具有血清素受体结合活性的芳香族杂环衍生物的制作方法

1.本发明涉及一种化合物或其制药上允许的盐、以及含有它们的药物组合物，该化合物具有血清素5-ht2a受体反向激动作用，对起因于血清素5-ht2a受体的疾病的治疗和/或预防有用。


背景技术：

2.神经退行性疾病(nd)是显示共通的病态生理学特征，即，随着时间经过而发生的选择性神经元集团的进行性退化的一组相关联的人类疾病。这些神经退行性疾病中包括例如：阿尔茨海默病和相关痴呆、帕金森病、亨丁顿氏舞蹈病、路易体病和相关运动障碍等，但并不限定于这些。这些各障碍在发病年龄、进行的时间推移、神经征候和神经症状、神经精神症状、以及针对已知治疗剂的感受性等，分别具有特有的临床症状。另外，这些各障碍的病态生理学基础是由各疾病所特有的遗传机制引起的(非专利文献1)。
3.尽管在阐明造成这些本质不同的障碍的基础的遗传原因方面已有相当程度的进展，然而，关于这些共通的引起选择性神经元退化的生物化学机制，了解较少。另外，这些障碍中，关于包含帕金森病和阿尔茨海默病的最一般性疾病，尽管有发现罕见的家族型的导致这些疾病的遗传因子，但关于散发例的大部分，其病态生理学基础则是未知的。因此，至今仍不存在能直接改变疾病进展的特异性治疗剂。作为替代，临床医师们为了能够达成缓和具有这些障碍特征的运动表现、认知表现和神经精神上的表现症状，利用各式各样现有的药剂 (非专利文献2、3)。
4.以nd为特征的各种神经症状的中，共通的症状有包含动作缓慢、运动障碍和舞踏病的运动机能的异常，以及包含精神病和焦虑或抑郁症等情绪症状的神经精神症状的出现，对于患者的机能状态和生活质量造成重大的影响(非专利文献4、5)。包含抗精神病药和抗抑郁剂的几乎所有现有的治疗剂，虽然通常对这些患者显示效力，但其接受性非常低(非专利文献6)。另外，可利用的帕金森病治疗剂包括l-多巴(l-dopa)和多巴胺激动剂，这些尽管通常有效，但会导致出现在现时点仍无法以药物疗法处理程度的处置受限副作用。
5.虽然长期以来一直都没有专用于nd的批准药物，然而，2016年美国首次批准作为5-ht2a受体反向激动药的哌马色林适用于伴随帕金森病的幻觉妄想(非专利文献7)。该药剂并未被报导有如现有抗精神病药的运动症状噁化的副作用、认知机能的降低。哌马色林的主要药理作用为血清素5-ht2a受体反向激动性/拮抗性，也具有血清素5-ht2c受体反向激动性(非专利文献8)。从哌马色林在人类pet试验中所测得的5-ht2a占有率结果、以及哌马色林的临床试验结果，暗示哌马色林是透过5-ht2a和2c而发挥药效 (非专利文献9)。另外，哌马色林对心血管是统造成的不良影响大，使其使用受到限制。
6.这些所见彰显了开发新治疗剂的必要性，该新治疗剂不仅应针对导致身体障碍的这些特定症状显示功效，也应以针对这些特异性患者群而具有宽容性的方式来特异性地设计。这可通过改善新治疗剂的药物目标相互作用的选择性而达成。具体而言，通过针对成为目标的5-ht2a和2c具有强力活性和选择性，且减低对心血管是统造成的不良影响而达成。
7.专利文献3至14记载了具有血清素5-ht2a受体反向激动作用的化合物，然而，这些文献中均未记载或暗示与本发明相关的化合物。
8.现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2018/131672号专利文献2：美国专利第8377959号说明书专利文献3：国际公开第2001/066521号专利文献4：国际公开第2004/064738号专利文献5：国际公开第2019/040104号专利文献6：国际公开第2019/040105号专利文献7：国际公开第2019/040106号专利文献8：国际公开第2019/040107号专利文献9：国际公开第2010/111353号专利文献10：国际公开第2004/000808号专利文献11：国际公开第2003/057698号专利文献12：中国专利公开第109111385号专利文献13：国际公开第2009/039461号专利文献14：国际公开第2007/124136号非专利文献非专利文献1：nature reviews neurology volume 10, pages 620-633(2014)非专利文献2：progress in neurology and psychiatry i vol. 22 iss. 1 2018非专利文献3：movement disorders vol. 24, no. 11, 2009, pp. 1641-1649非专利文献4：parkisonism and related disorder 155.200 9.s 105-110非专利文献5：neurology. 2004; 63(2):293-300.非专利文献6：jama neurol. 2016; 73(5):535-541.非专利文献7：lancet; 383:533-40(2014)非专利文献8：journal of pharmacology and experimental therapeutics may 2006, 317 (2) 910-918非专利文献9：cns spectrums (2016), 21, 271-275。


技术实现要素：

9.发明要解决的课题本发明的目的为提供一种具有血清素5-ht2a受体反向激动作用的新化合物和血清素5-ht2a受体反向激动用组合物。更优选地，本发明提供一种通过具有血清素5-ht2a受体反向激动作用，对以伴随帕金森病和/或痴呆的幻觉妄想为代表的血清素所参与的疾病具有效果的新化合物和含有这些化合物的药物。
10.用于解决课题的手段本发明涉及下列项目(1α)至(20α)、(1)至(17)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7
’’
)和
(7
’’’
)。
11.(1α)式(ii)所示的化合物或其制药上允许的盐，[化1](式中，r1为取代或未取代的芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n为1或2；r4为取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；r8为氢原子、或取代或未取代的烷基；r5为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r7为下式所示的基：[化2](式中，r9为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
为氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
为卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m为0或1))；其中，以下所示的化合物除外：[化3]
[0012]
(2α)如上述项目(1α)所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
[0013]
(3α)如上述项目(1α)或(2α)所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
[0014]
(4α)如上述项目(1α)至(3α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r2和r3是氢原子。
[0015]
(5α)如上述项目(1α)至(4α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，n是1。
[0016]
(6α)如上述项目(1α)至(5α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基。
[0017]
(7α)如上述项目(1α)至(6α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r4是取代或未取代的哌啶基。
[0018]
(8α)如上述项目(1α)至(7α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r4是下式所示的基：[化4]
(式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基；r
22
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
[0019]
(9α)如上述项目(1α)至(8α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r4是下式所示的基：[化5](式中，r
21
、r
22
和r
23
与上述项目(8α)同义)。
[0020]
(10α)如上述项目(1α)至(9α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r
22
是卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环。
[0021]
(11α)如上述项目(1α)至(10α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r8是氢原子。
[0022]
(12α)如上述项目(1α)至(11α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r5和r6是氢原子。
[0023]
(13α)如上述项目(1α)至(12α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r7是下式所示的基：[化6](式中，r9是取代或未取代的烷氧基)。
[0024]
(14α)如上述项目(1α)所记载的化合物或其制药上允许的盐，其用下式(iii)表示：[化7](式中，
r1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基；r4是下式所示的基：[化8](式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基)，r7是下式所示的基：[化9](式中，r9是取代或未取代的c2-c4烷氧基、或取代或未取代的氨基)。
[0025]
(15α)如上述项目(14α)所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r1是取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
[0026]
(16α)如上述项目(1α)所记载的化合物或其制药上允许的盐，其选自化合物i-008、i-027、i-047、i-102、i-112、i-114、i-115、i-124、i-126、i-129、i-133、i-134、i-138、i-139、i-140、i-141、i-144和i-145。
[0027]
(17α)药物组合物，其含有上述项目(1α)至(16α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐。
[0028]
(18α)如上述项目(17α)所记载的药物组合物，其是血清素5-ht2a受体反向激动药。
[0029]
(19α)血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与上述项目(1α)至(16α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐。
[0030]
(20α) 如上述项目(1α)至(16α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其用于治疗和/或预防血清素5-ht2a受体所参与的疾病。
[0031]
(21α)上述项目(1α)至(16α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐在用于制造血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂中的用途。
[0032]
(1)下式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化10]
(式中，r1是取代或未取代的芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；l是-nr
8-、-o-或单键；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；p是1或2；r7是下式表示的基：[化11](式中，r9是取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))；其中，以下所示的化合物除外，[化12]
[0033]
(1’)式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化13](式中，r1是取代或未取代的芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r7是下式表示的基：[化14]
(式中，r9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))；其中，以下所示的化合物除外，[化15]
[0034]
(2)如上述项目(1)或(1’)所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
[0035]
(3)如上述项目(1)、(2)和(1’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r1是取代或未取代的6元芳香族杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族杂环式基。
[0036]
(3’)如上述项目(1)或(1’)所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
[0037]
(4)如上述项目(1)至(3)、(1’)和(3’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r2和r3是氢原子。
[0038]
(5)如上述项目(1)至(4)、(1’)和(3’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，n是1。
[0039]
(6)如上述项目(1)至(5)、(1’)和(3’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基。
[0040]
(7)如上述项目(1)至(6)、(1’)和(3’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r4是取代或未取代的哌啶基。
[0041]
(7’)如上述项目(1)至(7)、(1’)和(3’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r4是下式表示的基：[化16](式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基；r
22
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
[0042]
(7
’’
)如上述项目(1)至(7)、(1’)、(3’)和(7’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r4是下式表示的基：[化17](式中，r
21
、r
22
和r
23
是与上述项目(7’)同义)。
[0043]
(7
’’’
)如上述项目(7
’’
)所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r
22
是卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环。
[0044]
(8)如上述项目(1)至(7)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，l为-nr
8-或-o-。
[0045]
(9)如上述项目(1)至(8)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，l为-nh-。
[0046]
(9’)如上述项目(1’)、(3’)、(7’)、(7
’’
)和(7
’’’
)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r8是氢原子。
[0047]
(10)如上述项目(1)至(9)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7
’’
)和(7
’’’
)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r5和r6是氢原子。
[0048]
(11)如上述项目(1)至(10)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，p是1。
[0049]
(12)如上述项目(1)至(11)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7
’’
)和(7
’’’
)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其中，r7是下式表示的基：[化18](式中，r9是取代或未取代的烷氧基)。
[0050]
(13)药物组合物，其含有上述项目(1)至(12)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7
’’
)和(7
’’’
)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐。
[0051]
(14)如上述项目(13)所记载的药物组合物，其是血清素5-ht2a受体反向激动药。
[0052]
(15)血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与上述项目(1)至(12)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7
’’
)和(7
’’’
)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐。
[0053]
(16)如上述项目(1)至(12)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7
’’
)和(7
’’’
)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐，其用于治疗和/或预防血清素5-ht2a受体所参与的疾病。
[0054]
(17)上述项目(1)至(12)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7
’’
)和(7
’’’
)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐用于制造血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂的用途。
[0055]
另外，本发明涉及下列项目(1αa)至(22αa)、(1a)至(15a)、(1’a)至(7’a)、(9’a)、(10’a)、(12’a)、(1
’’
a)、(7
’’
a)、(1
’’’
a)、(7
’’’
a)和(7
’’’’
a)。
[0056]
(1αa)血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有下式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化19](式中，r1是取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；
r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；l是-nr
8-、-o-或单键；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；p是1或2；r7是下式表示的基：[化20](式中，r9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、羟基、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))；其中，下列(i)和(ii)的化合物除外：(i)l为单键且r1是取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的噻吩基的化合物；(ii)l为-nr
8-且r1是取代或未取代的2,3-二氢苯并呋喃基的化合物。
[0057]
(2αa)如上述项目(1αa)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有：r1是取代或未取代的芳香族杂环式基且l为-nr
8-或-o-的化合物或其制药上允许的盐。
[0058]
(3αa)血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有下式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化21](式中，
r1是取代或未取代的芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r7是下式表示的基：[化22](式中，r9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))；其中，以下所示的化合物除外，[化23]
[0059]
(4αa)如上述项目(1αa)至(3αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
[0060]
(5αa)如上述项目(1αa)至(4αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
[0061]
(6αa)如上述项目(1αa)至(5αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r2和r3是氢原子。
[0062]
(7αa)如上述项目(1αa)至(6αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，n是1。
[0063]
(8αa)如上述项目(1αa)至(7αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基。
[0064]
(9αa)如上述项目(1αa)至(8αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r4是取代或未取代的哌啶基。
[0065]
(10αa)如上述项目(1αa)至(9αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r4是下式表示的基，[化24]
(式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基；r
22
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
[0066]
(11αa)如上述项目(1αa)至(10αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r4是下式表示的基，[化25](式中，r
21
、r
22
和r
23
与上述项目(10αa)同义)。
[0067]
(12αa)如上述项目(1αa)至(11αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r
22
是卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环。
[0068]
(13αa)如上述项目(1αa)至(12αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r8是氢原子。
[0069]
(14αa)如上述项目(1αa)至(13αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r5和r6是氢原子。
[0070]
(15αa)如上述项目(1αa)至(14αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r7是下式表示的基，[化26](式中，r9是取代或未取代的烷氧基)。
[0071]
(16αa)如上述项目(3αa)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其用下式(iii)表示，[化27]
(式中，r1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基；r4是下式表示的基：[化28](式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基)，r7是下式表示的基：[化29](式中，r9是取代或未取代的c2-c4烷氧基、或取代或未取代的氨基))。
[0072]
(17αa) 如上述项目(16αa)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r1是取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
[0073]
(18αa)如上述项目(3αa)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其选自化合物i-008、i-027、i-047、i-102、i-112、i-114、i-115、i-124、i-126、i-129、i-133、i-134、i-138、i-139、i-140、i-141、i-144和i-145。
[0074]
(19αa)血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与上述项目(1αa)至(18αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药。
[0075]
(20αa)如上述项目(1αa)至(18αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其用于治疗和/或预防血清素5-ht2a受体所参与的疾病。
[0076]
(21αa)上述项目(1αa)至(18αa)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药的用于制造血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂的用途。
[0077]
(1a)血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化30](式中，
r1是取代或未取代的芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；l是-nr
8-、-o-或单键；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；p是1或2；r7是下式表示的基：[化31](式中，r9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))。
[0078]
(1’a)血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化32](式中，r1是取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷
氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；l是-nr
8-、-o-或单键；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；p是1或2；r7是下式表示的基：[化33](式中，r9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、羟基、卤素或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))；其中，以下的列(i)和(ii)的化合物除外：(i)l为单键且r1是取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的噻吩基的化合物；(ii)l为-nr
8-且r1是取代或未取代的2,3-二氢苯并呋喃基的化合物。
[0079]
(1
’’
a)如上述项目(1’a)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r1是取代或未取代的芳香族杂环式基，l为-nr
8-或-o-。
[0080]
(1
’’’
a)血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化34](式中，
r1是取代或未取代的芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r7是下式表示的基：[化35](式中，r9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))；其中，以下所示的化合物除外，[化36]
[0081]
(2a)如上述项目(1a)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
[0082]
(2’a)如上述项目(1’a)、(1
’’
a)和(1
’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
[0083]
(3a)如上述项目(1a)、(2a)、(1’a)、(1
’’
a)和(1
’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r1是取代或未取代的6元芳香族杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族杂环式基。
[0084]
(3’a)如上述项目(1a)、(2a)、(1’a)、(1
’’
a)和(1
’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
[0085]
(4a)如上述项目(1a)至(3a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r2和r3是氢原子。
[0086]
(4’a)如上述项目(1’a)至(3’a)、(1
’’
a)和(1
’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有r2和r3是氢原子的化合物或其制药上允许的盐。
[0087]
(5a)如上述项目(1a)至(4a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，n是1。
[0088]
(5’a)如上述项目(1’a)至(4’a)、(1
’’
a)和(1
’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有n是1的化合物或其制药上允许的盐。
[0089]
(6a)如上述项目(1a)至(5a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基。
[0090]
(6’a)如上述项目(1’a)至(5’a)、(1
’’
a)和(1
’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有r4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基的化合物或其制药上允许的盐。
[0091]
(7a)如上述项目(1a)至(6a)中任一項所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r4是取代或未取代的哌啶基。
[0092]
(7’a)如上述项目(1’a)至(6’a)、(1
’’
a)和(1
’’’
a)中任一項所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有r4是取代或未取代的哌啶基的化合物或其制药上允许的盐。
[0093]
(7
’’
a)如上述项目(1a)至(7a)、(1’a)至(7’a)、(1
’’
a)和(1
’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有r4是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐，[化37](式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基；r
22
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
[0094]
(7
’’’
a)如上述项目(1a)至(7a)、(1’a)至(7’a)、(1
’’
a)、(7
’’
a)和(1
’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有r4是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐，[化38](式中，r
21
、r
22
和r
23
与上述项目(7
’’
a)同义)。
[0095]
(7
’’’’
a)如上述项目(7
’’
a)或(7
’’’
a)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有r
22
是卤素、或取代或未取代的烷基，r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基，或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环的化合物或其制药上允许的盐。
[0096]
(8a)如上述项目(1a)至(7a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，l为-nr
8-或-o-。
[0097]
(9a)如上述项目(1a)至(8a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，l为-nh-。
[0098]
(9’a)如上述项目(1’a)至(7’a)、(1
’’
a)、(7
’’
a)、(1
’’’
a)、(7
’’’
)和(7
’’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有r8是氢原子的化合物或其制药上允许的盐。
[0099]
(10a)如上述项目(1a)至(9a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r5和r6是氢原子。
[0100]
(10’a)如上述项目(1’a)至(7’a)、(9’a)、(1
’’
a)、(7
’’
a)、(1
’’’
a)、(7
’’’
a)和(7
’’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有r5和r6是氢原子的化合物或其制药上允许的盐。
[0101]
(11a)如上述项目(1a)至(10a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，p是1。
[0102]
(12a)如上述项目(1a)至(11a)中任一項所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其中，r7是下式表示的基：[化39](式中，r9是取代或未取代的烷氧基)。
[0103]
(12a’)如上述项目(1’a)至(7’a)、(9’a)、(10’a)、(1
’’
a)、(7
’’
a)、(1
’’’
a)、(7
’’’
a)和(7
’’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有r7是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐，[化40](式中，r9是取代或未取代的烷氧基)。
[0104]
(13a)血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与上述项目(1a)至(12a)、(1’a)至(7’a)、(9’a)、(10’a)、(12’a)、(1
’’
a)、(7
’’
a)、(1
’’’
a)、(7
’’’
a)和(7
’’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药。
[0105]
(14a)如上述项目(1a)至(12a)、(1’a)至(7’a)、(9’a)、(10’a)、(12’a)、(1
’’
a)、(7
’’
a)、(1
’’’
a)、(7
’’’
a)和(7
’’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药，其用于治疗和/或预防血清素5-ht2a受体所参与的疾病。
[0106]
(15a)如上述项目(1a)至(12a)、(1’a)至(7’a)、(9’a)、(10’a)、(12’a)、(1
’’
a)、(7
’’
a)、(1
’’’
a)、(7
’’’
a)和(7
’’’’
a)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动药的用途，其用于制造血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂。
[0107]
另外，本发明涉及下列项目(1αb)至(22αb)、(1b)至(15b)、(1’b)至(7’b)、(9’b)、(10’b)、(12’b)、(1
’’
b)、(7
’’
b)、(1
’’’
b)、(7
’’’
b)和(7
’’’’
b)。
[0108]
(1αb)血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有下式(i)表示的化合物或其制
药上允许的盐，[化41](式中，r1是取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；l是-nr
8-、-o-或单键；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；p是1或2；r7是下式表示的基：[化42](式中，r9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、羟基、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))；其中，以下的(i)和(ii)的化合物除外：(i)l为单键且r1是取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的噻吩基的化合物；(ii)l为-nr
8-且r1是取代或未取代的2,3-二氢苯并呋喃基的化合物。
[0109]
(2αb)如上述项目(1αb)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有r1是取代或未取代的芳香族杂环式基、l为-nr
8-或-o-的化合物或其制药上允许的盐。
[0110]
(3αb)血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有下式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化43](式中，r1是取代或未取代的芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；r8是氢原子或取代或未取代的烷基；r5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r7是下式表示的基：[化44](式中，r9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))；其中，以下所示的化合物除外，[化45]
[0111]
(4αb)如上述项目(1αb)至(3αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
[0112]
(5αb)如上述项目(1αb)至(4αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
[0113]
(6αb)如上述项目(1αb)至(5αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r2和r3是氢原子。
[0114]
(7αb)如上述项目(1αb)至(6αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，n是1。
[0115]
(8αb)如上述项目(1αb)至(7αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基。
[0116]
(9αb)如上述项目(1αb)至(8αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r4是取代或未取代的哌啶基。
[0117]
(10αb)如上述项目(1αb)至(9αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r4是下式表示的基，[化46]
(式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基；r
22
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
[0118]
(11αb)如上述项目(1αb)至(10αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r4是下式表示的基，[化47](式中，r
21
、r
22
和r
23
与上述项目(10αb)同义)。
[0119]
(12αb)上述项目(1αb)至(11αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r
22
是卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环。
[0120]
(13αb)如上述项目(1αb)至(12αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r8是氢原子。
[0121]
(14αb)如上述项目(1αb)至(13αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r5和r6是氢原子。
[0122]
(15αb)如上述项目(1αb)至(14αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r7是下式表示的基，[化48](式中，r9是取代或未取代的烷氧基)。
[0123]
(16αb)如上述项目(3αb)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其用式(iii)表示，[化49]
(式中，r1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基；r4是下列式表示的基：[化50](式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基)，r7是下式表示的基：[化51](式中，r9是取代或未取代的c2-c4烷氧基、或取代或未取代的氨基))。
[0124]
(17αb)如上述项目(16αb)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r1是取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
[0125]
(18αb)如上述项目(3αb)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其选自化合物i-008、i-027、i-047、i-102、i-112、i-114、i-115、i-124、i-126、i-129、i-133、i-134、i-138、i-139、i-140、i-141、i-144和i-145。
[0126]
(19αb)血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与上述项目(1αb)至(18αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物。
[0127]
(20αb)如上述项目(1αb)至(18αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其是用于治疗和/或预防血清素5-ht2a受体所参与的疾病。
[0128]
(21αb)上述项目(1αb)至(18αb)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物用于制造血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂的用途。
[0129]
(1b)血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化52](式中，
r1是取代或未取代的芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；l是-nr
8-、-o-或单键；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；p是1或2；r7是下式表示的基：[化53](式中，r9是取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))。
[0130]
(1’b)血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化54](式中，r1是取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基；r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷
氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；l是-nr
8-、-o-、或单键；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；p是1或2；r7是下式表示的基：[化55](式中，r9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、羟基、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))；其中，以下的(i)和(ii)的化合物除外：(i)l为单键且r1是取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的噻吩基的化合物；(ii)l为-nr
8-且r1是取代或未取代的2,3-二氢苯并呋喃基的化合物。
[0131]
(1
’’
b)如上述项目(1’b)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有：r1是取代或未取代的芳香族杂环式基、l为-nr
8-或-o-的化合物或其制药上允许的盐。
[0132]
(1
’’’
b)血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化56](式中，r1是取代或未取代的芳香族杂环式基；
r2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；r8是氢原子、或取代或未取代的烷基；r5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r7是下式表示的基：[化57](式中，r9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1))；其中，以下所示的化合物除外，[化58]
[0133]
(2b)如上述项目(1b)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
[0134]
(2’b)如上述项目(1’b)、(1
’’
b)和(1
’’’
b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有：r1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基的化合物或其制药上允许的盐。
[0135]
(3b)如上述项目(1b)、(2b)、(1’b)、(1
’’
b)和(1
’’’
b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r1是取代或未取代的6元芳香族杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族杂环式基。
[0136]
(3’b)如上述项目(1b)、(2b)、(1’b)、(1
’’
b)和(1
’’’
b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有：r1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基的化合物或其制药上允许的盐。
[0137]
(4b)如上述项目(1b)至(3b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r2和r3是氢原子。
[0138]
(4’b)如上述项目(1’b)至(3’b)、(1
’’
b)和(1
’’’
b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有：r2和r3是氢原子的化合物或其制药上允许的盐。
[0139]
(5b)如上述项目(1b)至(4b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，n是1。
[0140]
(5’b)如上述项目(1’b)至(4’b)、(1
’’
b)和(1
’’’
b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有：n是1的化合物或其制药上允许的盐。
[0141]
(6b)如上述项目(1b)至(5b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r4是取代或未取代的4~7元非芳香族含氮杂环式基。
[0142]
(6’b)如上述项目(1’b)至(5’b)、(1
’’
b)和(1
’’’
b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有：r4是取代或未取代的4~7元非芳香族含氮杂环式基的
化合物或其制药上允许的盐。
[0143]
(7b)如上述项目(1b)至(6b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，r4是取代或未取代的哌啶基。
[0144]
(7’b)如上述项目(1’b)至(6’b)、(1
’’
b)和(1
’’’
b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有：r4是取代或未取代的哌啶基的化合物或其制药上允许的盐。
[0145]
(7
’’
b)如上述项目(1b)至(7b)、(1’b)至(7’b)、(1
’’
b)和(1
’’’
b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有：r4是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐，[化59](式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基；r
22
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
[0146]
(7
’’’
b)如上述项目(1b)至(7b)、(1’b)至(7’b)、(1
’’
b)、(7
’’
b)和(1
’’’
b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有：r4是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐，[化60](式中，r
21
、r
22
和r
23
与上述项目(7
’’
b)同义)。
[0147]
(7
’’’’
b)如上述项目(7
’’
b)或(7
’’’
b)所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有：r
22
是卤素、或取代或未取代的烷基，r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基，或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环的化合物或其制药上允许的盐。
[0148]
(8b)如上述项目(1b)至(7b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其中，l为-nr
8-或-o-。
[0149]
(9b)如上述项目(1b)至(8b)中任一项所记载的血清素5-ht2a受体反向激动用组
ht2a受体反向激动作用药相关的化合物、本发明的5-ht2a受体反向激动作用用组合物相关的化合物、或本发明的药物组合物相关的化合物)具有血清素5-ht2a受体反向激动作用，作为伴随帕金森病和/或痴呆的幻觉妄想的治疗剂和/或预防剂是有用的。
具体实施方式
[0160]
以下说明在本说明书中所使用的各术语的意义。关于各术语，若没有特别限定，则在单独使用的情况中、或是与其他术语组合使用的情况中均以相同意义使用。
[0161]“由
…
构成”的术语是指仅具有构成要件。
[0162]“包含”的术语是指不限定于构成要件，并不排除未记载的要素。
[0163]
以下，针对本发明一边揭示实施方式一边说明。应理解针对本说明书的整体而言，在没有特别提及的情况下，单数形的表述也包含其复数形的概念。因此，在没有特别提及的情况下，应理解单数形的冠词(例如若为英语则为“a”、“an”、“the”等)也包含其复数形的概念。
[0164]
另外，在没有特别提及的情况下，应理解在本说明书中所使用的术语是以该上述领域通常所使用的意义使用。因此，在没有另外定义的情况下，本说明书中所使用的全部专业术语和科学技术术语具有与本发明的所属技术领域的技术人员一般所理解的意义相同的意义。若产生矛盾时，以本说明书(包含定义)为优先。
[0165]“卤素”包含氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。特别优选为氟原子和氯原子。
[0166]“烷基”包含碳数1至15，优选为碳数1至10，更优选为碳数1至6，进一步优选为碳数1至4的直链或支链状的烃基。可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。
[0167]
作为“烷基”的优选方式，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为更优选的方式，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
[0168]
作为r9中的烷氧基的烷基部分，优选为c2-c4烷基。可列举例如：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
[0169]“卤代烷基”是指被1个以上卤素取代的上述烷基。被2个以上卤素取代时，该卤素可以相同，也可以不同。可列举例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基等。
[0170]“烯基”包含在任意位置具有1个以上的双键的碳数2至15、优选碳数2至10、更优选碳数2至6、进一步优选碳数2至4的直链或支链状的烃基。可列举例如：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。
[0171]
作为“烯基”的优选方式，可列举乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。作为更优选的方式，可列举乙烯基、正丙烯基等。
[0172]“炔基”包含在任意位置具有1个以上的三键的碳数2至10、优选碳数2至8、进一步优选碳数2至6、进一步优选碳数2至4的直链或支链状的烃基。也可进一步在任意位置具有双键。例如包含：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基
等。
[0173]
作为“炔基”的优选方式，可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。作为更优选的方式，可列举乙炔基、丙炔基等。
[0174]“芳香族碳环式基”是指单环或2环以上的环状芳香族烃基。可列举例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。
[0175]
作为“芳香族碳环式基”的优选方式，可举出苯基。
[0176]“芳香族碳环”是指从上述“芳香族碳环式基”导出的环。
[0177]“非芳香族碳环式基”是指单环或2环以上的环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。2环以上的“非芳香族碳环式基”包含在单环或2环以上的非芳香族碳环式基上稠合上述“芳香族碳环式基”中的环得到的基团。
[0178]
进一步，“非芳香族碳环式基”也包含如下述的桥连的基、或形成螺环的基。
[0179]
[化63]作为单环的非芳香族碳环式基，优选为碳数3至16、更优选为碳数3至12、进一步优选为碳数4至8。可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。
[0180]
作为2环以上的非芳香族碳环式基，优选为碳数8至20，更优选为碳数8至16。可列举例如二氢茚基(indanyl)、茚基、苊基(acenaphthyl)、四氢萘基、芴基等。
[0181]“非芳香族碳环”是指从上述“非芳香族碳环式基”导出的环。
[0182]“芳香族杂环式基”是指在环内具有1个以上任意地选自o、s和n的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的芳香族环式基。
[0183]
2环以上的芳香族杂环式基也包含在单环或2环以上的芳香族杂环式基上稠合上述“芳香族碳环式基”中的环得到的基团，可以在任一环上具有该键合键。
[0184]
作为单环的芳香族杂环式基，优选为5至8元、更优选为5元或6元。作为5元芳香族杂环式基，可列举例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作为6元芳香族杂环式基，可列举例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
[0185]
2环的芳香族杂环式基优选为8至10元，更优选为9元或10元。可列举例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
[0186]
3环以上的芳香族杂环式基优选为13至15元。可列举例如咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基 、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。
[0187]“芳香族杂环”是指从上述“芳香族杂环式基”导出的环。
[0188]“芳香族含氮杂环式基”是指在环内含有1个以上的n、进一步可以在环内具有1个以上的任意地选自o或s的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的芳香族杂环式基。2环以上的芳香族含氮杂环式基也包含在单环或2环以上的芳香族含氮杂环式基上稠合上述“芳香族碳环式基”中的环得到的基团，可以在任一环中具有该键合键。
[0189]
单环的芳香族含氮杂环式基优选为5至8元，更优选为5元或6元。5元芳香族含氮杂环式基可列举例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。6元芳香族含氮杂环式基可列举例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
[0190]
2环的芳香族含氮杂环式基优选为8至10元，更优选为9元或10元。可列举例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
[0191]
3环以上的芳香族含氮杂环式基优选为13至15元。可列举例如咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基等。
[0192]“非芳香族杂环式基”是指在环内具有1个以上任意地选自o、s和n的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的非芳香族环式基。2环以上的非芳香族杂环式基包含在单环或2环以上的非芳香族杂环式基上稠合上述“芳香族碳环式基”、“非芳香族碳环式基”，和/或“芳香族杂环式基”中的各环得到的基团，进一步也包含在单环或2环以上的非芳香族碳环式基上稠合上述“芳香族杂环式基”中的环得到的基团，可以在任一环中具有该键合键。
[0193]
进一步，“非芳香族杂环式基”包含如下述的桥连的基，或形成螺环的基。
[0194]
[化64]作为单环的非芳香族杂环式基，优选为3至8元，更优选为5元或6元。
[0195]
作为3元非芳香族杂环式基，可列举例如硫杂环丙烷基(thiiranyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、氮丙啶基。作为4元非芳香族杂环式基，可列举例如氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)。作为5元非芳香族杂环式基，可列举例如：氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、四氢噻唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氧戊环基(dioxolanyl)、二氧戊环基(dioxolyl)、硫杂环戊烷基等。作为6元非芳香族杂环式基，可列举例如二噁烷基、硫杂环己基(thianyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢噁嗪基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二噁嗪基、thiinyl、噻嗪基等。作为7元非芳香族杂环式基，可列举例如六氢吖庚因基 、四氢二吖庚因基、氧杂环庚院基。作为8元非芳香族杂环式基，可列举例如氮杂环辛烷基(azocane)、硫杂环辛烷基(thiocane)、氧杂环辛烷基(oxocane)等。
[0196]
作为2环以上的非芳香族杂环式基，优选为8至20元，更优选为8至10元。可列举例如二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等。
[0197]“非芳香族含氮杂环式基”是指在环内具有1个以上的氮原子的单环或2环以上的非芳香族杂环式基。2环以上的非芳香族杂环式基包含在单环或2环以上的非芳香族含氮杂环式基上稠合上述“芳香族碳环式基”、“非芳香族碳环式基”和/或“芳香族杂环式基”中的各个环得到的基团，可以在任一环中具有该键合键。
[0198]
例如，例示以下的环。
[0199]
[化65]另外，“非芳香族含氮杂环式基”也包含如下述的桥连的基、或形成螺环的基。
[0200]
[化66]“非芳香族杂环”是指从上述“非芳香族杂环式基”导出的环。
[0201]
r9和r
10
一起形成的非芳香族杂环例示例如以下的环。
[0202]
[化67]r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成的非芳香族碳环例示例如以下的环。
[0203]
[化68]。
[0204]“三烷基甲硅烷基”是指上述“烷基”3个与硅原子键合而成的基。3个烷基可以相同也可以不同。可列举例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
[0205]
本说明书中，“可被取代基组α取代”是指“可被选自取代基组α中的1个以上的基取代”。关于取代基组β、γ和γ’也相同。
[0206]“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的烷氧基”、“取代的烯基氧基”、“取代的炔基氧基”、“取代的烷基羰基氧基”、“取代的烯基羰基氧基”、“取代的炔基羰基氧基”、“取代的烷基羰基”、“取代的烯基羰基”、“取代的炔基羰基”、“取代的烷氧基羰基”、“取代的烯基氧基羰基”、“取代的炔基氧基羰基”、“取代的烷基硫基”、“取代的烯基硫
基”、“取代的炔基硫基”、“取代的烷基亚磺酰基”、“取代的烯基亚磺酰基”、“取代的炔基亚磺酰基”、“取代的烷基磺酰基”、“取代的烯基磺酰基”、“取代的炔基磺酰基”等的取代基可列举下述的取代基组a。任意位置的碳原子可与选自下述取代基组a中的1个以上的基键合。
[0207]
取代基组a：卤素、羟基、羧基、甲酰基、甲酰基氧基、硫基、亚磺基、磺基、硫醛基、硫羧基、二硫羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基甲硅烷基、可被取代基组α取代的烷氧基、可被取代基组α取代的烯基氧基、可被取代基组α取代的炔基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基氧基、可被取代基组α取代的烯基羰基氧基、可被取代基组α取代的炔基羰基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷氧基羰基、可被取代基组α取代的烯基氧基羰基、可被取代基组α取代的炔基氧基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫基、可被取代基组α取代的烯基硫基、可被取代基组α取代的炔基硫基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、可被取代基组β取代的氨基、可被取代基组β取代的亚氨基、可被取代基组β取代的氨基甲酰基、可被取代基组β取代的氨磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环式基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环式基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
[0208]
取代基组α：卤素、羟基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、硫基和氰
基。
[0209]
取代基组β：卤素、羟基、羧基、氰基、可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫基、可被取代基组α取代的烯基硫基、可被取代基组α取代的炔基硫基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环式基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环式基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
[0210]
取代基组γ：取代基组α、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基。
[0211]
取代基组γ’：取代基组γ和氧代基。
[0212]“取代的芳香族碳环式基”、“取代的芳香族杂环式基”、“取代的芳香族含氮杂环式基”、“取代的芳香族碳环氧基”、“取代的芳香族杂环氧基”、“取代的芳香族碳环羰基氧基”、“取代的芳香族杂环羰基氧基”、“取代的芳香族碳环羰基”、“取代的芳香族杂环羰基”、“取代的芳香族碳环氧基羰基”、“取代的芳香族杂环氧基羰基”、“取代的芳香族碳环硫基”、“取代的芳香族杂环硫基”、“取代的芳香族碳环亚磺酰基”、“取代的芳香族杂环亚磺酰基”、“取代的芳香族碳环磺酰基”和“取代的芳香族杂环磺酰基”等的在“芳香族碳环”和“芳香族杂环”的环上的取代基可列举下述取代基组b。环上任意位置的原子可与选自下述取代基组b中的1个以上的基键合。
[0213]
取代基组b：卤素、羟基、羧基、甲酰基、甲酰基氧基、硫基、亚磺基、磺基、硫醛基、硫羧基、二硫羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基甲硅烷基、可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷氧基、可被取代基组α取代的烯基氧基、可被取代基组α取代的炔基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基氧基、可被取代基组α取代的烯基羰基氧基、可被
取代基组α取代的炔基羰基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷氧基羰基、可被取代基组α取代的烯基氧基羰基、可被取代基组α取代的炔基氧基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫基、可被取代基组α取代的烯基硫基、可被取代基组α取代的炔基硫基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、可被取代基组β取代的氨基、可被取代基组β取代的亚氨基、可被取代基组β取代的氨基甲酰基、可被取代基组β取代的氨磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环式基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环式基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基、“可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基氧基”、“可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基氧基”、“可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基氧基”、和“可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基氧基”、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
[0214]“取代的非芳香族碳环式基”、“取代的非芳香族杂环式基”、“取代的非芳香族含氮杂环式基”、“r9和r
10
一起形成的取代非芳香族杂环”、“r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成的取代非芳香族碳环”、“取代的非芳香族碳环氧基”、“取代的非芳香族杂环氧基”、“取代的非芳香族碳环羰基氧基”、“取代的非芳香族杂环羰基氧基”、“取代的非芳香族碳环羰基”、“取代的非芳香族杂环羰基”、“取代的非芳香族碳环氧基羰基”、“取代的非芳香族杂环氧基
羰基”、“取代的非芳香族碳环硫基”、“取代的非芳香族杂环硫基”、“取代的非芳香族碳环亚磺酰基”、“取代的非芳香族杂环亚磺酰基”、“取代的非芳香族碳环磺酰基”、和“取代的非芳香族杂环磺酰基”的在“非芳香族碳环”和“非芳香族杂环”的环上的取代基可列举下述取代基组c。环上任意位置的原子可与选自下述取代基组c中的1个以上的基键合。
[0215]
取代基组c：取代基组b和氧代基。
[0216]“非芳香族碳环”、“非芳香族杂环”和“非芳香族含氮杂环”被“氧代基”取代时，是指如下述的碳原子上的2个氢原子被取代的环。
[0217]
[化69]作为“取代的氨基”、“取代的亚氨基”、“取代的氨基甲酰基”和“取代的氨磺酰基”的取代基，可列举下述取代基组d。也可被选自取代基组d中的1或2个基取代。
[0218]
取代基组d：卤素、羟基、羧基、氰基、可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫基、可被取代基组α取代的烯基硫基、可被取代基组α取代的炔基硫基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、可被取代基组β取代的氨基、可被取代基组β取代的亚氨基、可被取代基组β取代的氨基甲酰基、可被取代基组β取代的氨磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环式基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环式基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
[0219]
式(i)或式(ii)表示的化合物中的r1、r2、r3、n、r4、l、r8、r5、r6、p、r7、r9、r
10
、r
11
、r
21
、r
22
、r
23
和m的优选方式如下所示。作为式(i)或式(ii)表示的化合物，可例示以下所示的具
体例的全部组合的方式。
[0220]
r1可举出取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基 (以下也称为a-1)。
[0221]
r1可举出取代或未取代的芳香族杂环式基(以下也称为a-2)。
[0222]
r1可举出取代或未取代的芳香族含氮杂环式基(以下也称为a-3)。
[0223]
r1可举出取代或未取代的5元芳香族杂环式基、取代或未取代的6元芳香族杂环式基、或取代或未取代的10元芳香族杂环式基(以下也称为a-4)。
[0224]
r1可举出取代或未取代的6元芳香族杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族杂环式基(以下也称为a-5)。
[0225]
r1可列举被烷基取代的5元芳香族杂环式基；未取代的5元芳香族杂环式基；被选自卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基和烷基所组成的组中的1个以上的基取代的6元芳香族杂环式基或未取代的6元芳香族杂环式基(以下也称为a-6)。
[0226]
r1可举出取代或未取代的5元芳香族杂环式基(以下也称为a-7)。
[0227]
r1可举出被烷基取代的5元芳香族杂环式基或未取代的5元芳香族杂环式基(以下也称为a-8)。
[0228]
r1可举出取代或未取代的6元芳香族杂环式基(以下也称为a-9)。
[0229]
r1可举出被选自卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基和烷基所组成的组中的1个以上的基取代的6元芳香族杂环式基或未取代的6元芳香族杂环式基(以下也称为a-10)。
[0230]
r1可举出取代或未取代的10元芳香族杂环式基(以下也称为a-11)。
[0231]
r1可举出未取代的10元芳香族杂环式基(以下也称为a-12)。
[0232]
r1可举出取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹啉基、或取代或未取代的吲哚基(以下也称为a-13)。
[0233]
r1可举出取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡咯基、或取代或未取代的吡唑基(以下也称为a-14)。
[0234]
r1可举出取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡咯基、或取代或未取代的吡唑基(以下也称为a-15)。
[0235]
r1可举出取代或未取代的吡咯基、或取代或未取代的吡唑基(以下也称为a-16)。
[0236]
r1可举出取代或未取代的吡啶基(以下也称为a-17)。
[0237]
r1可举出被选自卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基和烷基所组成的组中的1个以上的基取代的吡啶基或未取代的吡啶基(以下也称为a-18)。
[0238]
r1可举出卤素和/或被卤代烷基取代的吡啶基或未取代的吡啶基(以下也称为a-19)。
[0239]
r1可举出被卤素取代的吡啶基或未取代的吡啶基(以下也称为a-20)。
[0240]
r1可举出被卤素取代的吡啶基(以下也称为a-21)。
[0241]
r1可举出被卤代烷基取代的吡啶基或未取代的吡啶基(以下也称为a-22)。
[0242]
r1可举出被卤代烷基取代的吡啶基(以下也称为a-23)。
[0243]
r1可举出取代或未取代的吡唑基(以下也称为a-24)。
[0244]
r1可举出卤代烷基和/或被烷基取代的吡唑基或未取代的吡唑基(以下也称为a-25)。
[0245]
r1可举出被烷基取代的吡唑基或未取代的吡唑基(以下也称为a-26)。
[0246]
r1可举出被烷基取代的吡唑基(以下也称为a-27)。
[0247]
r1可举出取代或未取代的吡咯基 (以下也称为a-28)。
[0248]
r1可举出卤代烷基和/或被烷基取代的吡咯基或未取代的吡咯基(以下也称为a-29)。
[0249]
r1可举出被烷基取代的吡唑基或未取代的吡咯基(以下也称为a-30)。
[0250]
r1可举出被烷基取代的吡咯基(以下也称为a-31)。
[0251]
r2各自独立地举出氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基(以下也称为b-1)。
[0252]
r2各自独立地举出氢原子(以下也称为b-2)。
[0253]
r3各自独立地举出氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基(以下也称为c-1)。
[0254]
r3各自独立地举出氢原子(以下也称为c-2)。
[0255]
n可举出1或2(以下也称为d-1)。
[0256]
n可举出1(以下也称为d-2)。
[0257]
r4可举出取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基(以下也称为e-1)。
[0258]
r4可举出取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基(以下也称为e-2)。
[0259]
r4可举出取代或未取代的6元非芳香族含氮杂环式基(以下也称为e-3)。
[0260]
r4可举出取代或未取代的哌啶基(以下也称为e-4)。
[0261]
r4可举出下式表示的基(以下也称为e-5)：[化70](式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基；r
22
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
[0262]
r4可举出下式表示的基(以下也称为e-6)：[化71]
(式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基；r
22
是卤素、或取代或未取代的烷基；r
23
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
[0263]
r4可举出下式表示的基(以下也称为e-7)：[化72](式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基)。
[0264]
r4可举出下式表示的基(以下也称为e-8)：[化73](式中，r
21
、r
22
和r
23
与e-5同义)。
[0265]
r4可举出下式表示的基(以下也称为e-9)：[化74](式中，式中，r
21
、r
22
和r
23
是与e-6同义)。
[0266]
r4可举出下式表示的基(以下也称为e-10)：[化75]
(式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基)。
[0267]
可举出下式表示的基(以下也称为e-11)：[化76](式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基；r
22
是卤素)。
[0268]
l可举出-nr
8-、-o-或单键(以下也称为f-1)。
[0269]
l可举出-nr
8-(以下也称为f-2)。
[0270]
l可举出-o-(以下也称为f-3)。
[0271]
l可举出单键(以下也称为f-4)。
[0272]
r8可举出氢原子、或取代或未取代的烷基(以下也称为g-1)。
[0273]
r8可举出氢原子(以下也称为g-2)。
[0274]
r5各自独立地举出氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基(以下也称为h-1)。
[0275]
r5各自独立地举出氢原子(以下也称为h-2)。
[0276]
r6各自独立地举出氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基(以下也称为j-1)。
[0277]
r6各自独立地举出氢原子(以下也称为j-2)。
[0278]
p可举出1或2(以下也称为k-1)。
[0279]
p可举出1(以下也称为k-2)。
[0280]
r7可举出下式表示的基(以下也称为l-1)：[化77](式中，r9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、
取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、羟基、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1)。
[0281]
r7可举出下式表示的基(以下也称为l-2)：[化78](式中，r9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1)。
[0282]
r7可举出下式表示的基(以下也称为l-3)：[化79](式中，r9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷基；r
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；r
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1)。
[0283]
r7可举出下式表示的基：[化80](式中，r9是取代或未取代的烷氧基，r
10
是氢原子，m是0)；或下式表示的基(以下也称为l-4)：
[化81](式中，r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环，m是0)。
[0284]
r7可举出下式表示的基(以下也称为l-5)：[化82](式中，r9是取代或未取代的烷氧基，r
10
是氢原子，m是0)。
[0285]
r7可举出下式表示的基(以下也称为l-6)：[化83](式中，r9是被卤素取代的烷氧基或未取代的烷氧基，r
10
是氢原子，m是0)。
[0286]
r7可举出下式表示的基(以下也称为l-7)：[化84](式中，r9和r
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环，m是0)。
[0287]
r7可举出下式表示的基(以下也称为l-8)：[化85](式中，r9是取代或未取代的烷氧基)。
[0288]
r7可举出下式表示的基(以下也称为l-9)：[化86](式中，r9是取代或未取代的c2-c4烷氧基)。
[0289]
r7可举出下式表示的基(以下也称为l-10)：
[化87](式中，r9是被取代或未取代的烷基取代的氨基)。
[0290]
r7可举出下式表示的基(以下也称为l-11)：[化88](式中，r9是取代或未取代的c2-c4烷氧基、或取代或未取代的氨基)。
[0291]
优选为下列的方式：(i)血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有下式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化89](式中，r1是a-17；r2是氢原子；r3是氢原子；n是1；r4是e-4；l是-nr
8-；r8是氢原子；r5是氢原子；r6是氢原子；p是1；r7是下式表示的基：[化90](式中，r9是取代或未取代的烷氧基))。
[0292]
(ii)血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有下式(i)表示的化合物或其制药上允
许的盐，[化91](式中，r1是 a-24；r2是氢原子；r3是氢原子；n是1；r4是e-4；l是-nr
8-；r8是氢原子；r5是氢原子；r6是氢原子；p是1；r7是下式表示的基：[化92](式中，r9是取代或未取代的烷氧基))。
[0293]
(iii)血清素5-ht2a受体反向激动药，其含有下式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化93](式中，r1是 a-28；r2是氢原子；r3是氢原子；n是1；r4是 e-4；l是-nr
8-；r8是氢原子；
r5是氢原子；r6是氢原子；p是1；r7是下式表示的基：[化94](式中，r9是取代或未取代的烷氧基))。
[0294]
(iv)血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有下式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化95](式中，r1是 a-17；r2是氢原子；r3是氢原子；n是1；r4是 e-4；l是-nr
8-；r8是氢原子；r5是氢原子；r6是氢原子；p是1；r7是下式表示的基：[化96](式中，r9是取代或未取代的烷氧基))。
[0295]
(v)血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有下式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化97]
(式中，r1是 a-24；r2是氢原子；r3是氢原子；n是1；r4是 e-4；l是-nr
8-；r8是氢原子；r5是氢原子；r6是氢原子；p是1；r7是下式表示的基：[化98](式中，r9是取代或未取代的烷氧基))。
[0296]
(vi)血清素5-ht2a受体反向激动用组合物，其含有下式(i)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化99](式中，r1是 a-28；r2是氢原子；r3是氢原子；n是1；r4是 e-4；l是-nr
8-；r8是氢原子；r5是氢原子；r6是氢原子；
p是1；r7是下式表示的基：[化100](式中，r9是取代或未取代的烷氧基))。
[0297]
(vii)式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化101](式中，r1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基；r2是氢原子；r3是氢原子；n是1；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；r8是氢原子；r5是氢原子；r6是氢原子；r7是下式表示的基：[化102] (式中，r9是取代或未取代的c2-c4烷氧基、或取代或未取代的氨基))。
[0298]
(viii)式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化103](式中，r1是 a-17；r2是氢原子；r3是氢原子；
n是1；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；r8是氢原子；r5是氢原子；r6是氢原子；r7是下式表示的基：[化104](式中，r9是取代或未取代的烷氧基))。
[0299]
(ix)式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化105](式中，r1是 a-24；r2是氢原子；r3是氢原子；n是1；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；r8是氢原子；r5是氢原子；r6是氢原子；r7是下式表示的基：[化106](式中，r9是取代或未取代的烷氧基))。
[0300]
(x)式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化107]
(式中，r1是 a-28；r2是氢原子；r3是氢原子；n是1；r4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；r8是氢原子；r5是氢原子；r6是氢原子；r7是下式表示的基：[化108](式中，r9是取代或未取代的烷氧基))。
[0301]
(xi)式(iii)表示的化合物或其制药上允许的盐，[化109](式中，r1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基；r4是下式表示的基：[化110](式中，r
21
是氢原子、或取代或未取代的烷基；r
22
和r
23
与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)；r7是下式表示的基：[化111]
(式中，r9是取代或未取代的c2-c4烷氧基、或取代或未取代的氨基))。
[0302]
式(i)或式(ii)表示的化合物并不限于特定的异构体，而是包含所有可能的异构体(例如酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等)、外消旋体或这些的混合物。
[0303]
式(i)或式(ii)表示的化合物中的一个以上的氢、碳和/或其他原子分别可被氢、碳和/或其他原子的同位素取代。作为这样的同位素的例子，分别如2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
123
i和
36
cl，包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式(i)或式(ii)表示的化合物也包含被这样的同位素取代的化合物。被该同位素取代的化合物作为医药品也是有用的，且包含式(i)或式(ii)表示的化合物的全部放射性标记物。另外，用于制造该“放射性标记物”的“放射性标记方法”也包含于本发明中，该“放射性标记物”作为代谢药物动态研究、结合分析中的研究和/或诊断的工具有用。
[0304]
式(i)或式(ii)表示的化合物的放射性标记物能够通过所属技术领域众周知的方法制备。例如，式(i)或式(ii)表示的氚标记化合物能够通过使用氚的催化剂脱卤素化反应，而在式(i)或式(ii)表示的特定化合物中导入氚的方法制备。该方法包含下列步骤：在适当的催化剂、例如pd/c的存在下，碱的存在下或不存在下，使式(i)或式(ii)表示的化合物适当地与被卤素取代的前体和氚气进行反应。用于制备氚标记化合物的其他适当的方法可参照“isotopes in the physical and biomedical sciences, vol.1, labeled compounds (parta), chapter6 (1987年)”。
14
c-标记化合物能够通过使用具有
14
c碳的原料制备。
[0305]
作为式(i)或式(ii)表示的化合物的制药上允许的盐，可列举例如：式(i)或式(ii)表示的化合物与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸所成的盐；或与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、和有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)所成的盐。这些盐可通过通常进行的方法形成。
[0306]
本发明的式(i)或式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐有时形成溶剂化物(例如水合物等)、共晶和/或多晶型，本发明也包含这样的各种溶剂化物、共晶和多晶型。“溶剂化物”对于下式(i)或式(ii)表示的化合物，可与任意数目的溶剂分子(例如水分子等)进行配位。有将式(i)或式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐通过放置在大气中，吸收水分，附着吸附水的情况，也有形成水合物的情况。另外，有将式(i)或式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐通过重结晶而形成多晶型的情况。“共晶”是指下式(i)或式(ii)表示的化合物或盐与相对分子(counter molecule)存在于同一晶格内，可以包含任意数量
的相对分子。
[0307]
本发明的式(i)或式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐有时形成前药，本发明也包含这样的各种前药。前药是具有可化学性或代谢性分解的基的本发明的化合物的衍生物，是通过溶剂解或在生理学条件下在生体内(in vivo)成为药学活性的本发明的化合物的化合物。前药是包含在生体内的生理条件下，接受酶性氧化、还原、水解等而转变成式(i)或式(ii)表示的化合物的化合物，通过胃酸等进行水解而转变成为式(i)或式(ii)表示的化合物的化合物等。选择和制造适当的前药衍生物的方法记载于例如
ꢀ“
design of prodrugs, elsevier, amsterdam, 1985”。前药有时本身具有活性。
[0308]
式(i)或式(ii)表示的化合物或其制药上允许的盐具有羟基的情况可例示例如：通过使具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰基氯化物、适当的磺酸酐和混合酸酐反应，或者是使用缩合剂使反应进行而制造的如酰氧基衍生物或磺酰氧基衍生物的前药。可列举例如：ch
3 coo-、c2h5coo-、tert-bucoo-、c
15h31
coo-、phcoo-、(m-naoocph)coo-、naoocch
2 ch
2 coo-、ch
3 ch(nh
2 )coo-、ch
2 n(ch
3 )2coo-、ch
3 so3ꢀ‑
、ch
3 ch
2 so3ꢀ‑
、cf
3 so3ꢀ‑
、ch
2 fso3ꢀ‑
、cf
3 ch
2 so3ꢀ‑
、p-ch
3 o-phso3ꢀ‑
、phso3ꢀ‑
、p-ch
3 phso3ꢀ‑
。
[0309]
本发明的化合物由于具有血清素5-ht2a受体反向激动作用，因而作为血清素5-ht2a受体所参与的疾病的治疗剂和/或预防剂是有用的。就血清素5-ht2a受体所参与的疾病而言，可列举例如：伴随帕金森病的幻觉妄想、伴随痴呆的幻觉妄想、伴随精神分裂症的幻觉妄想、伴随抑郁症的幻觉妄想、伴随神经退化性疾病的幻觉妄想、抑郁症、精神分裂症、自闭症、依存症、运动障碍、睡眠障碍、伴随帕金森病的易怒性、伴随痴呆的易怒性、伴随精神分裂症的易怒性、性功能障碍等血清素所介导的疾病。优选列举伴随帕金森病的幻觉妄想、伴随痴呆的幻觉妄想、伴随精神分裂症的幻觉妄想、伴随抑郁症的幻觉妄想、伴随帕金森病的易怒性、伴随痴呆的易怒性、伴随精神分裂症的易怒性等。更优选列举伴随帕金森病的幻觉妄想、伴随痴呆的幻觉妄想等。
[0310]“血清素5-ht2a受体反向激动药”是指具有血清素5-ht2a受体反向激动作用的医药品。
[0311]“血清素5-ht2a受体反向激动用组合物”是指具有血清素5-ht2a受体反向激动作用的组合物，不限于医药用途。
[0312]
(本发明的化合物的制造法)本发明的式(i)或式(ii)表示的化合物能够通过例如下述所示的一般的合成法进行制造。萃取、精制等只要通过通常的有机化学实验进行处理即可。
[0313]
本发明的化合物能够参考该技术领域中公知的手法合成。
[0314] (r3是氢原子，l为-nh-的情况)[化112]
(式中，各记号与上述(1)同义，r
1a
ꢀ‑
是r
1-或r1r2ch-)。
[0315]
步骤1通过使化合物(a-1)和cdi在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(a-2)。
[0316]
相对于化合物(a-1)，cdi可使用1.0摩尔当量或其以上，优选使用1.2摩尔当量。
[0317]
作为反应溶剂，可列举例如醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、dmf、dmso、nmp、乙腈、吡啶等，能够单独或混合使用。
[0318]
反应温度是0至80℃，优选为0至20℃。
[0319]
反应时间是0.1至24小时，优选为0.5至6小时。
[0320]
所获得的期望的化合物(a-2)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[0321]
步骤2通过使化合物(a-3)和化合物(a-4)与适当的还原剂、乙酸在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(a-5)。
[0322]
作为还原剂，可列举例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，相对于化合物(a-3)，还原剂能够使用1.0摩尔当量或其以上，优选为1.0至2.0摩尔当量。
[0323]
相对于化合物(a-3)，乙酸能够使用1.0摩尔当量或其以上，优选为1.0至2.0摩尔当量。
[0324]
作为反应溶剂，可列举例如醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、dmf、dmso、nmp、乙腈、吡啶等，能够单独或混合使用。
[0325]
反应温度是0至80℃，优选为0至20℃。
[0326]
反应时间是0.1至48小时，优选为0.5至24小时。
[0327]
所获得的期望的化合物(a-5)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[0328]
步骤3通过使化合物(a-5)和化合物(a-2)在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(i-a)。
[0329]
作为反应溶剂，可列举例如醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、dmf、dmso、nmp、乙腈、吡啶等，能够单独或混合使用。
[0330]
反应温度是0至100℃，优选为0至80℃。
[0331]
反应时间是0.1至24小时，优选为0.5至6小时。
[0332]
所获得的期望的化合物(i-a)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[0333]
[化113](式中，pg是氨基的适当的保护基，环a是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基，r
a 是取代或未取代的烷基)。
[0334]
步骤1通过使化合物(b-1)和化合物(b-2)与适当的还原剂、根据需要的乙酸在适当的溶剂中进行反应，能够获得化合物(b-3)。
[0335]
作为还原剂，可列举例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，相对于化合物(b-1)，还原剂能够使用1.0摩尔当量或其以上，优选为1.0至2.0摩尔当量。
[0336]
相对于化合物(b-3)，乙酸能够使用1.0摩尔当量或其以上，优选为1.0至2.0摩尔当量。
[0337]
作为反应溶剂，可列举例如醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、dmf、dmso、nmp、乙腈、吡啶等，能够单独或混合使用。
[0338]
反应温度是0至80℃，优选为0至20℃。
[0339]
反应时间是0.1至48小时，优选为0.5至24小时。
[0340]
所获得的期望的化合物(b-3)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[0341]
步骤2通过使化合物(b-3)和化合物(a-2)，在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(b-4)。
[0342]
作为反应溶剂，可列举例如醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、dmf、dmso、nmp、乙腈、吡啶等，能够单独或混合使用。
[0343]
反应温度是0至100℃，优选为0至80℃。
[0344]
反应时间是0.1至24小时，优选为0.5至6小时。
[0345]
所获得的期望的化合物(b-4)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[0346]
步骤3通过使化合物(b-4)在酸存在下、无溶剂或在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(b-5)。
[0347]
作为酸，可列举例如盐酸、硫酸、tfa、甲酸等，相对于化合物(b-4)，酸能够使用1.0摩尔当量或其以上，优选为1.0至30摩尔当量。
[0348]
作为反应溶剂，可列举醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、dmf、dmso、nmp、乙腈、吡啶等，能够单独或混合使用。
[0349]
反应温度是0至80℃，优选为0至20℃。
[0350]
反应时间是0.1至24小时，优选为0.5至6小时。
[0351]
所获得的期望的化合物(b-5)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[0352]
步骤4通过使化合物(b-5)和化合物(b-6)与适当的还原剂、根据需要的乙酸在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(i-b)。
[0353]
作为还原剂，可列举例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，相对于化合物(b-5)，还原剂可使用1.0摩尔当量或其以上，优选为1.0至2.0摩尔当量。
[0354]
相对于化合物(b-5)，乙酸能够使用1.0摩尔当量或其以上，优选为1.0至2.0摩尔当量。
[0355]
作为反应溶剂，可列举醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、dmf、dmso、nmp、乙腈、吡啶等，能够单独或混合使用。
[0356]
反应温度是0至80℃，优选为0至20℃。
[0357]
反应时间是0.1至24小时，优选为0.5至6小时。
[0358]
所获得的期望的化合物(i-b)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[0359]
[化114]步骤1通过使化合物(a-5)和化合物(c-1)与适当的缩合剂、根据需要的碱在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(i-c)。
[0360]
作为缩合剂，可列举例如hobt、hoat、dcc、dic、edc hcl、hatu、pybop等，相对于化合物(b-5)，缩合剂能够使用1.0摩尔当量或其以上，优选为1.0至2.0摩尔当量。
[0361]
碱可列举三乙基胺、diea等。相对于化合物(a-5)，碱能够使用1.0摩尔当量或其以上，优选为1.0至2.0摩尔当量。
[0362]
作为反应溶剂，可列举醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、dmf、dmso、nmp、乙腈、吡啶等，能够单独或混合使用。
[0363]
反应温度是0至80℃，优选为0至20℃。
[0364]
反应时间是0.1至24小时，优选为0.5至6小时。
[0365]
所获得的期望的化合物(i-c)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[0366]
[化115]
步骤1通过使化合物(a-5)和化合物(d-1)与碱在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(i-c)。
[0367]
碱可列举三乙基胺、diea，吡啶等。相对于化合物(a-5)，碱能够使用1.0摩尔当量或其以上，优选为1.0至5.0摩尔当量。
[0368]
作为反应溶剂，可列举醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、dmf、dmso、nmp、乙腈、吡啶等，能够单独或混合使用。
[0369]
反应温度是0至120℃，优选为0至80℃。
[0370]
反应时间是0.1至24小时，优选为0.5至12小时。
[0371]
所获得的期望的化合物(i-d)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[0372]
本发明的化合物由于具有血清素5-ht2a受体反向激动作用，因而作为伴随帕金森病和/或痴呆的幻觉妄想的治疗剂和/或预防剂有用。
[0373]
另外，本发明的化合物具备作为药物的有用性，优选为具有下述任一或多个优异特征。
[0374]
a)对于cyp酶(例如cyp1a2、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp3a4等)的抑制作用弱。
[0375]
b)显示高的生物利用度、适度的清除率(clearance)等良好的药物动态。
[0376]
c)代谢稳定性高。
[0377]
d)对于cyp酶(例如cyp3a4)，在本说明书所记载的测定条件的浓度范围内不显示不可逆的抑制作用。
[0378]
e)不具有突变性。
[0379]
f)心血管系统的风险低。
[0380]
g)显示高的溶解性。
[0381]
h)具有高的血清素5-ht2a受体结合能力。
[0382]
i)具有高的血清素5-ht2c受体结合能力。
[0383]
j)脑移行性高。
[0384]
k)p-gp基质性低。
[0385]
本发明的药物组合物能够以经口、非经口的任一种方法进行施与。就非经口施与的方法而言，可列举例如经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经黏膜、吸入、经鼻、点眼、点耳、阴道内施与等。
[0386]
经口施与的情况下，可根据常法制成下列任一种通常使用的剂型施与：内用固形
制剂(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如悬浊剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水(limonade)剂、酒精剂、芳香水剂、萃取剂、煎剂、酊剂等)等。片剂可为糖衣片、膜衣片、肠溶衣片、缓释片、口含片、舌下片、口颊片、咀嚼片或口腔内崩解片，散剂和颗粒剂可为干糖浆，胶囊剂可为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
[0387]
非经口施与的情况下，可通过下列任一种通常使用的剂型来适当地施与：注射剂、点滴剂、外用剂(例如点眼剂、点鼻剂、点耳剂、气溶胶剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、漱口剂、浣肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴附剂、泥罨剂、外用散剂、栓剂等)等。注射剂也可为o/w、w/o、o/w/o、w/o/w型等乳液。
[0388]
对于本发明的化合物的有效量，可根据需要而混合适于剂型的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等各种医药用添加剂，以制成药物组合物。另外，该药物组合物中，也可适当地变更本发明的化合物的有效量、剂型和/或各种医药用添加剂，由此能够制成小儿用、高龄者用、重症患者用或手术用的药物组合物。例如，小儿用药物组合物是可对新生儿(出生后未达4周)、婴儿(出生后4周至未满1岁)、幼儿(1岁以上未满7岁)、儿童(7岁以上未满15岁)或者是15岁至18岁的患者施与。例如，高龄者用药物组合物是可对65岁以上的患者施与。
[0389]
本发明的药物组合物的施与量优选考虑患者的年龄、体重、疾病的种类和程度、施与路经等设定，其中，经口施与的情况下，通常为0.05至100mg/kg/日，优选为0.1至10mg/kg/日的范围。非经口施与的情况下，根据施与路经而有大幅的差异，但通常是在0.005至10mg/kg/日，优选为0.01至1mg/kg/日的范围内。只要将其分成1日1次至数次进行施与即可。
[0390]
就本发明的化合物而言，能够以增强该化合物的作用或减低该化合物的施与量为目的，与抗帕金森病药、抗阿兹海默症药、抗精神病药、抗抑郁药(以下也称为并用药剂)组合使用。此时，本发明的化合物与并用药剂的施与时期并无限定，针对施与对象，可将这些同时施与，也可间隔时间差进行施与。另外，本发明的化合物与并用药剂，可制成含有各自的活性成分的2种类以上的制剂来进行施与，也可制成含有这些活性成分的单一制剂来进行施与。
[0391]
并用药剂的施与量能够以临床上所使用的用量为基准而适当地选择。另外，本发明的化合物与并用药剂的调配比率能够依据施与对象、施与路径、对象疾病、症状、组合等而适当地选择。例如，施与对象为人类时，相对于本发明的化合物1重量份，可使用0.01至100重量份的并用药剂。
[0392]
作为抗帕金森病药，可举出例如左旋多巴制剂等。
[0393]
作为抗阿尔茨海默病药，可举出例如多奈哌齐等。
[0394]
作为抗精神病药，可举出例如喹硫平等。
[0395]
作为抗抑郁药，可举出例如依地普仑等。
实施例
[0396]
以下，列举实施例和参考例以及试验例进一步详细地说明本发明，但本发明并不受到这些例限定。
[0397]
另外，本说明书中所使用的简称是表示下列的意义。
[0398]
acoh：乙酸
cdcl3：氘代氯仿cdi：羰基二咪唑dcc：n,n
’‑
二环己基碳二亚胺dic：n,n
’‑
二异丙基碳二亚胺diea：n,n-二异丙基乙基胺dmf：n,n-二甲基甲酰胺dmso：二甲基亚砜edc：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺hatu：o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯hoat：1-羟基-7-氮杂苯并三唑hobt：1-羟基苯并三唑nabh(oac)3：三乙酰氧基硼氢化钠nmp：n-甲基吡咯烷酮tfa：三氟乙酸pybop(注册商标)：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷。
[0399]
(化合物的鉴定方法)各实施例所获得的nmr分析是以400mhz进行，使用dmso-d6、cdcl3测定的。另外，在显示nmr数据时，有时未记载所测定的全部峰。
[0400]
说明书中的rt是表示以lc/ms：液体色谱法/质量分析中的保留时间，在下列条件下进行测定。
[0401]
(测定条件1)柱： shim-pack xr-ods(2.2μmi.d.3.0x50mm)(shimadzu)流速：1.6ml/分钟uv检测波长：254nm流动相：[a]含有0.1%甲酸的水溶液，[b]含有0.1%甲酸的乙腈溶液梯度：以3分钟进行10%-100%溶剂[b]的线性梯度后，维持0.5分钟、100%溶剂[b]。
[0402]
(测定条件2)柱： acquityuplc(注册商标)behc18(1.7μmi.d.2.1x50mm)(waters)流速：0.8ml/分钟uv检测波长：254nm流动相：[a]含有0.1%甲酸的水溶液，[b]含有0.1%甲酸的乙腈溶液梯度：以3.5分钟进行5%-100%溶剂[b]的线性梯度后，维持0.5分钟、100%溶剂[b]。
[0403]
此外，说明书中，ms(m/z)的记载是表示通过质量分析观测到的值。
[0404]
[实施例1]化合物(i-008)的合成[化116]
步骤1化合物1的合成将4-异丁氧基苯基甲胺(6.00g，33.5mmol)与cdi(651mg，40.2mmol)溶解于乙腈(60ml)中，在室温搅拌1小时。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物1(7.92g，收率87%)。
[0405]
步骤2化合物2的合成将5-氟甲基吡啶醛(1.00g，7.99mmol)与1-甲基哌啶4-胺(913mg，7.99mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，添加氢化三乙酰氧基硼氢化物(3.39g，16.0mmol)、乙酸(0.914ml，16.0mmol)，在室温搅拌整夜。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除，获得化合物2(970mg，收率55%)。
[0406]
步骤3化合物(i-008)的合成将化合物1(673mg，2.46mmol)与化合物2(500mg，2.24mmol)溶解于甲苯(5ml)中，在80℃搅拌1小时。放冷后，将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过氨基柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物(i-008)(525mg，收率55%)。
[0407]
[实施例2]
化合物(i-042)的合成[化117]步骤1化合物(i-042)的合成将化合物2(74.4mg，0.333mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(1.15ml)中，添加4-异丁氧基苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(74.4mg，0.333mmol)和三乙基胺(0.14ml，1.00mmol)，在70℃搅拌8小时。添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层水洗后，将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)进行精制而获得化合物(i-042)(40mg，收率28%)。
[0408]
[实施例3]化合物(i-050)的合成[化118]步骤1化合物5的合成在化合物4(300mg，1.33mmol)中添加二氯甲烷(5ml)、(5-氟吡啶-2-基)甲胺(202mg，1.60mmol)、acoh(0.07ml，1.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(423mg，2.00mmol)，并在室温搅拌6小时。添加饱和碳酸氢钠水(5ml)，在室温进行搅拌。添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物5(402mg，收率90%)。
[0409]
步骤2化合物6的合成在化合物5(150mg，0.45mmol)中添加乙腈(2ml)和n-(4-异丁氧基苄基)-1h-咪唑-1-甲酰胺(147mg，0.54mmol)，在80℃搅拌8小时。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物6(195mg，收率81%)。
[0410]
步骤3化合物(i-051)的合成在化合物6(195mg，0.36mmol)中添加二氯甲烷(2ml)和tfa(0.5ml，6.49mmol)，在室温搅拌3小时。添加20%碳酸钾水溶液(4ml)，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除而获得化合物(i-051)(152mg，收率96%)。
[0411]
步骤4化合物(i-050)的合成向化合物(i-051)(85mg，0.19mmol)添加乙醇(2ml)、37%甲醛液(0.03ml，0.39mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.29mmol)，在室温搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水(5ml)，在室温进行搅拌。添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物(i-050)(80mg，收率91%)。
[0412]
[实施例4]化合物(i-068)的合成[化119]步骤1化合物(i-068)的合成将化合物2(75.0mg，0.336mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(0.75ml)中，添加2-(4-异丁氧基苯基)乙酸(84.0mg，0.403mmol)(合成法记载于wo2019/40104)、hobt(54.5mg，0.403mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(77.0mg，0.403mmol)，在室温搅拌1.5小时。添加碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层水洗后，将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)进行精制而获得化合物(i-068)(104mg，收率75%)。
[0413]
参考例1化合物8的合成[化120]步骤1化合物8的合成在对甲苯基甲胺(0.6g，5.00mmol)的四氢呋喃(14ml)溶液中，添加cdi(0.97g，6.00mmol)，在45度搅拌3小时。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物8(0.66g，收率61%)。
[0414]
[实施例5]化合物(i-120)的合成[化121]
步骤1化合物9的合成在冰冷却下，在(s)-1-苯乙基-1-胺(1.29g，10.7mmol)中添加二氯甲烷(30ml)，三乙基胺(5.39g，53.3mmol)、四氯化钛(4.44ml，4.44mmol)和化合物4(2g，8.88mmol)，在室温搅拌18小时。添加二乙醚(60ml)，在室温搅拌30分钟。将生成的固体过滤去除后，将溶剂减压去除而获得化合物9(2.8g，收率96%)。
[0415]
步骤2化合物10的合成在-78度的化合物9(2.8g，8.52mmol)的乙醇(28ml)溶液中，添加硼氢化钠(0.16g，4.26mmol)，在-78度搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水(20ml)，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物10(2.1g，收率75%)。
[0416]
步骤3化合物11的合成在化合物10(157mg，0.48mmol)中添加甲醇(1.6ml)、甲酸铵(150mg，2.38mmol)和氢氧化钯碳(40mg，0.14mmol)，在60度搅拌1小时。将反应液过滤去除氢氧化钯碳后，将溶剂减压去除而获得化合物11(102mg，收率95%)。
[0417]
步骤4化合物12的合成使用化合物11(49mg，0.22mmol)代替实施例1的步骤2中的1-甲基哌啶4-胺，由此获得化合物12。
[0418]
步骤5化合物13的合成使用化合物12代替实施例3的步骤2中的化合物5，并使用化合物8代替n-(4-异丁氧基苄基)-1h-咪唑-1-甲酰胺，由此获得化合物13。
[0419]
步骤6化合物14的合成使用化合物13代替实施例3的步骤3中的化合物6，由此获得化合物14。
[0420]
步骤7i-120的合成使用化合物14代替实施例3的步骤4中的化合物(i-051)，由此获得化合物(i-120)(38mg，4步骤总收率53%)。
[0421]
[实施例6]化合物(i-136)的合成[化122]
步骤1化合物16的合成向化合物15(500mg，3.02mmol)添加乙醇(5ml)、丙烯酸甲酯(0.03ml，3.02mmol)和三乙基胺(0.42ml，3.02mmol)，在室温搅拌48小时。将溶剂减压馏除，获得化合物16(654mg，收率101%)的粗产物。
[0422]
步骤2化合物17的合成向化合物16(654mg，3.02mmol)添加甲醇(5ml)、37%甲醛溶液(0.67ml，9.06mmol)和nabh(oac)3(61mg，0.29mmol)，在室温搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水(5ml)，在室温进行搅拌。添加水，用氯仿进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除而获得化合物17(687mg，收率99%)的粗产物。
[0423]
步骤3化合物18的合成向化合物17(195mg，0.36mmol)中添加甲苯(7ml)和28%甲醇钠溶液(2.2ml，8.87mmol)，以加热回流搅拌4小时。将溶剂减压馏除后，添加甲醇(3ml)和水(3ml)，以加热回流搅拌4小时。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除而获得化合物18(432mg，收率105%)的粗产物。
[0424]
步骤4化合物19的合成向化合物18(132mg，0.95mmol)中添加二氯甲烷(5ml)、(5-氟吡啶-2-基)甲胺(120mg，0.95mmol)、acoh(0.07ml，1.14mmol)和nabh(oac)3(241mg，1.14mmol)，在室温搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水(5ml)，在室温进行搅拌。添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除而获得化合物19(157mg，收率67%)的粗产物。
[0425]
步骤5化合物(i-136)的合成
向化合物19(18mg，0.07mmol)中添加乙腈(0.2ml)和n-(4-异丁氧基苄基)-1h-咪唑-1-甲酰胺(22mg，0.08mmol)，在80度搅拌1小时。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物(i-136)(22mg，收率67%)。
[0426]
[实施例7]化合物(i-139)的合成[化123]步骤1化合物21的合成向化合物20(300mg，1.37mmol)中添加二氯甲烷(5ml)、1,5-二甲基-1h-吡唑甲醛(171mg，1.37mmol)、acoh(0.39ml，6.87mmol)和nabh(oac)3(583mg，2.75mmol)，在室温搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水，在室温进行搅拌。添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物21(359mg，收率80%)。
[0427]
步骤2化合物22的合成向化合物21(142mg，0.44mmol)中添加乙腈(3ml)和n-(4-正丙氧基苄基)-1h-咪唑-1-甲酰胺(113mg，0.44mmol)，在80度搅拌4小时。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物22(195mg，收率81%)。
[0428]
步骤3化合物23的合成向化合物22(80mg，0.36mmol)中添加二氯甲烷(1ml)、2,6-二甲吡啶(0.08ml，0.695mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.08ml，0.695mmol)，在室温搅拌10分钟。添加20%碳酸钾水溶液(4ml)，用乙酸乙酯进行萃取。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物23(52mg，收率80%)。
[0429]
步骤4化合物(i-139)的合成向化合物23(30mg，0.19mmol)中添加甲醇(1ml)、37%甲醛液(0.03ml，0.36mmol)和nabh(oac)3(45mg，0.22mmol)，在室温搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水，在室温进行搅拌。添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除，并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物(i-139)(20mg，收率66%)。
[0430]
按照上述一般的合成法和实施例所记载的方法，合成下列化合物。将结构和物性(lc/ms数据)示于下列表中。
[0431]
要说明的是，结构式中，“楔形”和“虚线”表示立体构型。尤其在记载了立体构型的化合物中，在“立体”的项目中记载“racemate”的化合物是相对立体构型被特定的外消旋化合物。
[0432]
另外，在将形成不对称碳的键用实线记载的化合物中，在“立体”的项目中记载“racemate”的化合物为外消旋化合物。
[0433]
在“立体”的项目中记载“diastereo mixture”的化合物是非对映异构体混合物。
[0434]
以下，记载本发明的化合物的生物试验例。
[0435]
本发明的式(i)或式(ii)表示的化合物只要是具有血清素5-ht2a受体反向激动作用、拮抗人类血清素5-ht2a受体即可。
[0436]
具体而言，在下述记载的评价方法中，ki值优选为5000nm以下，更优选为1000nm以下，进一步优选为100nm以下。
[0437]
试验例1：5-ht2a受体结合抑制试验(各实验条件)细胞膜：每1孔有15μg的jump-in hek细胞膜(表达人类重组5-ht2a受体)测定缓冲液：含有nacl 120mmol/l、mgcl2・
6h2o 1mmol/l，kcl 5mmol/l、0.1%bsa和cacl
2 2mmol/l的tris-hcl 50mmol/l(ph7.4)放射活性配体：最终浓度3nmol/l的[3h]-酮色林(ketanserin)非特异性配体：最终浓度500μmol/l的盐酸血清素(serotonin hcl)。
[0438]
kd值是在细胞膜的批次(lot)变更时算出的。预先将溶解于dmso的1mmol/l非特异性结合计算用化合物或dmso分注0.5μl于微量培养板中，将细胞膜用测定缓冲液(assay buffer)稀释。放射活性配体溶液是从16nm以2倍公比进行阶段稀释，利用液体闪烁器确认计数。将稀释后的含有细胞膜的测定缓冲液(assay buffer)以50μl/well分注于微量培养板。然后，将放射活性配体溶液以50μl/well分注于微量培养板，将培养板密封。在室温(25℃)静置1.5小时。在此期间，在gf/b unifilter培养板中以50μl/well分注50mmol/l tris-hcl (ph7.4)，并在4℃静置1小时以上。然后，用细胞收集器(cell harvester)(perkinelmer)进行过滤。在gf/b unifilter培养板的空孔(well)中以10μl/well分注放射活性配体溶液。使gf/b unifilter培养板在室温干燥后，将microscinti20以50μl/well分
注于gf/b unifilter培养板中，将培养板密封。将gf/b unifilter培养板在室温静置整夜。与5-ht2a受体结合的[3h]-酮色林(ketanserin)的放射活性使用microbeta2 (perkinelmer)并以测定时间1min/well测定。根据测定值画饱和曲线(saturation curve)，并根据scatchard plot的斜率计算出kd值。
[0439]
(本发明的化合物的结合试验)预先将溶解于dmso的化合物溶液以0.5μl分注于微量培养板，将细胞膜和热配体分别用测定缓冲液(assay buffer)稀释。然后，将稀释后的含有细胞膜的测定缓冲液(assay buffer)以50μl/well分注于微量培养板。然后，将放射活性配体溶液以50μl/well分注于微量培养板，将培养板密封。然后，在室温(25℃)静置1.5小时。在此期间，在gf/b unifilter培养板中以50μl/well分注50mmol/l tris-hcl (ph7.4)，并在4℃静置1小时以上。然后，用细胞收集器(cell harvester) (perkinelmer)进行过滤。使gf/b unifilter培养板在室温干燥后，将microscinti20以50μl/well分注于gf/b unifilter培养板中，将培养板密封。将gf/b unifilter培养板在室温静置整夜。与5-ht2a受体结合的[3h]-酮色林(ketanserin)的放射活性使用microbeta2(perkinelmer)并以测定时间1min/well测定。非特异性结合是从在配体非标记的500μmol/l盐酸血清素(serotonin hcl)存在下，总结合是从本发明的化合物不存在下(vehicle)的[3h]-酮色林(ketanserin)的放射活性算出。并从最终用量反应曲线算出ki值。
[0440]
(本发明的化合物的结合活性从下述结合抑制率(%)算出)抑制率(%)＝[1-(c-a)/(b-a)]
×
100a：非特异结合的平均cpmb：总结合的平均cpmc：试验化合物存在下的cpm。
[0441]
(结果)以下显示关于本发明的化合物的人类血清素5-ht2a受体结合活性的评价结果。此外，ki值是将小于10nm设为“a”，10nm以上小于100nm设为“b”，100nm以上设为“c”。
[0442]
化合物i-009：0.291nm化合物i-021：0.858nm化合物i-037：0.654nm化合物i-042：1.15nm化合物i-043：2.52nm化合物i-068：6.52nm化合物i-071：13.3nm化合物i-072：219nm化合物i-075：130nm化合物i-076：62nm化合物i-082：3.74nm化合物i-084：5.61nm化合物i-085：23.8nm化合物i-088：25.7nm
化合物i-102：0.919nm化合物i-116：1.45nm化合物i-124：0.690nm化合物i-126：1.92nm化合物i-129：0.85nm化合物i-130：15.3nm化合物i-134：0.475nm化合物i-136：8.02nm化合物i-139：2.93nm化合物i-146：1.94nm化合物i-147：0.758nm。
[0443]
试验例2：5-ht2c受体结合抑制试验(各实验条件)细胞膜：每1孔(well)有0.5μg的jump-in hek细胞膜(表达人类重组5-ht2c受体)测定缓冲液：含有nacl 120mmol/l、mgcl2・
6h2o 1mmol/l、kcl 5mmol/l、0.1%bsa和cacl
2 2mmol/l的tris-hcl 50mmol/l(ph7.4)放射活性配体：最终浓度1nmol/l的[3h]-美舒麦角(mesulergine)非特异性配体：最终浓度500μmol 盐酸血清素(serotonin hcl)。
[0444]
kd值在细胞膜的批次变更时算出。预先将溶解于dmso的1mmol/l非特异性结合算出用化合物或dmso分注0.5μl于微量培养板中，将细胞膜用测定缓冲液(assay buffer)稀释。放射活性配体溶液是从16nm以2倍公比进行阶段稀释，利用液体闪烁器确认计数。将稀释后的含有细胞膜的测定缓冲液(assay buffer)以50μl/well分注于微量培养板。然后，将
放射活性配体溶液以50μl/well分注于微量培养板，将培养板密封。在室温(25℃)静置1.5小时。在此期间，在gf/b unifilter培养板中以50μl/well分注50mmol/l tris-hcl(ph7.4)，并在4℃静置1小时以上。然后，用细胞收集器(cell harvester)(perkinelmer)进行过滤。在gf/b unifilter培养板的空孔中以10μl/well分注放射活性配体溶液。使gf/b unifilter培养板在室温干燥后，将microscinti20以50μl/well分注于gf/b unifilter培养板中，将培养板密封。将gf/b unifilter培养板在室温静置整夜。与5-ht2a受体结合的[3h]-酮色林(ketanserin)的放射活性使用microbeta2(perkinelmer)并以测定时间1min/well测定。根据测定值画饱和曲线(saturation curve)，从scatchard plot的斜率算出kd值。
[0445]
(本发明的化合物的结合试验)预先将溶解于dmso的化合物溶液分注0.5μl于微量培养板中，将细胞膜和热配体分别用测定缓冲液(assay buffer)稀释。然后，将稀释后的含有细胞膜的测定缓冲液(assay buffer)以50μl/well分注于微量培养板。然后，将放射活性配体溶液以50μl/well分注于微量培养板，将培养板密封。然后，在37℃静置2小时。在此期间，在gf/b unifilter培养板中以50μl/well分注50mmol/l tris-hcl (ph7.4)，并在4℃静置1小时以上。然后，用细胞收集器(cell harvester) (perkinelmer)进行过滤。使gf/b unifilter培养板在室温干燥后，将microscinti20以50μl/well分注于gf/b unifilter培养板并密封。将gf/b unifilter培养板在室温静置整夜。与5-ht2a受体结合的[3h]-美舒麦角(mesulergine)的放射活性使用microbeta2 (perkinelmer)并以测定时间1min/well测定。非特异性结合是从在配体非标记的500μmol/l盐酸血清素(serotonin hcl)存在下，总结合是从在本发明的化合物不存在下(vehicle)的[3h]-美舒麦角(mesulergine)的放射活性算出。从最终的用量反应曲线算出ki值。
[0446]
(本发明的化合物的结合活性是从下述结合抑制率(%)算出)抑制率(%)＝[1-(c-a)/(b-a)]
×
100a：非特异结合的平均cpmb：总结合的平均cpmc：试验化合物存在下的cpm。
[0447]
(结果)以下显示关于本发明的化合物的人类血清素5-ht2c受体结合抑制活性的评价结果。此外，ki值是将小于10nm设为“a”，10nm以上小于100nm设为“b”，100nm以上设为“c”。
[0448]
化合物i-009：7.92nm化合物i-021：50.7nm化合物i-037：28.2nm化合物i-042：2.31nm化合物i-043：55.7nm化合物i-068：49.9nm化合物i-071：60.7nm化合物i-072：617nm化合物i-075：1310nm
化合物i-076：263nm化合物i-082：28.8nm化合物i-084：65.2nm化合物i-085：96.2nm化合物i-088：134nm化合物i-102：4.01nm化合物i-116：12.2nm化合物i-124：2.22nm化合物i-126：1.09nm化合物i-129：1.51nm化合物i-130：348nm化合物i-134：3.2nm化合物i-136：148nm化合物i-139：11.1nm化合物i-146：4.96nm化合物i-147：2.12nm。
[0449]
试验例3：herg试验以本发明的化合物的心电图qt间隔延长风险评价为目的，使用表达人类erg相关基因(human ether-a-go-go related gene，herg)通道的cho细胞，研究本发明的化合物对心室复极过程中承担重要角色的延迟整流k
＋
电流(ikr)的作用。
[0450]
使用全自动膜片钳系统(qpatch；sophion bioscience a/s)，通过全细胞膜片钳(whole cell patch clamp)法，将细胞保持在-80mv的膜电位，给予-50mv的漏电位后，给予2秒的＋20mv的去极化刺激，进一步给予2秒的-50mv的复极化刺激，记录此时所诱发的i
kr
。将二甲基亚砜调整为0.1%的细胞外液(nacl：145mmol/l，kcl：4mmol/l，cacl2：2mmol/l，mgcl2：1mmol/l，葡萄糖：10mmol/l，hepes (4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸 (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid))：10mmol/l，ph＝7.4)作为介质，将以目标浓度溶解有介质和本发明的化合物的细胞外液分別在室温条件下对于细胞使用15
分钟以上。从所获得的i
kr
使用分析软件(qpatc hassay software；sophion bioscience a/s)并以保持膜电位中的电流值为基准，计测最大尾电流的绝对值。将本发明的化合物适用后的最大尾电流相对于介质适用后的最大尾电流作为抑制率算出，进一步进行使用阴性对照的抑制率结果的补正，由此评价本发明的化合物对i
kr
的影响。
[0451]
(结果)显示在化合物浓度3μmol/l的抑制率。
[0452]
化合物i-129：31.4%化合物i-133：6.60%化合物i-134：31.2%化合物i-139：14.2%化合物i-141：49.3%。
[0453]
试验例4：ba试验经口吸收性的研究实验材料和方法(1)使用动物：使用小鼠或大鼠。
[0454]
(2)饲育条件：使小鼠或大鼠自由摄取固形饲料和灭菌自来水。
[0455]
(3)施与量、分组设定：以规定施与量进行经口施与和静脉内施与。如下设定分组。(各化合物的施与量有变更)经口施与：2至60μmol/kg或1至30mg/kg(n＝2至3)静脉内施与：1至20μmol/kg或0.5至10mg/kg(n＝2至3)。
[0456]
(4)施与液的制备：经口施与是以溶液或悬浊液的形式施与。静脉内施与是进行溶液化而施与。
[0457]
(5)施与方法：经口施与是通过经口探针强制地施与至胃内。静脉内施与是通过带有注射针的注射器从尾静脉施与。
[0458]
(6)评价项目：经时性地进行采血，使用lc/ms/ms测定血浆中本发明的化合物浓度。
[0459]
(7)统计分析：针对血浆中本发明的化合物浓度推移，通过矩分析法(moment analysis method)计算出血浆中浓度
‐
时间曲线下面积(auc)，从经口施与组与静脉内施与组的施与量比和auc比计算本发明的化合物的生物利用度(ba)。
[0460]
此外，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。
[0461]
试验例5：清除率评价试验实验材料与方法(1)使用动物：使用sd大鼠。
[0462]
(2)饲育条件：使sd大鼠自由摄取固形饲料和灭菌自来水。
[0463]
(3)施与量、分组设定：以规定施与量进行静脉内施与。如下设定分组。
[0464]
静脉内施与：1μmol/kg(n＝2)。
[0465]
(4)施与液的制备：使用二甲基亚砜/丙二醇＝1/1溶剂进行溶液化而施与。
[0466]
(5)施与方法：通过带有注射针的注射器从尾静脉进行施与。
[0467]
(6)评价项目：经时性地进行采血，使用lc/ms/ms测定血浆中本发明的化合物浓度。
[0468]
(7)统计分析：针对血浆中本发明的化合物浓度推移，通过矩分析法计算全身清除
率(cltot)。此外，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。
[0469]
试验例6：代谢稳定性试验使市售的混合人类肝脏微粒体(pooled human liver microsome)与本发明的化合物反应一定时间，通过反应试样与未反应试样的比较计算残存率，评价本发明的化合物被肝脏代谢的程度。
[0470]
在含有人类肝脏微粒体0.5mg蛋白质/ml的0.2ml的缓冲液(50mmol/l tris-hcl ph7.4、150mmol/l氯化钾、10mmol/l氯化镁)中，在1mmol/l nadph存在下、37℃，反应0分钟或30分钟(氧化反应)。反应后，在100μl的甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液中添加并混合反应液50μl，以3000rpm离心15分钟。将该离心上清液中的本发明的化合物利用lc/ms/ms或固相萃取(spe)/ms进行定量，将反应0分钟时的化合物量设定为100%，计算反应后的本发明的化合物的残存量。
[0471]
试验例7：p-gp基质试验在单层培养有人类mdr1表达细胞或母细胞的transwell(注册商标，corning公司)的单侧添加本发明的化合物，并使其反应一定时间。针对mdr1表达细胞和母细胞，计算从apical侧往basolateral侧方向(a
→
b)与从basolateral侧往apical侧方向(b
→
a)的膜透过系数，算出mdr1表达细胞与母细胞的外排率(efflux ratio，er；b
→
a与a
→
b的膜透过系数的比)值。比较mdr1表达细胞与母细胞的外排率(er值)，判断本发明的化合物是否为p-gp基质。
[0472]
以下所示的制剂例仅为例示性的，并不对本发明的范围作任何限定。
[0473]
本发明的化合物可根据任意的以往路径，尤其是经肠，例如经口，例如以片剂或胶囊剂的形态、或非经口例如以注射剂或悬浊剂的形态，以局部性，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形态，或以经鼻形态或栓剂形态，制成药物组合物而进行施与。与至少1种药学上容许的载体或稀释剂一起，包含游离形态或药学上容许的盐形态的本发明的化合物的药物组合物可通过以往的方法，利用混合、造粒或涂覆法进行制造。例如，经口用组合物可制成含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等和有效成分等的片剂、颗粒剂、胶囊剂。另外，注射用组合物可制成溶液剂或悬浊剂，也可经灭菌，此外也可含有保存剂、稳定化剂、缓冲剂等。
[0474]
产业实用性本发明的化合物具有血清素5-ht2a受体反向激动作用，认为作为血清素5-ht2a受体所参与的疾病或状态的治疗剂和/或预防剂有用。