到的混合物在室温搅拌1h。将混合物在0℃用hcl(0.5m)酸化至ph3，然后用饱和nahco3(水溶液)中和至ph7。将得到的混合物用dcm(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以产生作为白色固体的4-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)(甲基)氨基)乙基)苯甲醛(162mg,75.84%)。将该物质不经进一步纯化直接用在下一步中。lcms(esi)m/z：[m h] =291。[0438]步骤2：4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)(甲基)氨基)乙基)苯甲醛(k-80)的制备向4-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)(甲基)氨基)乙基)苯甲醛(237.20mg,1.720mmol,5.00当量)在二氧杂环己烷(5.00ml)和h2o(1.00ml)中的搅拌混合物中加入pd(dtbpf)cl2(22.42mg,0.034mmol,0.10当量)和cs2co3(448.25mg,1.376mmol,4.00当量)。将得到的混合物在氮气氛下在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后穿过硅藻土短垫过滤并在真空中浓缩。将残余物在下述条件下通过反相快速色谱纯化(柱，c18硅胶；流动相，acn在水(0.1�)中,在40min内0%至60%梯度；检测器，uv254nm)。这提供作为黄色固体的4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)(甲基)氨基)乙基)苯甲醛(29mg,20.57%)。lcms(esi)m/z[m h] =349。[0439]4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氨基)乙基)苯甲醛(k-81)的制备步骤1：4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯的制备在用氮气净化并维持在氮气惰性气氛下的40-ml小瓶中放入4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯(250.00mg,0.815mmol,1.00当量)、2-羟基苯基硼酸(168.62mg,1.222mmol,1.5当量)、xphospdg3(68.99mg,0.081mmol,0.1当量)、k2co3(225.27mg,1.630mmol,2当量)、h2o(1.00ml)和1,4-二氧杂环己烷(10.00ml)。将得到的混合物在80℃搅拌12h。将混合物用水(30ml)稀释，用2x50ml的乙酸乙酯萃取并将有机层合并和经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物用下述条件通过快速制备型hplc(intelflash-1)纯化：柱，硅胶；流动相，在40min内从acn=0增加至acn=30；检测器：254nm。这提供200mg(67.34%)作为黄色固体的4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯。lcms(esi)m/z：[m h] =365。[0440]步骤2：2-(6-氨基-5-((4-(羟基甲基)苯乙基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的制备在8-ml密闭试管中放入4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯(150.00mg,0.412mmol,1.00当量)和thf(2.00ml)，并将容器冷却至0℃。在0℃加入lah(31.25mg,0.823mmol,2当量)。将得到的溶液在0℃搅拌1h。将反应通过加入0.3ml的水和0.9ml的10%naoh水溶液进行淬灭。将固体通过过滤除去并将滤液在真空下浓缩。这产生110mg(粗制物)作为灰白色固体的2-(6-氨基-5-((4-(羟基甲基)苯乙基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚。lcms(esi)m/z：[m h] =337。[0441]步骤3：4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氨基)乙基)苯甲醛(k-81)的制备在50-ml圆底烧瓶中放入2-(6-氨基-5-((4-(羟基甲基)苯乙基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚(90.00mg,0.268mmol,1.00当量)、dcm(20.00ml)和mno2(465.19mg,5.351mmol,20当量)。将得到的溶液在室温搅拌24h。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩并将残余物用乙酸乙酯/石油醚(4：1)通过硅胶柱纯化。这产生25mg(27.95%)作为深黄色固体的4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]乙基)苯甲醛。lcms(esi)m/z：[m h] =335。[0442]4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氨基)乙基)苯甲酸(k-82)的制备步骤1：4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯的制备向4-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]苯甲酸(3.00g,11.308mmol,1.00当量)在meoh(20.00ml)中的溶液中加入h2so4(2.50ml,46.901mmol,4.15当量)，并将得到的溶液在25℃搅拌20小时。将得到的混合物在减压下浓缩并用水(20ml)稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至ph7-8，并用ch2cl2(50mlx3)萃取。将有机层合并和经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以产生作为棕色固体的4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯(1.4g,69.08%)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z：[m h] =180。[0443]步骤2：4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯的制备向4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯(1.40g,7.812mmol,1.00当量)和4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.95g,9.374mmol,1.2当量)在dmf(10ml)中的溶液中加入diea(2.02g,15.623mmol,2当量)。将得到的溶液在110℃搅拌15小时。将混合物冷却至室温，然后穿过硅藻土短垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速c18色谱纯化，用0-26%的在h2o中的acn梯度洗脱，以产生作为黄色固体的4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯(305mg,12.73%)。lcms(esi)m/z：[m h] =307。[0444]步骤3：4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]乙基)苯甲酸甲酯的制备向4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯和2-羟基苯基硼酸(70.0mg,0.652mmol,2当量)在二氧杂环己烷(4.00ml)和h2o(1.00ml)中的溶液中加入xphospdg3(27.6mg,0.033mmol,0.1当量)和k2co3(90.1,0.652mmol,2当量)。将得到的溶液在80℃搅拌3小时。将混合物用水(30ml)稀释，并用etoac(30mlx3)萃取。将有机层合并和经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。将粗产物通过制备型tlc(ch2cl2/meoh10：1)纯化以产生作为黄色固体的4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]乙基)苯甲酸甲酯(75mg,63.13%)。lcms(esi)m/z：[m h] =365。[0445]步骤4：4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]乙基)苯甲酸(k-82)的制备向4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]乙基)苯甲酸甲酯(55.0mg,0.151mmol,1.00当量)在thf(0.50ml)和h2o(0.10ml)中的溶液中加入lioh(36.2mg,1.509mmol,10当量)，并将得到的溶液在25℃搅拌15小时。将混合物用水(10ml)稀释，并用etoac(10mlx3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过快速c18色谱纯化，用0-26%的在h2o中的acn梯度洗脱以产生作为黄色固体的4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]乙基)苯甲酸(32mg,60.51%)。lcms(esi)m/z：[m h] =351。[0446]2-(6-氨基-5-((4-(氨基甲基)苯乙基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚(k-83)的制备步骤1：n4-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基]-6-氯哒嗪-3,4-二胺的制备向4-[2-[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氨基]乙基]苯甲酰胺(100.00mg,0.343mmol,1.00当量)在thf(3ml)中的溶液中加入lialh4(130.10mg,3.428mmol,10当量)。将得到的溶液在25℃搅拌5小时。将混合物用水(5ml)小心地淬灭，用etoac(50ml)稀释，并用水(50mlx3)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以产生粗产物。将粗产物通过快速c18色谱纯化，用0-22%的在h2o中的acn梯度洗脱以产生作为白色固体的n4-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基]-6-氯哒嗪-3,4-二胺(37mg,38.86%)。lcms(esi)m/z：[m h] =278。[0447]步骤2：2-[6-氨基-5-([2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基]氨基)哒嗪-3-基]苯酚(k-83)的制备向n4-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基]-6-氯哒嗪-3,4-二胺(37.00mg,0.133mmol,1.00当量)和2-羟基苯基硼酸(36.75mg,0.266mmol,2当量)在二氧杂环己烷(1.6ml)和h2o(0.4ml)中的搅拌溶液中加入xphospdg3(11.28mg,0.013mmol,0.1当量)和k2co3(36.82mg,0.266mmol,2.00当量)。将得到的混合物在80℃搅拌2h。将混合物冷却至室温。将反应混合物穿过硅藻土短垫过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速c18色谱纯化，用0-8%的在h2o中的acn梯度洗脱以产生作为棕色固体的2-[6-氨基-5-([2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基]氨基)哒嗪-3-基]苯酚(19mg,42.52%)。lcms(esi)m/z：[m h] =336。[0448]4-(4-(2-((4-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)丁酸(k-84)的制备步骤1：5-(4-[2-[(4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]吡啶-2-基)氧基]乙基]哌嗪-1-基)戊酸甲酯的制备在室温向2-[6-氨基-5-(8-[2-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]吡啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哒嗪-3-基]苯酚(20mg,0.040mmol,1.00当量)和4-氧代丁酸甲酯(9.24mg,2.00当量)在meoh(2.00ml)中的搅拌溶液中加入acoh(0.03ml,0.040mmol)和nabh3cn(12.50mg,0.200mmol,5.00当量)。将得到的混合物搅拌2h。将反应用h2o在室温淬灭。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供标题化合物(8.9mg,36.26%)。lcms(esi)m/z：[m h] =603。[0449]步骤2：4-(4-(2-((4-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)丁酸(k-84)的制备在室温向5-(4-[2-[(4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]吡啶-2-基)氧基]乙基]哌嗪-1-基)戊酸甲酯(8.00mg,0.013mmol,1.00当量)在meoh(0.60ml)和h2o(0.30ml)中的搅拌混合物中加入lioh(3.18mg,0.130mmol,10.00当量)。4h以后，将混合物用hcl(1m)中和至ph7。将得到的混合物在减压下浓缩以提供标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z：[m h] =589。[0450]以与在k-84的制备中所描述类似的方式，制备表a16中的以下中间体。0.348mmol,1.00当量)在dcm(6.00ml)中的搅拌溶液中加入tfa(3.00ml,40.389mmol,116.08当量)。将得到的混合物在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩，以提供作为棕色油的标题化合物(373mg,粗制物)。lcms(esi)m/z：[m h] =544。[0453]2-(6-氨基-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚(k-87)的制备步骤1：4-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备向4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)苯甲醛(80.00mg,0.24mmol,1.00当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(66.72mg,0.0368mmol,1.50当量)在ch2cl2(4ml)和甲醇(4ml)的混合物中的搅拌溶液中加入乙酸，直到溶液达到ph6。然后在室温逐份加入nabh3cn(60.00mg,0.960mmol,4.00当量)。将得到的混合物搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的标题化合物(60mg,53.27%)。lcms(esi)m/z：[m h] =506。[0454]步骤2：2-(6-氨基-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚(k-87)的制备1-基)乙酸(i-62,36.2mg,0.083mmol,1.20当量)在dmf(1ml)中的搅拌混合物中加入diea(49.05mg,0.380mmol,5.00当量)和hatu(37.52mg,0.099mmol,1.10当量)，并将得到的混合物搅拌30分钟。向以上混合物中逐份加入n-(2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺(i-63,36.02mg,0.083mmol,1.10当量)。将得到的混合物在室温搅拌另外1h。将反应用水(5ml)在室温淬灭，并将得到的混合物用etoac(3x5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过反相制备型hplc纯化以提供作为黄色固体的化合物104(4.7mg,8.00%)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.14(s,1h),7.97(d,j=5.9hz,1h),7.89(d,j=8.0hz,1h),7.78(t,j=7.8hz,2h),7.48(d,j=6.6hz,2h),7.38(d,j=8.6hz,1h),7.24(t,j=7.8hz,1h),6.89(d,j=7.7hz,2h),6.25(s,2h),5.12(dd,j=12.9,5.3hz,1h),4.78(s,2h),3.14(s,7h),3.00ꢀ‑ꢀ2.90(m,5h),2.62ꢀ‑2.50(m,9h),2.30(s,3h),2.04(dd,j=12.7,6.5hz,1h)。lcms(esi)m/z[m h] =743.55。[0457]使用与用于制备化合物104的程序类似的程序，制备表b中的下述化合物。[0458]表b[0459]实施例3.4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)-n-(5-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]戊基)苯甲酰胺(化合物21)的制备在室温向4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苯甲酸(i-64,20.00mg,0.057mmol,1.00当量)和4-[(5-氨基戊基)氧基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(24.55mg,0.068mmol,1.20当量)在dmf(1.5ml)中的搅拌混合物中加入hatu(28.14mg,0.074mmol,1.30当量)和diea(22.07mg,0.171mmol,3.00当量)，并将反应物在干燥氮气的气氛下搅拌2h。将反应混合物通过反相制备型hplc直接纯化以提供作为白色固体的4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)-n-(5-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]戊基)苯甲酰胺(化合物21,15.3mg,37.75%)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.92ꢀ‑ꢀ7.81(m,1h),7.78(dd,j=8.0,2.9hz,3h),7.57(s,1h),7.53ꢀ‑ꢀ7.36(m,4h),7.33ꢀ‑ꢀ7.20(m,1h),6.90(dt,j=7.1,3.2hz,2h),6.62(s,1h),5.06(dd,j=12.8,5.4hz,1h),4.49(t,j=6.6hz,2h),4.20(t,j=6.3hz,2h),3.23(dt,j=21.8,6.6hz,4h),2.94ꢀ‑ꢀ2.71(m,1h),2.55ꢀ‑ꢀ2.40(m,1h),2.10ꢀ‑ꢀ1.94(m,1h),1.83ꢀ‑ꢀ1.74(m,2h),1.68ꢀ‑ꢀ1.40(m,4h),1.27ꢀ‑ꢀ1.06(m,1h)。lcms(esi)m/z：[m h] =693.30。[0460]使用与用于制备化合物21的程序类似的程序，制备表c1中的下述化合物。[0461]表c1.[0462]使用与用于制备化合物21的程序类似的程序，制备表c2中的下述化合物。[0463]表c2.[0464]实施例4.n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)癸酰胺(化合物75)的制备在室温在干燥氮气的气氛下向10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)癸酸(i-41,25.00mg,0.056mmol,1.00当量)在dmf(1ml)中的溶液中逐份加入hatu(25.72mg,0.067mmol,1.20当量)和diea(21.81mg,0.169mmol,3.00当量)。将得到的混合物搅拌30min。在室温向以上混合物中逐份加入2-(6-氨基-5-(4-(氨基甲基)苯乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚(i-65,18.96mg,0.056mmol,1.00当量)。将得到的混合物搅拌另外1小时，然后用水(3ml)淬灭。将得到的混合物用etoac(3x3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过反相制备型hplc纯化以提供作为白色固体的化合物75(14.6mg,34.00%)。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.76(dd,j=8.2,1.6hz,1h),7.51(d,j=8.2hz,1h),7.43(s,1h),7.34(d,j=8.1hz,2h),7.31ꢀ‑ꢀ7.18(m,3h),6.99(d,j=2.1hz,1h),6.97ꢀ‑ꢀ6.79(m,3h),5.05(dd,j=12.7,5.5hz,1h),4.61(s,2h),4.47(t,j=6.6hz,2h),4.34(s,2h),3.76(dt,j=8.4,3.8hz,2h),3.20(t,j=6.6hz,2h),2.91ꢀ‑ꢀ2.77(m,2h),2.64(dd,j=12.3,6.8hz,1h),2.23(t,j=7.3hz,2h),2.06(q,j=6.7,5.9hz,1h),1.58(d,j=34.6hz,2h),1.30(d,j=2.7hz,10h)。lcms(esi)m/z[m h] =762.55。[0465]使用与用于制备化合物75的程序类似的程序，制备表d1中的下述化合物。[0466]表d1.[0467]实施例5.n-[[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)苯基]甲基]-5-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氨基]戊酰胺(化合物4)的制备步骤1：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸的制备向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(300.00mg,1.086mmol,1当量)和5-氨基戊酸(152.68mg,1.303mmol,1.20当量)在nmp(1.00ml)中的搅拌溶液中加入diea(701.84mg,5.430mmol,5.00当量)。将得到的混合物在90℃在干燥氮气的气氛下搅拌2h。将混合物冷却至室温并然后通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(87mg,20.60%)。lcms(esi)m/z：[m h] =373。[0468]步骤2：n-[[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]乙基)苯基]甲基]-5-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氨基]戊酰胺(化合物4)的制备向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(50.00mg,0.134mmol,1.00当量)和2-(6-氨基-5-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基]哒嗪-3-基)苯酚(i-65,54.06mg,0.161mmol,1.20当量)在dmf(2.00ml)中的搅拌溶液中加入diea(86.54mg,0.670mmol,5.00当量)和hatu(101.84mg,0.268mmol,2.00当量)。将混合物在室温在干燥氮气的气氛下搅拌2h。将得到的混合物用水(10ml)稀释，并用etoac(3x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供粗产物，将其通过反相制备型hplc纯化以提供作为白色固体的化合物4(13.2mg,14.2%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.29(s,1h),11.11(s,1h),8.32(t,j=6.0hz,1h),7.94(dd,j=8.0,1.6hz,1h),7.62ꢀ‑ꢀ7.48(m,2h),7.34(d,j=8.0hz,2h),7.29ꢀ‑ꢀ7.16(m,3h),7.09(d,j=8.6hz,1h),7.02(d,j=7.0hz,1h),6.87(td,j=8.0,7.3,1.6hz,2h),6.63ꢀ‑ꢀ6.48(m,3h),5.05(dd,j=12.9,5.4hz,1h),4.43(t,j=6.8hz,2h),4.24(d,j=5.9hz,2h),3.31(d,j=6.1hz,2h),3.11(t,j=6.8hz,2h),2.94ꢀ‑ꢀ2.80(m,1h),2.63ꢀ‑ꢀ2.53(m,2h),2.18(t,j=6.8hz,2h),2.02(ddq,j=10.0,5.5,2.7hz,1h),1.67ꢀ‑ꢀ1.48(m,4h)。lcms(esi)m/z：[m h] =692.30。[0469]实施例6.n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酰胺(化合物5)的制备步骤1：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸的制备在室温向5-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]戊醛，40.00mg,0.112mmol,1.00当量)在dmf(1.00ml)中的溶液中逐份加入pdc(83.99mg,0.223mmol,2.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌过夜并然后浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以产生作为浅棕色固体的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸(30mg,66.55%)。lcms(esi)m/z：[m h] =375。[0470]步骤2：n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酰胺(化合物5)的制备h，然后用etoac(100ml)稀释，并用盐水(2x100ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为灰白色固体的2-氨基-n-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟苯甲酰胺(1.2g,63.16%)。lcms(esi)m/z[m h] =266。[0472]步骤2：3-(5-氟-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮的制备在室温在干燥氮气的气氛下向2-氨基-n-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟苯甲酰胺(1.20g,4.524mmol,1.00当量)在acoh(10ml)中的溶液中逐份加入nano2(530.65mg,7.691mmol,1.70当量)。将得到的混合物搅拌3h，然后过滤以提供作为白色固体的3-(5-氟-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(800mg,63.38%)。lcms(esi)m/z[m h] =277。[0473]步骤3：5-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪‑ꢀ5-基)氨基)戊酸的制备在室温在干燥氮气的气氛下向3-(5-氟-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(200.00mg,0.724mmol,1.00当量)和5-氨基戊酸(127.23mg,1.086mmol,1.50当量)在dmf(5ml)中的搅拌混合物中逐滴加入diea(280.73mg,2.172mmol,3.00当量)。将得到的混合物在90℃搅拌4h，然后用etoac(20ml)稀释，并用盐水(2x20ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为黄色固体的5-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪‑ꢀ5-基)氨基)戊酸(75mg,27.47%)。lcms(esi)m/z[m h] =374。[0474]步骤4：n-(4-(2-((3-氨基-6‑ꢀ(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)ꢀ‑5-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-5-基)氨基)戊酰胺(化合物1)的制备在室温在干燥氮气的气氛下向5-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪‑ꢀ5-基)氨基)戊酸(55.00mg,0.147mmol,1.00当量)和2-(6-氨基-5-[2‑ꢀ[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基]哒嗪-3-基)苯酚(i-65,49.55mg,0.147mmol,1.00当量)在dmf(1.5ml)中的搅拌混合物中加入hatu(67.21mg,0.177mmol,1.20当量)和diea(57.12mg,0.442mmol,3.00当量)。将得到的混合物搅拌2h，然后通过反相制备型hplc纯化以提供作为黄色固体的化合物1(11.4mg,11.2%)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.32(brs,1h),11.18(s,1h),8.41ꢀ‑ꢀ8.09(m,2h),7.97ꢀ‑ꢀ7.72(m,2h),7.60(s,1h),7.34(d,j=7.9hz,2h),7.30ꢀ‑ꢀ7.10(m,4h),7.05ꢀ‑ꢀ6.77(m,3h),6.63(s,1h),5.87(dd,j=12.2,5.3hz,1h),4.44(t,j=6.8hz,2h),4.24(d,j=5.9hz,2h),3.25(d,j=5.6hz,3h),3.12(t,j=6.9hz,2h),2.91(d,j=13.0hz,1h),2.75ꢀ‑ꢀ2.60(m,2h),2.33ꢀ‑ꢀ2.11(m,3h),1.77ꢀ‑ꢀ1.47(m,4h)。lcms(esi)m/z[m h] =692.30。[0475]使用与用于制备化合物1的程序类似的程序，制备表d2中的下述化合物。[0476]表d2.表d2.[0477]实施例8.n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺(化合物2)的制备步骤1：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸叔丁酯的制备在室温在干燥氮气的气氛下向来那度胺(100.00mg,0.386mmol,1.00当量)和5-溴戊酸叔丁酯(109.76mg,0.463mmol,1.20当量)在nmp(1.5ml)中的搅拌混合物中逐滴加入diea(149.55mg,1.157mmol,3.00当量)。将得到的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物用etoac(10ml)稀释，并将它用盐水(2x10ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为黄色固体的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸叔丁酯(93mg,53.39%)。lcms(esi)m/z[m h] =416。[0478]步骤2：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸的制备在室温向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸叔丁酯(93.00mg,0.22mmol)在dcm中的溶液中逐滴加入tfa(0.50ml)。将得到的混合物搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化以提供作为黄色固体的5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(60mg,77.27%)。lcms(esi)m/z[m h] =360。[0479]步骤3：n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺(化合物2)的制备mg,0.149mmol,1.00当量)和5-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]戊醛(63.92mg,0.178mmol,1.20当量)在dmf(2.00ml)中的搅拌溶液中加入nabh(oac)3(63.00mg,0.372mmol,2.50当量)和acoh(一滴)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后用水(10ml)稀释。将得到的混合物用etoac(3x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x10ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供粗产物。将残余物通过反相制备型hplc纯化以提供作为白色固体的化合物9(6.2mg,6.13%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.36(s,1h),11.12(s,1h),7.96ꢀ‑ꢀ7.92(m,1h),7.82(dd,j=8.5,7.3hz,1h),7.60(s,1h),7.52(d,j=8.6hz,1h),7.48ꢀ‑ꢀ7.40(m,3h),7.37(d,j=7.9hz,2h),7.24(td,j=7.7,1.6hz,1h),6.91ꢀ‑ꢀ6.84(m,2h),6.52(s,2h),5.08(dd,j=12.7,5.4hz,1h),4.47(t,j=6.7hz,2h),4.20(t,j=6.2hz,2h),3.94(s,2h),3.15(t,j=6.6hz,2h),2.97ꢀ‑ꢀ2.82(m,2h),2.76(t,j=7.4hz,2h),2.61(dd,j=4.5,2.5hz,1h),2.06ꢀ‑ꢀ1.98(m,1h),1.77(p,j=6.8hz,2h),1.61(q,j=7.6hz,2h),1.51(q,j=7.1hz,2h)。lcms(esi)m/z：[m h] =679.20。[0483]使用与用于制备化合物9的程序类似的程序，制备表d4中的下述化合物。[0484]表d4.96.22%)，将其不经进一步纯化用在下一步中。lcms(esi)m/z：[m h] =385。[0486]步骤2：5-(4-(2-((4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物3)的制备在室温向2-[4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]乙醛(2,50.00mg,0.130mmol,1.00当量)和2-(6-氨基-5-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基]哒嗪-3-基)苯酚(i-65,43.76mg,0.130mmol,1.00当量)在meoh(1.00ml)中的搅拌混合物中逐份加入nabh3cn(32.70mg,0.520mmol,4.00当量)。将得到的混合物搅拌2h，然后在减压下浓缩。将粗产物通过反相制备型hplc纯化以提供作为黄色固体的化合物3(2.5mg,2.67%)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.57(s,2h),7.78ꢀ‑ꢀ7.70(m,1h),7.66(d,j=8.5hz,1h),7.51ꢀ‑ꢀ7.31(m,6h),7.29ꢀ‑ꢀ6.86(m,4h),5.13-5.03(m,1h),4.62(s,2h),4.56(t,j=6.3hz,2h),3.98(s,2h),3.42(t,j=5.1hz,4h),3.26(t,j=6.3hz,2h),2.99ꢀ‑ꢀ2.65(m,6h),2.57(dd,j=13.8,5.9hz,6h),2.17ꢀ‑ꢀ2.07(m,1h)。lcms(esi)m/z：[m h] =705.45。[0487]实施例11.1-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙基)脲(化合物8)的制备步骤1：(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备1.00当量)。将得到的混合物在0℃搅拌4h，并然后在减压下浓缩以提供作为白色固体的粗制n-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺(80mg)。将该产物不经进一步纯化用在下一步中。lcms(esi)m/z[m h] =426。[0490]步骤4：1-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙基)脲(化合物8)的制备在室温在干燥氮气的气氛下向n-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺(80.00mg,0.188mmol,1.00当量，粗制物)和2-(6-氨基-5-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基]哒嗪-3-基)苯酚(i-65,40mg,0.188mmol,1.00当量)在dcm(4.0ml)中的搅拌混合物中逐滴加入tea(40mg,0.564mmol,3.0当量)。将得到的混合物在50℃搅拌3h并然后在减压下浓缩。将粗产物通过反相制备型hplc纯化以提供作为灰白色固体的化合物8(20.4mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),7.82(t,j=7.9hz,1h),7.73(d,j=7.8hz,1h),7.65(s,1h),7.49(dd,j=13.6,7.9hz,2h),7.33(d,j=7.8hz,4h),7.20(d,j=7.7hz,3h),6.96(q,j=7.7hz,2h),6.20(d,j=39.4hz,2h),5.09(dd,j=12.9,5.4hz,1h),4.50(t,j=6.8hz,2h),4.31ꢀ‑ꢀ4.09(m,4h),3.25ꢀ‑ꢀ3.17(m,5h),2.94ꢀ‑ꢀ2.73(m,2h),2.65ꢀ‑ꢀ2.59(m,1h),2.09ꢀ‑ꢀ1.81(m,3h)。lcms(esi)m/z[m h] =694.20。[0491]实施例12.(2s,4r)-1-[(2s)-2-(10-[[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基)苯基]甲酰氨基]癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物20)的制备向(2s,4r)-1-((s)-2-(10-氨基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(i-1,48mg,0.08mmol,1.2当量)在dmf(1.0ml)中的搅拌溶液中加入hatu(30mg,0.080mmol,1.20当量)。将得到的混合物在室温搅拌30min，随后加入4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基)苯甲酸(i-66,40mg,0.07mmol,1.0当量)和diea(26mg,0.2mmol,3.0当量)。将得到的混合物在室温搅拌另外2h。然后通过反相制备型hplc直接纯化以提供作为白色固体的化合物20(3.6mg,5.71%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.31(s,1h),8.98(s,1h),8.58(t,j=6.1hz,1h),8.34(t,j=5.7hz,1h),7.91ꢀ‑ꢀ7.84(m,2h),7.76ꢀ‑ꢀ7.74(m,2h),7.47(s,1h),7.43ꢀ‑ꢀ7.37(m,4h),7.32(d,j=8.2hz,2h),7.26ꢀ‑ꢀ7.24(m,1h),6.91ꢀ‑ꢀ6.87(m,2h),6.12(s,2h),5.14(d,j=3.5hz,1h),4.54(d,j=9.3hz,1h),4.47ꢀ‑ꢀ4.39(m,2h),4.35(s,1h),4.21(m,1h),3.66(s,2h),3.22-3.20(m,2h),2.94(s,3h),2.86(t,j=7.8hz,2h),2.44(s,3h),2.29ꢀ‑ꢀ2.22(m,1h),2.14ꢀ‑ꢀ2.09(m,1h),2.06ꢀ‑ꢀ2.00(m,1h),1.98ꢀ‑ꢀ1.87(m,1h),1.49ꢀ‑ꢀ1.47(m,4h),1.27ꢀ‑ꢀ1.24(m,12h),0.93(s,9h)。lcms(esi)m/z：[m h] =946.7使用与用于制备化合物20的程序类似的程序，制备表d5中的下述化合物。[0492]表d5.[0493]实施例13.n-(2-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]哌嗪-1-基]乙基)-9-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氨基]壬酰胺(化合物97)的制备向9-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氨基]壬酸(i-35,110.00mg,0.256mmol,1.00当量)在dmf(2.00ml)中的溶液中加入hatu(126.60mg,0.333mmol,1.30当量)、2-[6-氨基-5-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯酚(i-67,96.63mg,0.307mmol,1.20当量)和diea(99.31mg,0.768mmol,3.00当量)。将混合物在25℃搅拌1h。然后将得到的混合物通过制备型hplc纯化以产生作为黄色固体的化合物97(59.4mg,31.95%)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.54ꢀ‑ꢀ13.60(m,1h),11.11(s,1h),7.92(dd,j=8.3,1.7hz,1h),7.72(t,j=5.7hz,1h),7.57(dd,j=8.6,7.0hz,1h),7.49(s,1h),7.24(td,j=7.6,1.5hz,1h),7.18ꢀ‑ꢀ6.98(m,2h),6.98ꢀ‑ꢀ6.80(m,2h),6.51(t,j=6.0hz,1h),6.25(s,2h),5.05(dd,j=12.8,5.4hz,1h),3.33ꢀ‑ꢀ3.20(m,1h),3.10(s,3h),3.00ꢀ‑ꢀ2.82(m,1h),2.72ꢀ‑ꢀ2.57(m,5h),2.50ꢀ‑ꢀ2.40(m,2h),2.06(t,j=7.4hz,3h),1.66ꢀ‑ꢀ1.37(m,4h),1.39ꢀ‑ꢀ1.14(m,9h).lcms(esi)m/z：[m h] =726.30使用与用于制备化合物97的程序类似的程序，制备表e1中的下述化合物。[0494]表e1.[0495]实施例14.n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-n-甲基戊酰胺(化合物10)的制备在室温在干燥氮气的气氛下向i-68(25.00mg,0.071mmol,1.00当量)和5-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]戊酸(i-30,26.71mg,0.071mmol,1.00当量)在dmf(1.0ml)中的搅拌混合物中加入diea(46.10mg,0.357mmol,5.00当量)和hatu(32.55mg,0.086mmol,1.2当量)。将得到的混合物搅拌1h，然后通过反相快速色谱纯化以提供作为白色固体的化合物10(16.5mg,32.87%)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.05(s,1h),11.12(s,1h),7.96ꢀ‑ꢀ7.74(m,2h),7.61(s,1h),7.57ꢀ‑ꢀ7.32(m,4h),7.27(t,j=7.7hz,1h),7.15(t,j=8.3hz,2h),6.89(t,j=8.6hz,2h),6.74(s,2h),5.08(dd,j=12.8,5.4hz,1h),4.69ꢀ‑ꢀ4.41(m,4h),4.36ꢀ‑ꢀ4.11(m,2h),3.13(t,j=6.9hz,2h),2.84(d,j=33.9hz,4h),2.61(d,j=2.9hz,1h),2.45(d,j=8.9hz,3h),2.09ꢀ‑ꢀ2.01(m,1h),1.89ꢀ‑ꢀ1.65(m,4h)。lcms(esi)m/z[m h] =707.25。[0496]使用与用于制备化合物10的程序类似的程序，制备表e2中的下述化合物。[0497]表e2.[m h] =683.30。[0499]实施例16.n-[(2-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]哌嗪-1-羰基]环丙基)甲基]-2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酰胺(化合物77)的制备在室温向2-[6-氨基-5-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]苯酚(25.60mg,0.094mmol,1.00当量)和2-[(2-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸(i-43,44.56mg,0.104mmol,1.10当量)在dmf(1.4ml)中的搅拌混合物中逐份加入hatu(43.05mg,0.113mmol,1.20当量)和diea(60.97mg,0.472mmol,5.00当量)。将混合物在干燥氮气的气氛下搅拌1h，然后通过反相制备型hplc直接纯化以提供作为白色固体的化合物77(12.5mg,18.73%)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.14(s,1h),11.12(s,1h),8.29(s,1h),7.84(d,j=8.0hz,1h),7.72(d,j=8.2hz,1h),7.45(s,1h),7.36(d,j=2.2hz,1h),7.25(dd,j=21.1,8.1hz,2h),6.87(d,j=8.1hz,2h),6.41(s,2h),5.10(dd,j=12.9,5.4hz,1h),4.71(s,2h),3.88(s,3h),3.68(s,1h),3.57ꢀ‑ꢀ3.42(m,3h),3.31-3.14(m,4h),2.95ꢀ‑ꢀ2.80(m,1h),2.68(d,j=30.8hz,1h),2.10(d,j=8.6hz,2h),1.55(q,j=7.4hz,1h),0.99(d,j=5.3hz,1h),0.95ꢀ‑ꢀ0.74(m,1h)。lcms(esi)m/z：[m h] =683.15。[0500]实施例17.(2s,4r)-1-((s)-2-(10-((4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)氨基)癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物26)的制备步骤1：2-(6-氨基-5-(4-(羟基甲基)苯乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚的制备mmol,2.00当量)。将溶液在室温搅拌2h，然后加入水(5ml)，并将得到的混合物用dcm(3x20ml)萃取。将有机层合并，并用盐水(15ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以产生粗产物，将其通过制备型hplc纯化以产生作为白色固体的(2s,4r)-1-((s)-2-(10-((4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)氨基)癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物26,10.3mg,15%)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.37(brs,1h),8.99(s,1h),8.59(t,j=8.6hz,1h),7.99(d,j=7.2hz,1h),7.89(d,j=7.2hz,1h),7.59(s,1h),7.50ꢀ‑ꢀ7.31(m,7h),7.30ꢀ‑ꢀ7.12(m,1h),6.94ꢀ‑ꢀ6.81(m,2h),6.50(s,2h),5.12(s,1h),4.78ꢀ‑ꢀ4.02(m,7h),3.81(s,1h),3.71-3.60(m,1h),3.13(t,j=6.7hz,2h),2.68-2.60(m,2h),2.45(s,3h),2.36ꢀ‑ꢀ1.79(m,5h),1.60-1.46(m,4h),1.24-1.03(m,11h),0.94(s,9h)。lcms(esi)m/z：[m 2h]2 =460.45。[0503]使用与用于制备化合物26的程序类似的程序，制备表e3中的下述化合物。[0504]表e3.[0505]((2s,4r)-1-((s)-2-(10-((4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)(甲基)氨基)乙基)苄基)氨基)癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物131)的制备步骤1：(2s,4r)-1-((s)-2-(10-((4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4ꢀ‑基)(甲基)氨基)乙基)苄基)氨基)癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物131)的制备.在室温向4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)(甲基)氨基)乙基)苯甲醛(20.00mg,0.057mmol,1.00当量)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-(10-氨基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(41.32mg,0.069mmol,1.20当量)在dmso(1.00ml)中的搅拌混合物中加入acoh(10.34mg,0.172mmol,3.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌10min，并然后加入nabh(oac)3(73.00mg,0.344mmol,6.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(xbridgeshieldrp18obd柱，5um,19*150mm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3),流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在10min内从40b至50b；254/220nm；rt1：9.03)纯化。这提供作为白色固体的标题化合物(2.1mg,3.62%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.34(brs,1h),8.98(s,1h),8.56(t,j=6.0hz,1h),7.90ꢀ‑ꢀ7.79(m,2h),7.47ꢀ‑ꢀ7.34(m,5h),7.28ꢀ‑ꢀ7.15(m,5h),6.91ꢀ‑ꢀ6.85(m,2h),6.09(s,2h),5.12(s,1h),4.54(d,j=9.3hz,1h),4.48ꢀ‑ꢀ4.39(m,2h),4.35(s,1h),4.21(dd,j=15.9,5.4hz,1h),3.80ꢀ‑ꢀ3.58(m,4h),3.47‑ꢀ3.35(m,2h),2.94(s,3h),2.80(t,j=7.7hz,2h),2.44(s,4h),2.35ꢀ‑ꢀ1.82(m,5h),1.52ꢀ‑ꢀ1.39(m,3h),1.23(s,11h),0.93(s,9h)。lcms(esi)m/z[m h] =932.50。[0506]使用与用于制备化合物131的程序类似的程序，制备表e4中的下述化合物。[0507]表e4.[0508]n'-[[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基)苯基]甲基]-n-[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]癸二酰胺(化合物132)的制备步骤1：n'-[[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基苯基]甲基]-n-[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]癸二酰胺(化合物132)的制备将10-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-10-氧代癸酸(9.99mg,0.016mmol,1.00当量)、edci(6.23mg,0.033mmol,2.00当量)、hobt(4.39mg,0.033mmol,2.00当量)和diea(6.30mg,0.049mmol,3.00当量)在dmf(1.00ml)中的溶液在25℃搅拌20min。然后在25℃逐滴加入在dmf(0.5ml)中的2-[6-氨基-5-([2-[4ꢀ‑(氨基甲基)苯基]乙基](甲基)氨基)哒嗪-3-基]苯酚(5.68mg,0.016mmol,1.00当量)。将得到的混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：xselectcshprepc18obd柱，19*250mm,5um；流动相a：水(0.05�),流动相b：acn；流速：25ml/min)纯化以提供作为白色固体的n'-[[4-(2-[[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基](甲基)氨基]乙基苯基]甲基]-n-[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]癸二酰胺(化合物132,4.2mg,27.31%)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.34(brs,1h),8.99(s,1h),8.57(t,j=6.0hz,1h),8.20(t,j=5.9hz,1h),7.95ꢀ‑ꢀ7.80(m,2h),7.48ꢀ‑ꢀ7.34(m,5h),7.30ꢀ‑ꢀ7.09(m,5h),6.95ꢀ‑ꢀ6.83(m,2h),6.10(s,2h),5.13(s,1h),4.55ꢀ‑ꢀ4.35(m,4h),4.25ꢀ‑ꢀ4.21(m,3h),3.66(s,2h),3.39(d,j=8.3hz,2h),2.94(s,3h),2.79(t,j=7.8hz,2h),2.45(s,3h),2.34ꢀ‑ꢀ2.18(m,1h),2.11ꢀ‑ꢀ2.01(m,4h),1.97ꢀ‑ꢀ1.83(m,1h),1.49(s,4h),1.27ꢀ‑ꢀ1.20(m,8h),0.94(s,9h).lcms(esi)m/z[m h] =946.45。[0509]使用与用于制备化合物132的程序类似的程序，制备表e5中的下述化合物。[0510]表e5.[0511]n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酰胺(化合物128)和n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酰胺(化合物129)的制备步骤1：n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酰胺(化合物128)和n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酰胺(化合物129)的制备向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸(20.0mg,0.055mmol,1.00当量)在dmf(1.00ml)中的溶液中加入hobt(15.0mg,0.111mmol,2.00当量)和edci(21.2mg,0.111mmol,2.00当量)。在室温搅拌0.5h以后，加入2-(6-氨基-5-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基]哒嗪-3-基)苯酚(18.6mg,0.055mmol,1.00当量)和diea(21.5mg,0.166mmol,3.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过制备型hplc纯化：柱：xcelectcshf-phenyobd柱，19*250mm,5um；流动相a：水(0.05�),流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在10min内24%b至40%b，254/220nm；rt：8.60以提供作为白色固体的n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酰胺(化合物128,10.4mg,26.2%)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.37(s,1h),10.98(s,1h),8.32(t,j=6.3hz,1h),7.95(d,j=7.9hz,1h),7.60(s,1h),7.49(d,j=8.3hz,1h),7.35(d,j=7.9hz,2h),7.20(m,5h),6.87(m,2h),6.51(s,2h),5.11(dd,j=13.3,5.1hz,1h),4.49ꢀ‑ꢀ4.37(m,2h),4.34(s,1h),4.30ꢀ‑ꢀ4.18(m,3h),4.11ꢀ‑ꢀ4.01(m,2h),3.12(t,j=6.8hz,2h),3.01ꢀ‑ꢀ2.82(m,1h),2.66ꢀ‑ꢀ2.54(m,1h),2.44ꢀ‑ꢀ2.30(m,1h),2.22(t,j=6.7hz,2h),2.05ꢀ‑ꢀ1.93(m,1h),1.84-1.61(m,4h)。lcms(esi)m/z：[m h] =679.35。[0512]向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酸(15.0mg,0.042mmol,1.00当量)在dmf(1.00ml)中的溶液中加入hobt(11.2mg,0.083mmol,2.00当量)和edci(15.9mg,0.083mmol,2.00当量)。在室温搅拌0.5h以后，加入2-(6-氨基-5-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基]哒嗪-3-基)苯酚(14.0mg,0.042mmol,1.00当量)和diea(16.1mg,0.125mmol,3.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过制备型hplc纯化：柱：柱：gemini-nxc18axaipacked,21.2*150mm5um；流动相a：水(0.05�),流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在10min内35%b至53%b；254/220nm；rt：9.85，以提供作为白色固体的化合物n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酰胺(化合物129,10.3mg,35.5%)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.97(s,1h),8.35(t,j=5.9hz,1h),7.69ꢀ‑ꢀ7.58(m,3h),7.48(s,1h),7.43ꢀ‑ꢀ7.29(m,4h),7.24ꢀ‑ꢀ7.12(m,3h),7.04(dd,j=8.3,2.8hz,2h),6.96(t,j=7.5hz,1h),5.08(dd,j=13.2,5.0hz,1h),4.52(t,j=6.8hz,2h),4.39(d,j=17.2hz,1h),4.32ꢀ‑ꢀ4.20(m,3h),4.12ꢀ‑ꢀ4.02(m,2h),3.14(t,j=6.8hz,2h),3.00ꢀ‑ꢀ2.82(m,1h),2.66-2.55(m,1h),2.43-2.32(m,1h),2.22(t,j=6.7hz,2h),2.03-1.91(m,1h),1.81-1.60(m,4h)。lcms(esi)m/z：[m h] =679.40。[0513]使用与用于制备化合物129的程序类似的程序，制备表e6中的下述化合物。[0514]表e6.(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺(20.00mg,0.042mmol,1.00当量)和(2s,4r)-1-((s)-2-丙烯酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(20.42mg,0.042mmol,1.00当量)在meoh(3.00ml)中的溶液中逐滴加入tea(0.20ml)。搅拌10h以后，将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反相快速色谱纯化(柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um,19*150mm；流动相a：水(10mmnh4hco3),流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在10min内32b至47b，在min内47b至b，在min内b至b，在min内b至b，在min内b至b；254/220nm/)以提供作为黄色固体的标题化合物(11.5mg,27.97%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6，用一滴d2o)δ9.02ꢀ‑ꢀ8.88(m,1h),7.96ꢀ‑ꢀ7.88(m,1h),7.60ꢀ‑ꢀ7.50(m,1h),7.47ꢀ‑ꢀ7.30(m,4h),7.37ꢀ‑ꢀ7.21(m,2h),7.23(d,j=1.5hz,1h),7.21ꢀ‑ꢀ7.11(m,2h),6.96ꢀ‑ꢀ6.82(m,2h),4.53ꢀ‑ꢀ4.28(m,6h),4.27ꢀ‑ꢀ4.16(m,3h),3.73ꢀ‑ꢀ3.63(m,2h),3.63ꢀ‑ꢀ3.59(m,2h),3.34ꢀ‑ꢀ3.21(m,4h),3.23ꢀ‑ꢀ3.10(m,6h),3.10ꢀ‑ꢀ2.92(m,2h),2.75ꢀ‑ꢀ2.52(m,3h),2.49ꢀ‑ꢀ2.28(m,2h),2.23ꢀ‑ꢀ2.00(m,1h),1.99ꢀ‑ꢀ1.80(m,1h),0.93(s,9h)。lcms(esi)m/z：[m h] =959。[0516]使用与用于制备化合物196的程序类似的程序，制备表e7中的下述化合物。[0517]表e7.[0518](2s,4r)-1-((s)-2-(2-(9-(3-((4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)氨基)-3-氧代丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物266)的制备步骤1：9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯的制备在室温向3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(200.00mg,0.786mmol,1.00当量)和溴乙酸乙酯(131.30mg,0.786mmol,1.00当量)在dmf(6.00ml)中的搅拌混合物中加入k2co3(217.33mg,1.572mmol,2.00当量)。将得到的混合物在60℃搅拌3h。将混合物冷却至室温并加入水(100.00ml)。用etoac(3x100ml)萃取以后，将合并的有机层用盐水(2x30ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供作为浅黄色油的标题化合物(310mg,粗制物)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。lcms(esi)m/z：[m h] =340.46步骤2：2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸的制备在室温向9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(312.00mg,0.916mmol,1.00当量)和lioh(219.46mg,9.164mmol,10.00当量)在meoh(5.00ml)中的搅拌溶液中加入h2o(2.50ml)。将得到的混合物搅拌3h。将混合物用0.5mhcl酸化至ph6。将得到的混合物过滤，将滤饼与ea(3x10ml)一起研磨以提供作为白色固体的标题化合物(132mg,46.11%)。lcms(esi)m/z：[m h] =312.41。[0519]步骤3：9-(2-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯的制备在室温向2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸(100.00mg,0.320mmol,1.00当量)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(137.82mg,0.320mmol,1.00当量)在dmf(4.00ml)中的搅拌混合物中加入hatu(146.05mg,0.384mmol,1.20当量)和diea(206.85mg,1.600mmol,5.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将得到的混合物过滤，将滤液浓缩并通过反相快速色谱(历时20min用0-100%的在水中的乙腈洗脱)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(75mg,17.45%)。lcms(esi)m/z：[m h] =724.96。[0520]步骤4：(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备在室温向9-(2-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(75.00mg,0.103mmol,1.00当量)在dcm(3.00ml)中的搅拌溶液中加入tfa(1.00ml,13.463mmol,130.14当量)。将得到的混合物在室温搅拌3h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在dmf(2.00ml)中并通过反相快速色谱(历时20min用0-100%的在水中的乙腈洗脱)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(43mg,46.56%)。lcms(esi)m/z：[m h] =624.85步骤5：(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(9-(3-((4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)氨基)-3-氧代丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物266)的制备.在室温向(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(25.00mg,0.040mmol,1.00当量)和n-(4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)丙烯酰胺(15.62mg,0.040mmol,1.00当量)在meoh(1.00ml)中的搅拌混合物中加入tea(12.15mg,0.120mmol,3.00当量)。将得到的混合物在60℃搅拌过夜。将得到的混合物过滤并将滤液通过制备型hplc(xbridgeprepc18obd柱，用35-50%的在10mm碳酸铵水溶液中的乙腈洗脱)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(7.2mg,17.42%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.37(s,1h),8.98(s,1h),8.60(t,j=6.0hz,1h),8.41(t,j=5.9hz,1h),7.94(dd,j=8.0,1.6hz,1h),7.79(d,j=9.7hz,1h),7.59(s,1h),7.41(q,j=8.3hz,4h),7.34(d,j=8.0hz,2h),7.26ꢀ‑ꢀ7.18(m,3h),6.86(t,j=7.9hz,2h),6.49(s,2h),5.14(d,j=3.4hz,1h),4.52ꢀ‑ꢀ4.33(m,6h),4.26(dd,j=13.2,5.7hz,3h),3.67ꢀ‑ꢀ3.56(m,2h),3.12(t,j=6.8hz,2h),3.00ꢀ‑ꢀ2.84(m,2h),2.60ꢀ‑ꢀ2.53(m,2h),2.46ꢀ‑ꢀ2.42(m,4h),2.42ꢀ‑ꢀ2.35(m,3h),2.32ꢀ‑ꢀ2.23(m,6h),2.09ꢀ‑ꢀ2.01(m,1h),1.94ꢀ‑ꢀ1.85(m,1h),1.48ꢀ‑ꢀ1.31(m,8h),0.93(s,9h)。lcms(esi)m/z：[m h] =1015.65。[0521]使用与用于制备化合物266的程序类似的程序，制备表e8中的下述化合物。[0522]表e8.[0523]实施例18.本发明的化合物对brm和brg1的降解本实施例证明了本公开内容的化合物在基于细胞的降解测定中降解hibit-brm或hibit-brg1融合蛋白的能力。[0524]程序：生成了表达hibit-brm的稳定hela细胞系。在第0天，将5000个细胞在40μl培养基中接种进384孔细胞培养板的每个孔中。在第1天，用120nldmso或120nl的3倍连续dmso稀释的化合物处理细胞（一式两份10个点，30µm作为最终的最高剂量）。随后将板在标准组织培养箱中温育24h，并在室温平衡15分钟。新鲜制备nano-glohibitlytic检测系统(promegan3050)试剂，并向每个孔加入20ul。添加这种含lgbit的试剂后，hibit和lgbit蛋白结合形成发光的nanobit萤光素酶。将板在室温摇动10分钟，并使用envision板读数器(perkinelmer)读出生物发光。[0525]为了测量brg1降解，生成了表达hibit-brg1和lgbit的稳定hela细胞系。然后遵循与上述相同的方案。[0526]使用以下公式计算降解%：%降解=100%-100%x(lum样品‑ꢀlumlc)/(lumhcꢀ‑lumlc)。将dmso处理的细胞用作高对照(hc)，并将2μm的已知的brm/brg1降解剂标准处理的细胞用作低对照(lc)。将数据拟合至四参数非线性曲线拟合以计算ic50(μm)值，如表3所示。[0527]结果：如下表3所示，本发明的化合物降解brm和brg1二者。[0528]表3.“ ”指示≥1000nm的抑制作用；“ ”指示≥100nm的抑制作用；“ ”指示≥10nm的抑制作用；“ ”指示《10nm的抑制作用；“nt”指示未试验；“a”指示最大降解≥75%；“b”指示最大降解≥50%；且“c”指示最大降解《50%。[0529]其它实施方案在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用整体并入本文，其程度如同明确地且单独地指出每篇单独的出版物、专利或专利申请通过引用整体并入。在发现本技术中的术语在通过引用并入本文的文件中有不同定义的情况下，则本文提供的定义将用作对该术语的定义。[0530]尽管已经结合其具体实施方案描述了本发明，但是应当理解，本发明能够进行进一步修改，并且本技术意图涵盖本发明的任何变化、应用或改进，其总体上遵循本发明原理并且包括落入本发明所属领域内的已知或常规实践中的本公开内容的偏离，并且可以应用于前文阐述的基本特征，以及遵循权利要求的范围。[0531]其它实施方案是在权利要求书中。当前第1页12当前第1页12