一种普瑞巴林口崩片及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，尤其是涉及一种普瑞巴林口崩片及其制备方法和应用。


背景技术：

2.普瑞巴林属于非γ-氨基丁酸(gaba)受体激动剂或拮抗剂，是一种新型钙离子通道调节剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放。临床主要用于糖尿病性周围神经病变有关的神经痛、疱疹后神经痛和辅助治疗成人部分性癫痫发作、广泛性焦虑障碍、中枢神经痛(包括脊髓损伤、卒中和多发硬化伴随的神经痛)和纤维肌痛。
3.普瑞巴林是由warner-lambert公司开发的gaba类似物，可与突触前神经元的电压依赖性钙离子通道的α2δ亚单位结合，从而抑制神经细胞的钙离子内流，减少兴奋性氨基酸的释放，由于钙离子通道阻断剂能够有效抑制神经元过度兴奋、神经递质释放，因此产生镇痛作用。研究表明，普瑞巴林为bcs分类系统i类药物。普瑞巴林口服后1.5h达到峰浓度，相对生物利用度≥90％，并且cmax和auc与给药剂量呈线性关系，其在体内不与血浆蛋白结合，几乎无代谢。目前临床上使用的普瑞巴林制剂有片剂、胶囊等普通固体制剂。这些制剂使用时须整体口服，对患者而言存在使用不便、吞咽困难等缺陷。对于需要长期服药的患者而言，存在较明显的服药依从性问题。为了方便患者，解决治疗中的实际问题，开发具有服用方便、崩解速度快、药效发挥快，口感优良等优点的口崩片，在口腔中不服水情况下即崩解，部分药物经自然的吞咽动作进入胃肠道，部分药物则通过口腔粘膜吸收进入体循环，以解决吞咽困难患者服药问题，有效提高患者用药依从性。
4.相关技术中，有一些文献记载了普瑞巴林口崩片的生产工艺：专利文献(申请号201310241103.2)公开了普瑞巴林口崩片和分散片及其制备方法，采用湿法制粒工艺，在一定程度上克服了粉末可压性差问题，但口感和崩解速度较差；专利文献(申请号201910548463.4)公开了一种普瑞巴林口崩片的制备方法，采用湿法制粒工艺，将其与硅酸镁铝预混的，以期缓解口感差问题，但该方法制备工艺复杂，效果不佳。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种普瑞巴林口崩片及其制备方法和应用，通过采用冻干工艺制备普瑞巴林口崩片，提高了口崩片的崩解速度和口感，患者依从性高。
6.本发明的第一方面，提供一种普瑞巴林口崩片的制备方法，包括如下步骤：
7.s1、将普瑞巴林和辅料混合配置成分散均匀的药液混悬物；
8.s2、将药液混悬物分装至药片泡罩内；
9.s3、分装完成后，迅速进行-70～-100℃液氮速冻成型；
10.s4、速冻成型后放入真空冷冻干燥机中，先预冻形成稳定的骨架结构，再进行冷冻干燥，然后内包热封，制得普瑞巴林口崩片。
11.优选的，所述辅料包括：粘合剂、赋形剂、崩解剂和矫味剂中的一种或多种；步骤s1
包括如下步骤：
12.s11、将粘合剂加入纯化水中溶解形成粘合剂溶液；
13.s12、将赋形剂、矫味剂和普瑞巴林加入粘合剂溶液中，搅拌配置成分散均匀的药液混悬物；
14.优选的，步骤s12还包括：药液混悬物通过高速剪切分散机进行高速剪切，使药液混悬物分散更加均匀。
15.优选的，步骤s3速冻的温度为-80℃。
16.优选的，步骤s4包括如下步骤：提前将冷冻干燥机预冷，将速冻成型的固态药液混悬物快速放入冷冻干燥机中，在低温环境下保持一段时间，再经一次干燥阶段和解析干燥阶段，然后内包热封，制得普瑞巴林口崩片。
17.本发明的第二方面，提供一种上述的普瑞巴林口崩片的制备方法制得的普瑞巴林口崩片，按质量百分数计，包括：40％-80％的普瑞巴林；20％-60％的辅料；所述辅料包括：粘合剂、赋形剂、崩解剂和矫味剂中的一种或多种。
18.优选的，按质量百分数计，包括：40％-80％的普瑞巴林；3-25％的粘合剂；12％-50％的赋形剂；3-10％的矫味剂；1-10％的崩解剂。
19.优选的，按质量百分数计，包括：45％-70％的普瑞巴林；3-15％的粘合剂；15％-45％的赋形剂；3-10％的矫味剂；3-10％的崩解剂。
20.值得说明的是，普瑞巴林和辅料的总百分数为100％。
21.然而，任意下限可以与任何上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，尽管未明确记载，但是范围端点间的每个点或单个数值都包含在该范围内。因而，每个点或单个数值可以作为自身的下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。
22.优选的，所述粘合剂包括：普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙二醇4000、聚维酮、明胶、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种；所述崩解剂包括：交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；所述赋形剂包括：甘露醇、山梨糖醇、海藻糖和赤藓醇中的一种或多种；所述矫味剂包括：三氯蔗糖、阿司帕坦、牛奶味香精、巧克力味香精、薄荷味香精、香橙味香精和草莓味香精中的一种或多种。
23.本发明的第三方面，提供上述的普瑞巴林口崩片的制备方法制得的普瑞巴林口崩片或上述的普瑞巴林口崩片在糖尿病性周围神经病变有关的神经痛、疱疹后神经痛和辅助治疗成人部分性癫痫发作、广泛性焦虑障碍、中枢神经痛和纤维肌痛治疗方面的应用。
24.有益效果：
25.(1)本发明通过采用冻干工艺制备普瑞巴林口崩片，首先，通过预冻形成稳定的骨架结构，再经冷冻干燥除去水分后，成品呈疏松多孔状，因此在口腔中具有良好的复水性，解决了压制法制备的口崩片崩解缓慢、砂粒感强的问题，明显提高了口崩片的崩解速度和口感，患者依从性高；
26.(2)本发明通过液氮超低温速冻使药液悬浮物快速固化，冻结时间短，提高了生产效率，适合大规模生产。
附图说明
27.为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
28.图1为本发明采用冻干工艺制成的普瑞巴林口崩片正面图；
29.图2为本发明采用冻干工艺制成的普瑞巴林口崩片背面图；
30.图3为本发明实施例2与对比例4普瑞巴林口崩片质控分析色谱图；
31.图4为本发明实施例2普巴瑞林口崩片在不同介质中溶出曲线对比图；
32.图5为本发明实施例2与参比例普巴瑞林口崩片在ph1.2介质溶出曲线对比图，自制代表实施例2普巴瑞林口崩片，参比代表参比例普巴瑞林口崩片；
33.图6为本发明实施例2与参比例普巴瑞林口崩片在ph4.5介质溶出曲线对比图，自制代表实施例2普巴瑞林口崩片，参比代表参比例普巴瑞林口崩片；
34.图7为本发明实施例2与参比例普巴瑞林口崩片在ph6.8介质溶出曲线对比图，自制代表实施例2普巴瑞林口崩片，参比代表参比例普巴瑞林口崩片；
35.图8为本发明实施例2与参比例普巴瑞林口崩片在水介质溶出曲线对比图，自制代表实施例2普巴瑞林口崩片，参比代表参比例普巴瑞林口崩片。
具体实施方式
36.应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
37.需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本技术的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
38.下面将结合具体的实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
39.(一)实施例1
40.本实施例提供一种普瑞巴林口崩片的制备方法，包括如下步骤：
41.s1、将普瑞巴林和辅料混合配置成分散均匀的药液混悬物。
42.优选的，辅料包括：粘合剂、赋形剂、崩解剂和矫味剂中的一种或多种；更优选的，粘合剂包括：普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙二醇4000、聚维酮、明胶、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种；赋形剂包括：甘露醇、山梨糖醇、海藻糖和赤藓醇中的一种或多种；崩解剂包括：交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；矫味剂包括：三氯蔗糖、阿司帕坦、牛奶味香精、巧克力味香精、薄荷味香精、香橙味香精和草莓味香精中的一种或多种。
43.在一个具体实施例中，将羟丙纤维素溶解于60℃纯化水中，再加入甘露醇、三氯蔗
糖、普瑞巴林搅拌溶解，高速剪切使其分散均匀，配置成药液混悬物。
44.s2、将药液混悬物分装至药片泡罩内。
45.在一个具体实施例中，将步骤s1得到的药液混悬物灌装至药片泡罩中，控制装量按0.8g/孔。
46.s3、分装完成后，迅速进行-70～-100℃液氮速冻成型；通过液氮超低温速冻使药液悬浮物快速固化，冻结时间短，提高了生产效率，适合大规模生产。
47.在一个具体实施例中，将步骤s2得到的载有药液混悬物的药片泡罩在-80℃环境下液氮速冻成型。
48.s4、速冻成型后放入真空冷冻干燥机中，先预冻形成稳定的骨架结构，再进行冷冻干燥，然后内包热封，制得普瑞巴林口崩片；通过预冻形成稳定的骨架结构，再经冷冻干燥除去水分后，成品呈疏松多孔状，因此在口腔中具有良好的复水性，解决了压制法制备的口崩片崩解缓慢、砂粒感强的问题，明显提高了口崩片的崩解速度和口感，患者依从性高。
49.在一个具体实施例中，提前将冷冻干燥机预冷至-30℃，将步骤s3得到速冻成型的固态药液混悬物快速放入预冷的冻干机中，在-30℃低温环境下保持30分钟，一次干燥阶段设置真空0.2mbar，3小时升温至0℃，持续6h；解析干燥阶段设置极限真空，升温至30℃，持续2h；然后内包热封，制得普瑞巴林口崩片。
50.综上，本实施例通过采用冻干工艺制备普瑞巴林口崩片，首先，通过预冻形成稳定的骨架结构，再经冷冻干燥除去水分后，成品呈疏松多孔状，因此在口腔中具有良好的复水性，解决了压制法制备的口崩片崩解缓慢、砂粒感强的问题，明显提高了口崩片的崩解速度和口感，患者依从性高；本实施例通过液氮超低温速冻使药液悬浮物快速固化，冻结时间短，提高了生产效率，适合大规模生产。
51.(二)实施例2
52.本实施例提供一种普瑞巴林口崩片，包括：75mg普瑞巴林，8mg羟丙纤维素，24mg甘露醇，5mg三氯蔗糖，688mg纯化水(冻干后去除)，合计800mg。
53.本实施例的普瑞巴林口崩片采用上述制备方法制得，具体步骤如下：
54.(1)将羟丙纤维素溶解于60℃纯化水中，再加入甘露醇、三氯蔗糖、普瑞巴林搅拌溶解，高速剪切使其分散均匀，配置成药液混悬物；
55.(2)将步骤(1)得到的药液混悬物灌装至药片泡罩中，控制装量按0.8g/孔；
56.(3)将步骤(2)得到的载有普瑞巴林的药液混悬物药片泡罩在-80℃液氮速冻成型；
57.(4)将步骤(3)得到速冻成型的固态普瑞巴林药液混悬物快速放入预冷的冻干机中，在-30℃低温环境下保持30分钟，一次干燥阶段设置真空0.2mbar，3小时升温至0℃，持续6h；解析干燥阶段设置极限真空，升温至30℃，持续2h；然后内包热封，制得普瑞巴林口崩片。
58.(三)对比例1
59.本对比例与实施例2的区别是，粘合剂的种类不同，将羟丙纤维素调成为聚维酮，其余与实施例2保持一致。
60.具体而言，本对比例提供一种普瑞巴林口崩片，包括：75mg普瑞巴林，8mg聚维酮，24mg甘露醇，5mg三氯蔗糖，688mg纯化水(冻干后去除)，合计800mg。
61.(四)对比例2
62.本对比例与实施例2的区别是，粘合剂的种类不同，将羟丙纤维素调成为聚乙烯醇，其余与实施例保2持一致。
63.具体而言，本对比例提供一种普瑞巴林口崩片，包括：75mg普瑞巴林，8mg聚乙烯醇，24mg甘露醇，5mg三氯蔗糖，688mg纯化水(冻干后去除)，合计800mg。
64.(五)对比例3
65.本对比例与实施例2的区别是，粘合剂的种类不同，将羟丙纤维素调成为聚乙二醇4000，其余与实施例2保持一致。
66.具体而言，本对比例提供一种普瑞巴林口崩片，包括：75mg普瑞巴林，8mg聚乙二醇4000，24mg甘露醇，5mg三氯蔗糖，688mg纯化水(冻干后去除)，合计800mg。
67.(六)对比例4
68.本对比例与实施例2的区别是，粘合剂的种类不同，将羟丙纤维素调成为明胶，其余与实施例2保持一致。
69.具体而言，本对比例提供一种普瑞巴林口崩片，包括：75mg普瑞巴林，8mg明胶，24mg甘露醇，5mg三氯蔗糖，688mg纯化水(冻干后去除)，合计800mg。
70.(七)参比例
71.日本上市的商品名lyrica的普瑞巴林口崩片(75mg)，处方工艺为压制片，辅料包括：硬脂酸镁、氢化油、甘油脂肪酸酯、滑石粉、微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮、偏硅酸镁、糖精钠、三氯蔗糖、香精、硬脂富马酸钠。
72.(八)结果与分析
73.一、实施例2的普瑞巴林口崩片采用冻干工艺制成的白色冻干片(见图1和图2)，直径约15mm，厚度约4.5mm。
74.二、实施例2、对比例1-4和参比例的普瑞巴林口崩片特点比较结果见表1，通过分析可知：
75.(1)实施例2采用冻干工艺制备的普瑞巴林口崩片相比于参比例压制法制备的普瑞巴林口崩片无砂粒感且崩解速度快。
76.崩解时间：指口服固体制剂在规定条件下(如37℃水)全部崩解溶散或成碎粒的时间。
77.(2)对比例1至3分别采用聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇4000作为粘合剂，冻干后均出现了成片困难的问题；实施例2采用羟丙纤维素作为粘合剂，解决了普瑞巴林口崩片大规格品种(75mg)的冻干片制备成型困难问题。
78.(3)对比例4采用明胶作为粘合剂，崩解速度较慢，而且在药物质控分析中出现干扰峰(参见图3)；实施例2采用羟丙纤维素作为粘合剂，崩解速度快而且在药物质控分析中未出现干扰峰(参见图3)。
79.表1
[0080][0081]
三、实施例2的普瑞巴林口崩片在ph1.2的盐酸、ph4.5的醋酸盐缓冲液、ph6.8的磷酸盐缓冲液和水四种介质中的溶出数据见表2及图4，可见，实施例2的普瑞巴林口崩片在5min时累积溶出度已均大于92％。
[0082]
溶出：是指在规定条件下，片剂中活性药物溶出的速度和程度。
[0083]
表2四种介质中的溶出数据
[0084]
时间(min)05101530ph1.20.099.5101.9102.2102.1ph4.50.096.6101.9102.9103.1ph6.80.0100.5103.9104.4104.5水0.093.198.9101.2101.4
[0085]
四、实施例2和参比例的普瑞巴林口崩片在ph1.2的盐酸、ph4.5的醋酸盐缓冲液、ph6.8的磷酸盐缓冲液和水四种介质中的溶出对比数据见表3-6及图5-图8，可见实施例2的普瑞巴林口崩片在不同介质中的溶出曲线与参比例的普瑞巴林口崩片相似。
[0086]
表3ph1.2的盐酸中溶出数据
[0087]
时间(min)05101530实施例20.099.5101.9102.2102.1参比例0.097.799.198.8100.0
[0088]
表4ph4.5的醋酸盐缓冲液中溶出数据
[0089]
时间(min)05101530实施例20.096.6101.9102.9103.1参比例0.092.798.698.399.4
[0090]
表5ph6.8的磷酸盐缓冲液中溶出数据
[0091]
时间(min)05101530实施例20.0100.5103.9104.4104.5参比例0.095.198.9100.2100.4
[0092]
表6水中溶出数据
[0093]
时间(min)05101530实施例20.093.198.9101.2101.4参比例0.093.898.198.599.0
[0094]
(九)应用
[0095]
实施例1提供的普瑞巴林口崩片的制备方法制得的普瑞巴林口崩片或实施例2提供的普瑞巴林口崩片在糖尿病性周围神经病变有关的神经痛、疱疹后神经痛和辅助治疗成人部分性癫痫发作、广泛性焦虑障碍、中枢神经痛(包括脊髓损伤、卒中和多发硬化伴随的神经痛)和纤维肌痛治疗方面的应用。
[0096]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。