用于治疗COVID-19的血栓素A2受体拮抗剂的方法和药物组合物与流程

用于治疗covid-19的血栓素a2受体拮抗剂的方法和药物组合物
技术领域
1.本发明涉及有效量的血栓素a2受体拮抗剂(例如艾非曲班(ifetroban))及其药物组合物用于在治疗哺乳动物(例如人)的sars-cov-2感染(例如covid-19)以治疗该疾病中使用。


背景技术：

2.冠状病毒疾病2019(covid-19)是一种由冠状病毒sars-cov-2引起的高度传染性严重急性呼吸系统综合征(sars)。人暴露后，冠状病毒在附着于肺ii型肺泡细胞、动脉和静脉内皮细胞以及动脉平滑肌细胞的细胞膜上的血管紧张素转换酶2(ace2)后进入呼吸道细胞。冠状病毒复制、细胞破坏和扩散到其他器官(例如心脏、大脑、肾、肠道)导致有症状的covid-19。潜在疾病(例如肥胖症、高血压、糖尿病)和宿主防御受损使某些群体更容易患上严重疾病(例如患有合并症的老年人)。从2020年3月到2021年2月，仅在美国，covid-19就造成超过500,000人死亡。
3.covid-19的早期症状包括肺功能障碍(例如咳嗽、呼吸急促、低氧血症)、发烧、疲劳、肌肉酸痛、头痛、味觉或嗅觉丧失、恶心和腹泻。一些人从呼吸困难迅速发展为呼吸衰竭(例如，需要机械通气)、心力衰竭、重症监护室治疗，甚至死亡。covid-19的并发症可能包括肺炎、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征(ards)、肺纤维化、血栓、心肌病、心力衰竭、急性肾损伤和神经系统问题(如脑雾)。covid-19的严重疾病通常见于年龄为60岁以上的人，但年轻人更容易发生动脉血栓形成，包括心肌梗塞和缺血性中风。从covid-19中恢复可能需要数月时间，所谓的长新冠者(long-hauler)可能会出现长期症状，包括咳嗽、呼吸困难、疲劳、身体疼痛、关节疼痛、味觉和嗅觉丧失、睡眠困难、头痛和脑雾。(marshall 2020)一些患者的持续健康问题可能归因于肺纤维化的发展。(mcdonald 2021)
4.住院患者中获得授权或批准的covid-19治疗目前的目标是抑制病毒复制(例如，瑞德西韦)、抑制炎症(例如，地塞米松)和增强免疫反应(例如，恢复期血浆和单克隆抗体)。目前疫苗可用并且将其施用于数百万人，以预防在sars-cov-2暴露后疾病进展。然而，原始sars-cov-2的变体正在出现，并且可能对某些抗体和疫苗具有抗药性。此类变体可能成为可能更具传染性和/或毒性的优势菌株。此外，covid-19仍然是一种治疗选择不够有效的传染性疾病。
5.肺动脉高血压是肺循环中的血压升高，这可能是由于肺动脉收缩、肺血管阻塞(例如，有凝块、血栓、炎性细胞或栓子)、肺静脉收缩，其由于毛细血管后(post-capillary)肺血管收缩或血流的下游阻塞(例如，二尖瓣狭窄)产生肺毛细血管高血压。(ganter,jakob等人2006)使用右心导管插入术的侵入性评估得出结论，76％的covid-19患者存在毛细血管后肺动脉高血压。covid-19患者的肺动脉楔压高于ards患者，并且与肺顺应性呈负相关。(caravita,baratto等人2020)毛细血管后肺血管收缩、肺毛细血管压力升高和肺动脉楔压升高迫使血管液进入气道，导致肺水肿。
6.肺水肿是终末气道(例如肺泡)中的液体积聚，它会干扰正常的气体交换(例如血液氧合)，降低肺顺应性并导致呼吸困难。肺水肿可以是由肺微血管静水压力增加和/或微血管通透性增加引起的，并且毛细血管压力和通透性的组合增加会加剧水肿的形成。在血管内皮损伤、内皮细胞间隙(inter-endothelial cell gaps)形成和/或血管腔内衬的内皮糖萼破坏后，通透性可能会增加。在covid-19肺炎中，肺实变的区域(即充满液体而不是空气的正常可压缩肺组织)比正常充气的肺实质更不透射线，并且在射线照相术和计算机断层扫描(ct)扫描中清晰可见。肺水肿是ards的标志，其中肺毛细血管通透性升高。在covid-19中，肺毛细血管压力和通透性都可能升高，导致肺水肿严重。
7.呼吸衰竭是肺气体交换受损导致血液氧合不足，这可能归因于肺功能障碍、肺损伤和/或通气-灌注不匹配。需要提供补充氧，但可能不足以使血氧饱和度正常化，这会导致气管插管和机械通气。患有covid-19的重症患者可能会从呼吸急促和低氧血症发展为ards样呼吸衰竭，死亡率为39％。(hasan,capstick等人2020)
8.纤维化是在修复或反应过程中器官或组织中过量纤维结缔组织(例如胶原蛋白)的形成。纤维组织的形成是一个生理过程，并且纤维组织是身体中器官或组织的正常组成部分。通常，作为伤口愈合过程的一部分，纤维结缔组织会沉积在损伤部位，这可能导致暂时或永久性瘢痕。成纤维细胞是纤维化中的效应细胞并且存在于身体的每个组织中，其为损伤后的组织修复提供结构支撑和支架。在病理性纤维化中，肌成纤维细胞在对损伤和/或触发信号的纤维增殖反应中产生紧密的纤维结缔组织。由此产生的疤痕可能会永久性地损害受影响组织的结构和功能，如肝硬化或肺纤维化。肺纤维化是纤维蛋白、细胞外基质、结缔组织和肺瘢痕的过度沉积。瘢痕可以改变肺结构，取代功能组织，并导致肺功能障碍。临床、影像学和尸检数据表明，肺纤维化在严重急性呼吸窘迫综合征(sars)病理学中发展，目前的证据表明肺纤维化也会使covid-19复杂化。感染sars-cov-2后，末端气道和肺血管系统的损伤会引发纤维化以应对肺损伤。在covid-19患者住院和康复期间，用医学成像(即高分辨率计算机断层扫描)可以看到纤维化肺瘢痕。尸检时，死于covid-19肺炎的患者表现出弥漫性肺泡损伤的特征，肺实变区域伴有液体积聚、纤维增殖以及细胞外基质和纤维蛋白在肺泡腔内沉积。(ojo,balogun等人2020)
9.血栓形成是由对血管损伤、疾病、血栓前因素和/或血流停滞的局部反应引起的具有血小板聚集物、凝固的血块或两者的血管的阻塞。止血是对血管损伤的生理反应，其中血小板的粘附、血液凝固和纤维蛋白沉积限制了失血和出血。危及生命的血栓形成是心肌梗塞(即冠状动脉或支架血栓形成)、缺血性中风(即向脑组织供血的动脉血栓形成)和静脉血栓栓塞(即腿部静脉凝块脱落引起的肺栓塞)的原因)。covid-19患者通常会出现动脉和/或静脉血栓形成，特别是小动脉中的大量富含血小板的血栓，称为血栓性微血管病。在肺循环中，这与弥漫性水肿肺组织区域有关。covid-19中的血栓形成通常还会影响除肺部以外的器官，包括大脑、心脏、肝和肾。(gu,tyagi等人2021)在突发性大血管闭塞性卒中患者中，covid-19患者明显比没有covid-19的患者年轻，分别为59
±
13和74
±
17；p＝0.004。(majidi,fifi等人2020)
10.血栓素(tx)a2是一种短寿命的多不饱和脂肪酸，它是脂肪酸环加氧酶(cox)1和cox-2代谢以及随后前列腺素(pg)内过氧化物(即pgh2)通过txa合酶代谢的产物。cox抑制剂阻断pgh2和txa2的合成。txa合酶抑制剂选择性抑制txa2合成而不抑制pgh2形成。txa2的
非活性代谢物可以在血浆中测量为txb2，循环txa2代谢物的尿排泄可以测量为2,3-丁炔-txb2和11-去氢-txb2。txa2主要由活化的血小板和巨噬细胞产生，并且是血小板聚集、血管收缩、肺静脉收缩、支气管收缩、血管内皮通透性、组织因子表达和其他生物活性的有效介质。pgh2和txa2的生物合成受到阿司匹林(乙酰水杨酸)和其他非甾体抗炎药的抑制。低剂量阿司匹林(81-100mg/天，口服)选择性抑制血小板pgh2和txa2合成。阿司匹林是一种有效的抗血栓药物，可用于心肌梗塞和中风的二级预防。阿司匹林还可以防止静脉血栓形成中的血小板活化。(tarantino,amadio等人2016)covid-19患者的血浆txb2水平升高，血浆txb2浓度与血栓形成和全因死亡率相关。无论covid-19患者是否用阿司匹林治疗，都可以看到txb2与血栓形成和死亡率的关联。(barrett,lee等人2020)在covid-19住院患者中，使用低剂量阿司匹林与机械通气、icu入院率和住院死亡率的降低的风险独立相关。(chow,khanna等人2021)与倾向评分匹配的covid-19对照相比，给予高剂量阿司匹林(1,000mg/天)的covid-19患者死亡率也有所降低。(liu,huang等人2021)
11.血栓素-前列腺素(tp)受体介导txa2、pgh2和某些异前列烷的直接细胞作用。tp受体在血小板、平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、单核细胞、心肌细胞、肾小球系膜细胞、枯否细胞、少突胶质细胞、传入神经末梢、星形胶质细胞和未成熟胸腺细胞上表达。(nakahata 2008)tp受体激活导致血小板聚集、选择性肺静脉收缩、组织选择性血管内皮通透性和内皮细胞和单核细胞上的组织因子表达。(bode,mackman 2004)tp受体活性的后果可以包括动脉和/或静脉血栓形成、肺静脉收缩、肺动脉高压(特别是肺毛细血管压力升高)、肺血管通透性、肺水肿和猝死。这些tp依赖性作用可以被tp受体拮抗剂(如艾非曲班)抑制。


技术实现要素：

12.根据上述背景，本发明提供了通过向有需要的患者施用治疗有效量的tp受体拮抗剂来治疗covid-19的方法。
13.根据上述背景和其他文献，本发明部分地涉及在需要治疗的受试者中治疗或改善covid-19的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的tp受体拮抗剂。covid-19相关的肺毛细血管高压导致低氧血症，并通过测量动脉血氧饱和度得到证实。covid-19相关的肺水肿导致呼吸困难，并被放射学证实为肺实变。covid-19相关的纤维化限制了肺功能，并在放射学上得到证实。covid-19相关的肺血栓性微血管病导致通气-灌注不匹配，并通过血浆纤维蛋白d-二聚体和动脉血氧饱和度升高得到证实。tp受体拮抗剂可以口服、鼻内、吸入、直肠、阴道、舌下、口腔、肠胃外或经皮施用。在某些优选的实施例中，该方法进一步包括向患者长期施用tp受体拮抗剂。在某些实施例中，tp受体拮抗剂包含治疗有效量的3-[2-[[(1s,2r,3s,4r)-3-[4-(戊基氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]苯基]丙酸(艾非曲班)及其药学上可接受的盐。在某些其他实施例中，tp受体拮抗剂包含治疗有效量的3-[2-[[(1s,2r,3s,4r)-3-[4-(戊基氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]苯基]丙酸单钠盐(艾非曲班钠)。在某些优选的实施例中，患者的肺功能得到维持或改善。
[0014]
本发明的某些实施例涉及方法，其中预防性施用tp受体拮抗剂以预防患者的呼吸衰竭、和/或预防性地施用以预防患者的肺水肿。在某些优选的实施例中，治疗有效量是从约10mg至约1,500mg。在某些优选的实施例中，tp受体拮抗剂是艾非曲班钠并且治疗有效量
是从约50mg至约250mg/天。在某些实施例中，口服施用艾非曲班。在某些实施例中，本发明涉及在有需要的患者中治疗和/或改善covid-19的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的tp受体拮抗剂以提供约0.1ng/ml至约10,000ng/ml的所希望的tp受体拮抗剂的血浆浓度。
[0015]
本发明还涉及通过施用本文所述的tp受体拮抗剂为患有covid-19的人类患者提供缓解呼吸短促或低氧血症的方法。
[0016]
本发明进一步涉及通过施用本文所述的tp受体拮抗剂来减少患有covid-19的人类患者的肺水肿来改善血液氧合和向组织输送氧的方法。
[0017]
本发明进一步涉及通过施用本文所述的tp受体拮抗剂来降低与covid-19相关的肺毛细血管高压来改善血液氧合和向组织输送氧的方法。
[0018]
本发明进一步涉及通过施用本文所述的tp受体拮抗剂来降低与covid-19相关的肺血栓性微血管病来改善血液氧合和向组织输送氧的方法。
[0019]
本发明进一步涉及治疗患有covid-19的人类患者的肺功能障碍的方法，该方法包括向人类患者长期施用治疗有效量的tp受体拮抗剂。在某些优选的实施例中，血栓素a2受体拮抗剂是3-[2-[[(1s,2r,3s,4r)-3-[4-(戊基氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]苯基]丙酸(艾非曲班)及其药学上可接受的盐，并且在某些最优选的实施例中，tp受体拮抗剂是3-[2-[[(1s,2r,3s,4r)-3-[4-(戊基氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]苯基]丙酸单钠盐(艾非曲班钠)。治疗有效量可以是例如从约50mg至约300mg。可以以从约50或100mg至约250mg/天的量施用tp受体拮抗剂。在某些实施例中，tp受体拮抗剂是艾非曲班或其药学上可接受的盐，并且日剂量是从约50mg至约250mg/天。在某些实施例中，口服施用艾非曲班。在某些实施例中，肺功能障碍是肺水肿和肺硬化。在某些实施例中，治疗有效量的艾非曲班提供改善的肺力学(lung mechanics)和患者的血液氧合。
[0020]
本发明还涉及在需要治疗的一个或多个哺乳动物或者一个或多个人类中治疗covid-19的方法和组合物，该方法包括向有需要的一个或多个受试者或者一个或多个患者施用治疗有效量的tp受体拮抗剂。优选地，治疗方法包括施用组合物，该组合物包括以有效改善肺功能的量向有需要的covid-19患者施用治疗有效量的tp受体拮抗剂。进一步提供了在需要此类治疗的一个或多个受试者或者一个或多个患者中预防肺纤维化的方法，该方法包括以有效减少没有这样的治疗时可能发生的纤维化组织形成的量施用包含tp受体拮抗剂的组合物。
具体实施方式
[0021]
根据上述背景，认为向有需要的一个或多个受试者或者一个或多个患者施用治疗有效量的tp受体拮抗剂可以治疗与sars-cov-2感染或covid-19相关的肺功能障碍。短语“治疗有效量”是指以适用于任何治疗的合理收益/风险比产生一些所希望的局部或全身作用的物质的量。这种物质的有效量将根据所治疗的受试者和疾病病症、受试者的体重和年龄、受试者是禁食还是进食、疾病病症的严重程度、施用方式等而变化，这可以由本领域的普通技术人员容易确定。
[0022]
tp受体是位于血小板、免疫细胞、平滑肌、内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞中的
跨膜g蛋白偶联受体，其持续激活可以对肺部产生有害后果。例如，在全表型关联研究(phewas)中发现了人类tp受体基因tbxa2r的功能获得性突变，因为这种突变与转移性癌症以及肺心病、肺动脉高压、原发性肺动脉高压和肺移植的发病率高于正常水平有关。(pulley,jerome等人2018,werfel,hicks等人2020)
[0023]
west已经表明，在肺动脉高压压力超负荷模型(west,voss等人2016)和杜氏肌营养不良模型(west,galindo等人2019)中，用艾非曲班阻断tp受体可以显著降低右心室纤维化并改善心功能。
[0024]
在住院的covid-19患者中，txa2的合成(由txb2的血浆浓度证明)与死亡率密切相关。(barrett,lee等人2020)患有covid-19的重症患者可能会被诊断为成人呼吸窘迫综合征(ards)，其特征是肺损伤导致肺水肿、肺血管通透性增加和终末气道积液。然而，covid-19中的心肺动力学与典型的ards在以下方面略有不同：“covid-19患者的肺血管阻力正常，与对照受试者的相似[1.6(1.1-2.5)比1.6(0.9-2.0)wu,p＝0.343]，低于ards患者报告的水平(p《0.01)。76％的covid-19患者和19％的对照受试者存在肺动脉高压(p《0.001)，并且其总是出现在毛细血管后。covid-19患者的肺动脉楔压高于ards患者，并且与肺顺应性呈负相关(r＝-0.46，p＝0.038)。”(caravita,baratto等人2020)请注意，covid-19患者的肺动脉高压是毛细血管后的，这反映在较高的肺动脉楔压(肺毛细血管血压的估计值)上，并且与肺顺应性成反比-较高的肺硬化在很大程度上由于肺水肿。tp受体依赖性毛细血管后肺动脉高压可由选择性肺静脉收缩导致，其将肺动脉楔压升高。(wakerlin,finn等人1995)covid-19尸检后肺组织显示血小板聚集物阻塞了微血管系统。(ackermann,verleden等人2020)负责covid-19患者肺病理的一种或多种介质尚不清楚，但txa2合成增加和导致的血小板聚集、肺静脉收缩和血管内皮通透性增加与txa2和tp受体激活的主要致病作用一致。
[0025]
在sars-cov-2介导的肺损伤中，由于毛细血管后肺动脉高压导致的肺毛细血管压力升高会极大地扩大肺积液，使肺水的淋巴引流不堪重负，并导致肺水肿。已知肺循环中升高的txa2和tp受体激活导致肺动脉高压，这是由于选择性肺静脉收缩(即毛细血管后肺微静脉和静脉的收缩)导致肺毛细血管血压升高。(yoshimura,tod等人1989)用tp受体拮抗剂(如艾非曲班)治疗covid-19可降低升高的肺毛细血管压力、减少肺水肿、改善肺力学、缩短住院时间并提高生存率。用艾非曲班早期治疗sars-cov-2感染可预防毛细血管后肺动脉高压、肺水肿和肺硬化的发展。
[0026]
肺毛细血管压力升高会促进肺积液，当肺血管通透性增加时，这种情况可能会被极大地扩大。稳定的txa2模拟物u-46,619(9,11-二脱氧基-9α,11α-甲烷环氧基前列腺素f2α)激活tp受体。在临床前研究中，u-16,619输注强烈增加了肺中的血浆液和蛋白质积累，这种作用被tp受体拮抗剂sq29548完全阻断。在心脏和肾中观察到血浆液和蛋白质积累的较小的tp受体依赖性增加。作者得出结论：“目前的研究结果表明，txa2受体激活会急剧增加血细胞比容，可能是通过诱导血浆液从血管室向间质转移。
…
这一假设在使用埃文斯蓝染料作为白蛋白外渗的可靠标志物的研究中得到证实；结果表明，白蛋白和可能的其他蛋白质的微血管移位中存在器官特异性增加。”(bertolino,valentin等人1995)这些对经血管液体和蛋白质通量的影响不仅需要增加毛细血管血压，还需要增加血管通透性。
[0027]
在急性肺损伤患者中，用艾非曲班阻断tp受体选择性地放松肺静脉并降低毛细血管后阻力，从而降低肺毛细血管压力。(schuster,kozlowski等人2001)在冠状病毒介导的
肺损伤covid-19患者中，tp受体依赖性肺静脉收缩会加重肺液体积聚并扩大肺水肿，而这种危及生命的疾病过程可以通过用艾非曲班的tp受体阻断得到改善。
[0028]
肺损伤激发触发txa2的释放，并且txa2合成或活性的抑制改善许多但不是所有这些早期肺损伤反应(例如，肺动脉高压、低氧血症、肺水肿)。特别是，用艾非曲班(也称为sq34451和bms-180291)或密切相关的7-氧杂双环[2.2.1]庚烷化合物(即sq29548、sq28668和sq30741)阻断tp受体抑制了肺损伤相关的肺动脉高压、低氧血症、和肺水肿(schumacher,adams等人1987,kuhl,bolds等人1988,klausner,paterson等人1989,sandberg,edberg等人1994,smith,murphy等人1994,thies,corbin等人1996,quinn和slotman 1999,collins,blum等人2001,kobayashi,horikami等人2016)。
[0029]
由于肺水肿、支气管收缩和肺顺应性降低以及肺泡气体交换单元的通气和灌注不匹配，covid-19患者表现出呼吸急促和动脉血氧饱和度低。covid-19中低氧血症的原因很复杂，尚未完全了解。在细菌感染(即脓毒症)后肺损伤的动物模型中，与脓毒症对照组相比，艾非曲班阻断tp受体可改善全身和肺血管收缩，并显著增加动脉和组织氧合。(quinn和slotman 1999)在covid-19患者中可能会看到类似的艾非曲班缓解低氧血症。
[0030]
异前列烷(例如8-异-pgf2α和8-异-pge2)在结构上与前列腺素相似，也能激活tp受体(acquaviva,vecchio等人2013)；然而，它们是通过在氧衍生的自由基对含有酯化花生四烯酸酯部分的磷脂的攻击之后，与pgh2和txa2不同的途径以非酶促方式产生的。游离异前列烷通过磷脂酶a2从氧化的磷脂中释放出来。游离异前列烷是由独立于环氧合酶和txa合酶的机制产生的tp受体激活剂，因此对非甾体抗炎药和txa合酶抑制剂不敏感。异前列烷特别令人感兴趣，因为它们的合成是由氧化应激触发的，它们的tp受体依赖性作用被艾非曲班和其他tp受体拮抗剂阻断，并且它们在急性肺损伤或ards患者中释放。(carpenter,price等人1998；nanji,liong等人2013；west,voss等人2016)
[0031]
许多covid-19患者出现肺纤维化，特别是如果他们在机械通气和重症监护后存活下来。covid-19的长期症状类似于特发性肺纤维化引起的症状，包括咳嗽、呼吸困难和疲劳。目前，有covid-19尸检证据表明弥漫性肺泡损伤(dad)进展为纤维化。作者总结说：“虽然我们在致命病例中观察到纤维化dad，但幸存的患者是否有发生肺纤维化的风险以及这种并发症的发生频率将需要进一步的临床和放射学随访研究。”(li,wu等人2021)
[0032]
肺纤维化的发病机制已被建模并发现是由游离异前列烷的产生引发的。8-异-pgf2α激活tp受体，导致潜在的tgfβ(已知的纤维增殖性障碍的介质)激活。在博来霉素肺纤维化模型中，艾非曲班阻断了纤维化的发展。(suzuki,kropski等人2021)在恢复期的covid-19患者中，预防和治疗covid-19相关的肺纤维化有望成为一个公共卫生问题，有效的治疗将采用临床有效剂量的tp受体拮抗剂方案，如艾非曲班。
[0033]
txa2和tp受体激活最公认的生物学效应是血小板依赖性血栓形成。艾非曲班和其他tp受体拮抗剂阻断txa2介导的血栓形成。小鼠慢性缺氧产生肺动脉高压和肺血管内血栓形成，这两种情况在cox-2敲除小鼠中均得到增强，并通过艾非曲班治疗加以预防。(cathcart,tamosiuniene等人2008)。在纽约市大型卫生系统中因covid-19住院的患者中，血栓性事件发生率为16.0％。在829名covid-19icu患者中，29.4％具有血栓性事件(13.6％静脉和18.6％动脉)。在2,505名covid-19非icu患者中，11.5％具有血栓性事件(3.6％静脉和8.4％动脉)。covid-19患者的血栓性事件概率明显高于其他肺损伤住院患者(2009年流
感大流行期间血栓性事件的发生率为5.9％)。bilaloglu,aphinyanaphongs等人2020)除了血小板介导的血栓形成外，txa2和tp受体激活还可触发由内皮细胞和单核细胞上的组织因子表达引发的血液凝固。(bode,mackman 2014)因此，在sars-cov-2受损的肺循环中，肺微静脉、血小板、单核细胞和内皮细胞中的强tp受体信号产生一种不寻常的血栓前状态，这种状态可以通过tp受体阻断来缓解，尤其用艾非曲班的有效剂量方案。
[0034]
根据本发明，认为通过tp受体增加的异前列烷信号传导有助于covid-19中的肺纤维化，因此用口服活性tp受体拮抗剂艾非曲班治疗将阻止肺纤维化的进展，改善肺功能测试，并从covid-19中实现更完整的恢复。
[0035]
如本文所用，术语“tp受体拮抗剂”是指当以治疗有效剂量使用时，在标准生物测定中或在体内或离体，将tp受体的表达或活性抑制至少或至少约30％、50％、60％、75％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的化合物。在某些实施例中，tp受体拮抗剂抑制txa2与受体的结合。tp受体拮抗剂包括竞争性拮抗剂(即，与激动剂竞争受体占据的拮抗剂)和非竞争性拮抗剂。tp受体拮抗剂包括受体的抗体。抗体可以是单克隆的。它们可以是人或人源化抗体。tp受体拮抗剂可以是通过沉默rna(即，sirna)技术阻止受体表达的分子。tp受体拮抗剂还包括具有tp受体拮抗剂活性和txa合酶抑制剂活性的txa合酶抑制剂。
[0036]
tp受体拮抗剂
[0037]
大约40年来，tp受体拮抗剂的发现和开发一直是许多制药公司的目标。这些公司鉴定的某些单独的化合物，无论是否伴随txa2合酶抑制活性，包括艾非曲班(sq34451；bms-180291；bristol-myers squibb)、sq29548(bms)、sq28668(bms)、sq30741(bms)、aa-2414(abbott)、r68070(janssen)、bay u 3405(bayer)、吡考他胺(picotamide)(sandoz)、特波格雷(terbogrel)(bi)、l670596(merck)、l655240(merck)、ici-192605(zeneca)、ici-185282(zeneca)、ici-159995(zeneca)、skf-88046(smith-kline)、ep-092(u.edinburgh)、ntp-42(atxa)、s-1452(shionogi)、gr32191b(glaxo)、和s-18886(servier)。临床前药理学已经确定，这类化合物具有通过抑制前列腺素内过氧化物和txa2途径获得的有效抗血栓活性。这些化合物还可预防由txa2和其他类花生酸(包括作用于血管床内的tp受体的某些异前列烷)诱导的血管收缩，因此可能有益于预防和/或治疗肺动脉高压、纤维增生性障碍、肝肾综合征和/或肝性脑病。
[0038]
用于本发明的合适的tp受体拮抗剂可以包括，例如但不限于小分子，例如艾非曲班{bms；[1s-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸；或iupac命名法：3-[2-[[(1s,2r,3s,4r)-3-[4-(戊基氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]苯基]丙酸}，以及美国专利申请公开号2009/0012115中描述的其他物质，其披露内容特此通过引用以其全文并入。
[0039]
适用于本文的额外的tp受体拮抗剂还描述于：美国专利号4,839,384(ogletree)；美国专利号5,066,480(ogletree,等人)；美国专利号5,100,889(misra,等人)；美国专利号5,312,818(rubin,等人)；美国专利号5,399,725(poss,等人)；和美国专利号6,509,348(ogletree)，其披露内容特此通过引用以其全文并入。
[0040]
这些可以包括但不限于：
[0041]
如美国专利号5,100,889中披露的间亚苯基7-氧杂双环-庚基取代的杂环酰胺前列腺素类似物，包括：
[0042]
[1s-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸(sq 33,961)或其酯或盐；
[0043]
[1s-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[[(4-氯-苯基)-丁基]氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸或其酯或盐；
[0044]
[1s-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)-氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环]2.2.1]庚-2-基]苯乙酸或其酯或盐；
[0045]
[1s-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯氧基]乙酸或其酯或盐；
[0046]
[1s-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(7,7-二甲基辛基)-氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-甲基]苯丙酸或其酯或盐；
[0047]
如1992年3月31日发布的美国专利号5,100,889中披露的7-氧杂二环庚基取代的杂环酰胺前列腺素类似物，包括：
[0048]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]-羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0049]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0050]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)甲基氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0051]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[(1-吡咯烷基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0052]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[(环己基-氨基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基-4-己烯酸或其酯或盐；
[0053]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(2-环己基-乙基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0054]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[[2-(4-氯-苯基)乙基]氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0055]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0056]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[[4-(4-氯-苯基)丁基]氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0057]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4α-[[-(6-环己基-己基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸,或其酯或盐；
[0058]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(6-环己基-己基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0059]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[(丙基氨基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0060]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-丁基苯基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0061]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[(2,3-二氢-1h-吲哚-1-基)羰基]-2-噁唑
基]-7-氧杂双环(2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0062]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-n-(苯基磺酰基)-4-己烯酰胺；
[0063]
[1s-[lα,2α(z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-n-(甲基磺酰基)-7-氧杂双环[2-2.1]庚-2-基]-4-己烯酰胺；
[0064]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-7-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环(2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸或其酯或盐；
[0065]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-lh-咪唑-2-基]-7-氧杂双环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0066]
[1s-[1α,2α,3α,4α]-6-[3-[4-[[(7,7-二甲基辛基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0067]
[1s-(1α,2α(e),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸；
[0068]
[1s-(1α,2α,3α,4α)-3-[4-[[(4-(环己基丁基)-氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-己酸或其酯或盐；
[0069]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0070]
美国专利号4,537,981中披露的7-氧杂双环庚烷和7-氧杂双环庚烯化合物，snitman等人，其披露内容特此通过引用以其全文并入，例如：
[0071]
[1s-(1α,2α(z),3α(1e,3s*,4r*),4α)]]-7-[3-(3-羟基-4-苯基-1-戊烯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸(sq 29,548)；
[0072]
美国专利号4,416,896中披露的7-氧杂双环庚烷取代的氨基前列腺素类似物，nakane等人，其披露内容特此通过引用以其全文并入，例如：
[0073]
[1s-(1α,2α(z),3α,4α)]-7-[3-[[2-(苯基氨基)羰基]-肼基]甲基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸；
[0074]
美国专利号4,663,336中披露的7-氧杂双环庚烷取代的二酰胺前列腺素类似物，nakane等人，其披露内容特此通过引用以其全文并入，例如：
[0075]
[1s-[1α,2α(z),3α,4α]]-7-[3-[[[[(1氧代庚基)氨基]乙酰基]氨基]甲基]-7-氧杂双环[2.2.1]-庚-2-基]-5-庚烯酸和对应的四唑，和
[0076]
[1s-[lα,2α(z),3α,4α]]-7-[3-[[[[(4-环己基-1-氧代丁基)-氨基]乙酰基]氨基]甲基]-7-氧杂双环]2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸；
[0077]
如美国专利号4,977,174中披露的7-氧杂双环庚烷咪唑前列腺素类似物，其披露内容特此通过引用以其全文并入，例如：
[0078]
[1s-[1α,2α(z),3α,4α]]-6-[3-[[4-(4-环己基-1-羟基丁基)-1h-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲基酯；
[0079]
[1s-[1α,2α(z),3α,4α]]-6-[3-[[4-(3-环己基-丙基)-1h-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲基酯；
[0080]
[1s-[1α,2α(z),3α,4α]]-6-[3-[[4-(4-环己基-1-氧代丁基)-1h-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲基酯；
[0081]
[1s-[1α,2α(z),3α,4α]]-6-[3-(1h-咪唑-1-基甲基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲基酯；或
[0082]
[1s-[1α,2α(z),3α,4α]]-6-[3-[[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-lh-咪唑-1-基]甲基-7-氧杂双环-[2.2.1]-庚-2-基]-4-己烯酸或其甲基酯；
[0083]
美国专利号4,258,058中披露的苯氧基烷基羧酸，witte等人，其披露内容特此通过引用以其全文并入，包括：
[0084]
bm 13.177：2-[4-[2-(苯磺酰胺)乙基]苯氧基]乙酸(磺曲苯，boehringer mannheim)；
[0085]
美国专利号4,443,477中披露的磺酰氨基苯基羧酸，witte等人，其披露内容特此通过引用以其全文并入，包括：
[0086]
bm 13.505：2-[4-[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]乙基]苯基]乙酸(达曲班，boehringer mannheim)；
[0087]
美国专利号4,752,616中披露的芳基硫代烷基苯基羧酸，其披露内容特此通过引用以其全文并入，包括4-(3-((4-氯苯基)磺酰基)丙基)苯乙酸。
[0088]
适用于本文的血栓素a2受体拮抗剂的其他实例包括但不限于：
[0089]
r68070：5-[(e)-[吡啶-3-基-[3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氨基]氧基戊酸(利多格雷，janssen)，
[0090]
l670596：(-)6,8-二氟-9-p-甲基磺酰基苄基-1,2,3,4-四氢咔唑-1-基-乙酸(merck)，
[0091]
l655240：3-[1-[(4-氯苯基)甲基]-5-氟-3-甲基-2-吲哚基]-2,2-二甲基丙酸(merck-frosst)，
[0092]
ici-192,605：4(z)-6-[(2,4,5-顺式)2-氯苯基1)-4-(2-羟基苯基)-1,3-二噁烷-5-基]己烯酸(ici，zeneca)，
[0093]
ici-185282：(z)-7-[(2s,4s,5r)-4-(2-羟基苯基)-2-(三氟甲基)-1,3-二噁烷-5-基]庚-5-烯酸(ici，zeneca)，
[0094]
ici-159995：5(z)-7-[2,2-二甲基-4-苯基-1,3-二噁烷-顺式-5-基]庚酸(ici，zeneca)，
[0095]
skf-88046：n,n'-双[7-(3-氯苯氨基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉基]二磺酰基亚胺(smith kline)，
[0096]
ep-092：(z,2-内型-3-氧代)-7-(3-乙酰基-2-二环[2.2.1]庚基-5-庚-3z-烯酸，4-苯基-缩氨基硫脲化合物(univ.edinburgh)，
[0097]
ah-23848：(e)-7-[2-吗啉-4-基-3-氧代-5-[(4-苯基苯基)甲氧基]环戊基]庚-4-烯酸(glaxo)，
[0098]
gr-32,191b：(z)-7-[(1r,2r,3s,5s)-3-羟基-5-[(4-苯基苯基)甲氧基]-2-哌啶-1-基环戊基]庚-4-烯酸(伐哌前列素(vapiprost)；glaxo)，
[0099]
bay u 3405：3-[[(4-氟苯基)-磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9h-咔唑-9-丙酸；(雷马曲班(ramatroban)；bayer)，
[0100]
ono-3708：((1s,2s,3s,5r)-3-((r)-2-环戊基-2-羟基乙酰氨基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)庚-5-烯酸(ono)，
[0101]
s-1452：(z)-7-[(1r,2s,3s,4s)-3-(苯磺酰胺)-2-二环[2.2.1]庚烷基]庚-5-烯酸(多米曲班，shionogi)，
[0102]
s-18886：3-[(6r)-6-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]-2-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]丙酸(特卢曲班，servier)，
[0103]
aa-2414：7-苯基-7-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)庚酸(塞曲司特(seratrodast)，abbott)，
[0104]
ntp-42：1-叔丁基-3-[5-氰基-2-[3-[4-(氟甲氧基)苯基]苯氧基]苯基]磺酰脲(atxa therapeutics)，
[0105]
picotamide：4-甲氧基-1-n,3-n-双(吡啶-3-基甲基)苯-1,3-二甲酰胺(sandoz)，
[0106]
linotroban：5(2-(苯基磺酰基氨基)乙基)-噻吩基氧基-乙酸(nycomed)，
[0107]
本发明优选的tp受体拮抗剂是艾非曲班或其任何药学上可接受的盐。在某些优选的实施例中，优选的tp受体拮抗剂是艾非曲班钠(化学上称为3-[2-[[(1s,2r,3s,4r)-3-[4-(戊基氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]苯基]丙酸单钠盐。
[0108]
治疗方法
[0109]
在本发明的某些实施例中，提供了通过向有需要的一个或多个患者施用治疗有效量的tp受体拮抗剂来治疗和/或改善患者或患者群体中的covid-19的方法。治疗有效量的tp受体拮抗剂的施用可以通过任何治疗上有用的施用途径来完成，这些途径包括但不限于口服、鼻内、吸入、直肠、阴道、舌下、口腔、肠胃外或经皮。
[0110]
在某些优选的实施例中，将tp受体拮抗剂口服施用。在某些优选的实施例中，将tp受体拮抗剂通过肠胃外注射施用。在某些优选的实施例中，将tp受体拮抗剂通过直接吸入肺中施用。在某些优选的实施例中，tp受体拮抗剂的血浆浓度范围从约0.1ng/ml至约10,000ng/ml。优选地，tp受体拮抗剂的血浆浓度范围从约1ng/ml至约1,000ng/ml。当tp受体拮抗剂是艾非曲班时，在某些实施例中用于治疗covid-19的所希望的血浆浓度应大于约10ng/ml(艾非曲班游离酸)。tp受体拮抗剂(例如艾非曲班)的一些治疗作用可以在大于约1ng/ml的浓度下观察到。施用剂量应根据患者的年龄、体重和状况、进食或禁食状态，以及施用途径、剂型和方案以及所希望的结果进行调整。
[0111]
为了获得治疗covid-19患者所希望的tp受体拮抗剂的血浆浓度，tp受体拮抗剂的日剂量优选为约0.1mg至约5,000mg。在某些优选的实施例中，tp受体拮抗剂是长期施用的。日剂量的范围可以从约1mg至约1,000mg；约10mg至约1,000mg；约50mg至约250mg；约100mg至约500mg；约200mg至约500mg；约300mg至约500mg；或从约400mg至约500mg/天。在某些优选的实施例中，当动物是人类患者时，治疗有效量是从约50mg至约2,000mg/天、或从约10mg至250mg/天、或从约200mg至约1,000mg/天，并且在某些实施例中，更优选从约50至约500mg/天、或从约100mg至约500mg/天。
[0112]
日剂量可以分次施用或以一次推注或单位剂量或以多剂量同时施用。在这方面，艾非曲班可以口服、鼻内、吸入、直肠、阴道、舌下、口腔、肠胃外或经皮施用。在某些优选的实施例中，上述药物组合物的治疗有效量是从约10mg至约300mg艾非曲班(或其药学上可接受的盐)/天。在某些优选的实施例中，治疗有效量是从约50至约250mg/天，并且在某些实施例中，从约150mg至约350mg/天将产生用于治疗covid-19的治疗上有效的血浆水平的艾非
曲班游离酸。在某些优选的实施例中，艾非曲班钠从约10mg至约250mg(艾非曲班游离酸量)的日剂量将产生用于治疗covid-19的治疗上有效的血浆水平的艾非曲班游离酸。
[0113]
优选地，用于治疗covid-19的治疗上有效的血浆浓度的tp受体拮抗剂范围为从约1ng/ml至约1,000ng/ml。当tp受体拮抗剂是艾非曲班时，对tp受体活化产生抑制作用并因此血小板活化减少的所希望的血浆浓度应大于约10ng/ml(艾非曲班游离酸)。tp受体拮抗剂(例如艾非曲班)的一些抑制作用可以在大于约1ng/ml的浓度下观察到。
[0114]
施用剂量必须根据患者的年龄、体重和状况，以及施用途径、剂型和方案以及所希望的结果进行仔细地调整。然而，为了获得所希望的tp受体拮抗剂血浆浓度，应被施用的tp受体拮抗剂的日剂量范围从约1mg至约5000mg。优选地，tp受体拮抗剂的日剂量范围为从约1mg至约1000mg；约10mg至约1000mg；约50mg至约500mg；约100mg至约500mg；约200mg至约500mg；约300mg至约500mg；以及约400mg至约500mg/天。在某些优选的实施例中，艾非曲班钠的日剂量从约10mg至约250mg(艾非曲班游离酸量)将产生有效血浆水平的艾非曲班游离酸。
[0115]
药物组合物
[0116]
本发明的tp受体拮抗剂可以通过任何药学上有效的途径施用。例如，tp受体拮抗剂可以以这样的方式配制，使得它们可以口服、鼻内、吸入、直肠、阴道、舌下、口腔、肠胃外或透皮施用，并因此相应地配制。
[0117]
在某些实施例中，tp受体拮抗剂可以配制成药学上可接受的口服剂型。口服剂型可以包括但不限于口服固体剂型和口服液体剂型。口服固体剂型可以包括但不限于片剂、胶囊、囊片、粉剂、丸剂、多颗粒剂、珠、球体及其任何组合。这些口服固体剂型可以配制成立即释放、控制释放、持续(延长)释放或改良释放制剂。
[0118]
本发明的口服固体剂型还可以含有药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、稀释剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、分散剂、助悬剂、崩解剂、增粘剂、成膜剂、制粒助剂、调味剂、甜味剂、包衣剂、增溶剂及其组合。
[0119]
取决于所希望的释放曲线，本发明的口服固体剂型可以含有适量的控释剂、缓释剂或改良释放剂。
[0120]
口服液体剂型包括但不限于溶液、乳液、悬浮液和糖浆。这些口服液体剂型可以与本领域技术人员已知的用于制备液体剂型的任何药学上可接受的赋形剂一起配制。例如，水、甘油、简单糖浆、酒精及其组合。
[0121]
在本发明的某些实施例中，tp受体拮抗剂可以配制成适合肠胃外使用的剂型。例如，该剂型可以是冻干粉剂、溶液剂、混悬剂(例如，贮库混悬剂)。在其他实施例中，tp受体拮抗剂可配制成局部剂型，例如但不限于贴剂、凝胶、糊剂、乳膏、乳剂、搽剂、香膏、洗剂和软膏。
[0122]
优选实施例的详细描述
[0123]
以下实例不旨在限制，并且代表本发明的某些实施例。
[0124]
实例i
[0125]
在本实例中，艾非曲班钠片用表1中列出的以下成分制备：
[0126]
表1
[0127][0128]
使用合适的混合器将艾非曲班的钠盐、氧化镁、甘露醇、微晶纤维素和交聚维酮混合在一起约2至约10分钟。将所得混合物穿过#12至#40目大小的筛。此后，添加硬脂酸镁和胶体二氧化硅并继续混合约1至约3分钟。然后将所得均匀混合物压制成片剂，每片含有35mg艾非曲班钠盐。
[0129]
实例ii
[0130]
在本实例中，1,000片每片含有400mg艾非曲班钠的片剂由表2中列出的以下成分制成：
[0131]
表2
[0132][0133]
实例iii
[0134]
用表3中列出的以下成分制备艾非曲班钠注射液供静脉使用：
[0135]
表3
[0136]
[0137]
将艾非曲班的钠盐、防腐剂和氯化钠溶解在3升注射用水中，然后将体积增加到5升。溶液通过无菌过滤器过滤并无菌填充到预先灭菌的小瓶中，然后用预先灭菌的橡胶塞封闭。每个小瓶含有75mg活性成分/150ml溶液的浓度。
[0138]
参考文献
[0139]
ackermann,m.,s.e.verleden,m.kuehnel,a.haverich,t.welte,f.laenger,a.vanstapel,c.werlein,h.stark,a.tzankov,w.w.li,v.w.li,s.j.mentzer and d.jonigk(2020)."pulmonary vascular endothelialitis,thrombosis,and angiogenesis in covid-19."n engl j med 383(2):120-128.
[0140]
acquaviva,a.,d.vecchio,b.arezzini,m.comporti and c.gardi(2013)."signaling pathways involved in isoprostane-mediated fibrogenic effects in rat hepatic stellate cells."free radic biol med 65:201-207.
[0141]
barrett,t.j.,a.h.lee,y.xia,l.h.lin,m.black,p.cotzia,j.hochman and j.s.berger(2020)."platelet and vascular biomarkers associate with thrombosis and death in coronavirus disease."circ res 127(7):945-947.
[0142]
begley,c.j.,m.l.ogletree,b.o.meyrick and k.l.brigham(1984)."modification of pulmonary responses to endotoxemia in awake sheep by steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory agents."am rev respir dis 130(6):1140-1146.
[0143]
bertolino,f.,j.p.valentin,m.maffre,a.m.bessac and g.w.john(1995)."txa2 receptor activation elicits organ-specific increases in microvascular permeability in the rat."am j physiol 268(2 pt 2):r366-374.
[0144]
bilaloglu,s.,y.aphinyanaphongs,s.jones,e.iturrate,j.hochman and j.s.berger(2020)."thrombosis in hospitalized patients with covid-19 in a new york city health system."jama 324(8):799-801.
[0145]
bode,m.and n.mackman(2014)."regulation of tissue factor gene expression in monocytes and endothelial cells:thromboxane a2 as a new player."vascul pharmacol 62(2):57-62.
[0146]
brigham,k.l.,c.j.begley,g.r.bernard,a.a.hutchison,j.e.loyd,w.d.lucht,b.meyrick,j.h.newman,m.e.niedermeyer,m.l.ogletree and et al.(1983)."septicemia and lung injury."clin lab med 3(4):719-744.
[0147]
caravita,s.,c.baratto,f.di marco,a.calabrese,g.balestrieri,f.russo,a.faini,d.soranna,g.b.perego,l.p.badano,l.grazioli,f.l.lorini,g.parati and m.senni(2020)."haemodynamic characteristics of covid-19 patients with acute respiratory distress syndrome requiring mechanical ventilation.an invasive assessment using right heart catheterization."eur j heart fail 22(12):2228-2237.
[0148]
carpenter,c.t.,p.v.price and b.w.christman(1998)."exhaled breath condensate isoprostanes are elevated in patients with acute lung injury or ards."chest 114(6):1653-1659.
[0149]
cathcart,m.c.,r.tamosiuniene,g.chen,t.g.neilan,a.bradford,k.j.o'byrne,d.j.fitzgerald and g.p.pidgeon(2008)."cyclooxygenase-2-linked attenuation of hypoxia-induced pulmonary hypertension and intravascular thrombosis."j pharmacol exp ther 326(1):51-58.
[0150]
chow,j.h.,a.k.khanna,s.kethireddy,d.yamane,a.levine,a.m.jackson,m.t.mccurdy,a.tabatabai,g.kumar,p.park,i.benjenk,j.menaker,n.ahmed,e.glidewell,e.presutto,s.cain,n.haridasa,w.field,j.g.fowler,d.trinh,k.n.johnson,a.kaur,a.lee,k.sebastian,a.ulrich,s.pena,r.carpenter,s.sudhakar,p.uppal,b.t.fedeles,a.sachs,l.dahbour,w.teeter,k.tanaka,s.m.galvagno,d.l.herr,t.m.scalea and m.a.mazzeffi(2021)."aspirin use is associated with decreased mechanical ventilation,intensive care unit admission,and in-hospital mortality in hospitalized patients with coronavirus disease 2019."anesth analg 132(4):930-941.
[0151]
collins,b.j.,m.g.blum,r.e.parker,a.c.chang,k.s.blair,g.l.zorn,3rd,b.w.christman and r.n.pierson,3rd(2001)."thromboxane mediates pulmonary hypertension and lung inflammation during hyperacute lung rejection."j appl physiol(1985)90(6):2257-2268.
[0152]
ganter,c.c.,s.m.jakob and j.takala(2006)."pulmonary capillary pressure.a review."minerva anestesiol 72(1-2):21-36.
[0153]
gu,s.x.,t.tyagi,k.jain,v.w.gu,s.h.lee,j.m.hwa,j.m.kwan,d.s.krause,a.i.lee,s.halene,k.a.martin,h.j.chun and j.hwa(2021)."thrombocytopathy and endotheliopathy:crucial contributors to covid-19 thromboinflammation."nat rev cardiol 18(3):194-209.
[0154]
gupta,a.,k.kalantar-zadeh and s.t.reddy(2020)."ramatroban as a novel immunotherapy for covid-19."j mol genet med 14(3).
[0155]
hasan,s.s.,t.capstick,r.ahmed,c.s.kow,f.mazhar,h.a.merchant and s.t.r.zaidi(2020)."mortality in covid-19 patients with acute respiratory distress syndrome and corticosteroids use:a systematic review and meta-analysis."expert rev respir med 14(11):1149-1163.
[0156]
klausner,j.m.,i.s.paterson,g.goldman,l.kobzik,c.r.valeri,d.shepro and h.b.hechtman(1989)."thromboxane a2 mediates increased pulmonary microvascular permeability following limb ischemia."circ res 64(6):1178-1189.
[0157]
kobayashi,k.,d.horikami,k.omori,t.nakamura,a.yamazaki,s.maeda and t.murata(2016)."thromboxane a2 exacerbates acute lung injury via promoting edema formation."sci rep 6:32109.
[0158]
kuhl,p.g.,j.m.bolds,j.e.loyd,j.r.snapper and g.a.fitzgerald(1988)."thromboxane receptor-mediated bronchial and hemodynamic responses in ovine endotoxemia."am j physiol 254(2 pt 2):r310-319.
[0159]
li,y.,j.wu,s.wang,x.li,j.zhou,b.huang,d.luo,q.cao,y.chen,s.chen,l.ma,
l.peng,h.pan,w.d.travis and x.nie(2021)."progression to fibrosing diffuse alveolar damage in a series of 30 minimally invasive autopsies with covid-19 pneumonia in wuhan,china."histopathology 78(4):542-555.
[0160]
liu,q.,n.huang,a.li,y.zhou,l.liang,x.song,z.yang and x.zhou(2021)."effect of low-dose aspirin on mortality and viral duration of the hospitalized adults with covid-19."medicine(baltimore)100(6):e24544.
[0161]
majidi,s.,j.t.fifi,t.r.ladner,j.lara-reyna,k.a.yaeger,b.yim,n.dangayach,t.j.oxley,t.shigematsu,b.r.kummer,l.k.stein,j.weinberger,m.g.fara,r.de leacy,m.s.dhamoon,s.tuhrim and j.mocco(2020)."emergent large vessel occlusion stroke during new york city's covid-19 outbreak:clinical characteristics and paraclinical findings."stroke 51(9):2656-2663.
[0162]
marshall,m.(2020)."the lasting misery of coronavirus long-haulers."nature 585(7825):339-341.
[0163]
mcdonald,l.t.(2021)."healing after covid-19:are survivors at risk for pulmonary fibrosis？"am j physiol lung cell mol physiol 320(2):l257-l265.
[0164]
nakahata,n.(2008)."thromboxane a2:physiology/pathophysiology,cellular signal transduction and pharmacology."pharmacol ther 118(1):18-35.
[0165]
nanji,a.a.,e.c.liong,j.xiao and g.l.tipoe(2013)."thromboxane inhibitors attenuate inflammatory and fibrotic changes in rat liver despite continued ethanol administrations."alcohol clin exp res 37(1):31-39.
[0166]
ogletree,m.l.,c.j.begley,g.a.king and k.l.brigham(1986)."influence of steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory agents on the accumulation of arachidonic acid metabolites in plasma and lung lymph after endotoxemia in awake sheep.measurements of prostacyclin and thromboxane metabolites and 12-hete."am rev respir dis 133(1):55-61.
[0167]
ojo,a.s.,s.a.balogun,o.t.williams and o.s.ojo(2020)."pulmonary fibrosis in covid-19 survivors:predictive factors and risk reduction strategies."pulm med 2020:6175964.
[0168]
pulley,j.m.,r.n.jerome,m.l.ogletree,g.r.bernard,r.r.lavieri,n.m.zaleski,c.c.hong,j.k.shirey-rice,c.l.arteaga,i.a.mayer,k.j.holroyd and r.s.cook(2018)."motivation for launching a cancer metastasis inhibition(cmi)program."target oncol 13(1):61-68.
[0169]
quinn,j.v.and g.j.slotman(1999)."platelet-activating factor and arachidonic acid metabolites mediate tumor necrosis factor and eicosanoid kinetics and cardiopulmonary dysfunction during bacteremic shock."crit care med 27(11):2485-2494.
[0170]
sandberg,k.,k.e.edberg,w.fish,r.a.parker,c.hellerqvist and h.sundell(1994)."thromboxane receptor blockade(sq 29,548)in group b streptococcal toxin challenge in young lambs."pediatr res 35(5):571-579.
[0171]
schumacher,w.a.,h.d.adams and m.l.ogletree(1987)."effect of the thromboxane a2-receptor antagonists,sq 29,548 and sq 28,668,on the pulmonary hypertensive response to endotoxemia in swine."pharmacology 34(6):301-308.
[0172]
schuster,d.p.,kozlowski,j.,brimioulle,s.(2001).effect of thromboxane receptor blockade on pulmonary capillary hypertension in acute lung injury.american thoracic society.
[0173]
smith,w.j.,m.p.murphy,r.f.appleyard,r.j.rizzo,l.aklog,r.g.laurence and l.h.cohn(1994)."prevention of complement-induced pulmonary hypertension and improvement of right ventricular function by selective thromboxane receptor antagonism."j thorac cardiovasc surg 107(3):800-806.
[0174]
suzuki,t.kropski,j.chen,j.carrier,e.chen,x.sherrill,t.polosukhin,v.han,w.rathinasabapathy,a.gutor,s.gulleman,p.banovich,n.tanjore,h.freeman,m.tada,y.young,l.gokey,j.blackwell,t.west,j.(2021).the f2-isoprostane:thromboxane-prostanoid receptor signaling axis drives persistent fibroblast activation in pulmonary fibrosis.(submitted for publication)
[0175]
tarantino,e.,p.amadio,i.squellerio,b.porro,l.sandrini,l.turnu,v.cavalca,e.tremoli and s.s.barbieri(2016)."role of thromboxane-dependent platelet activation in venous thrombosis:aspirin effects in mouse model."pharmacol res 107:415-425.
[0176]
thies,s.d.,r.s.corbin,c.d.goff,o.a.binns,s.a.buchanan,k.s.shockey,h.f.frierson,jr.,j.s.young,c.g.tribble and i.l.kron(1996)."thromboxane receptor blockade improves oxygenation in an experimental model of acute lung injury."ann thorac surg 61(5):1453-1457.
[0177]
wakerlin,g.e.,jr.,j.c.finn,l.c.siegel,g.v.benson,t.f.flavin and r.g.pearl(1995)."pulmonary capillary pressure measurement from pulmonary artery occlusion pressure decay profile analysis in sheep."anesth analg 81(1):17-23.
[0178]
werfel,t.a.,d.j.hicks,b.rahman,w.e.bindeman,m.t.duvernay,j.g.maeng,h.hamm,r.r.lavieri,m.m.joly,j.m.pulley,d.l.elion,d.m.brantley-sieders and r.s.cook(2020)."repurposing of a thromboxane receptor inhibitor based on a novel role in metastasis identified by phenome wide association study."mol cancer ther.
[0179]
west,j.d.,c.l.galindo,k.kim,j.j.shin,j.b.atkinson,i.macias-perez,l.pavliv,b.c.knollmann,j.h.soslow,l.w.markham and e.j.carrier(2019)."antagonism of the thromboxane-prostanoid receptor as a potential therapy for cardiomyopathy of muscular dystrophy."j am heart assoc 8(21):e011902.
[0180]
west,j.d.,b.m.voss,l.pavliv,m.de caestecker,a.r.hemnes and e.j.carrier(2016)."antagonism of the thromboxane-prostanoid receptor is cardioprotective against right ventricular pressure overload."pulm circ 6(2):
211-223.
[0181]
yoshimura,k.,m.l.tod,k.g.pier and l.j.rubin(1989)."role of venoconstriction in thromboxane-induced pulmonary hypertension and edema in lambs."j appl physiol(1985)66(2):929-935.
[0182]
虽然本发明已在其优选实施例中进行了描述，但应理解，所使用的词语是描述性词语而不是限制性词语，并且在其更广泛的方面，可以在所附权利要求的范围内进行改变而不背离本发明的真实的范围和精神。相反，可以在权利要求的等同物的范围(scope/range)内并且在不背离本发明的精神的情况下对细节进行各种修改。发明人进一步要求，授予其权利要求的范围符合在本技术提交日(以及本技术获得优先权的申请，如果有的话)存在的法律下可用的最广泛的可能解释，并且不允许由于法律随后的变化而缩小所附权利要求的范围，因为这种缩小将构成事后裁决，以及在没有正当程序或公正赔偿的情况下采取行动。