一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法。


背景技术：

2.艾沙康唑由日本安斯泰来研发，2015年3月6日fda批准的抗真菌药物，现阶段艾沙康唑的主要工艺路线有以下几种：路线一：由cn00815329.9公开了化合物以及盐的离子部分及代谢产物艾沙康唑中间体的小试合成路线：活性胺与格氏试剂反应形成酮，酮进一步形成环氧化，三氮唑开环，脱保护及拆分，再环氧化，开环引入氰基，氰基形成硫代酰胺，最后关环成噻唑。
3.路线二：由专利us20040176432提供，关键原料为3-炔基-r-2-丁醇；；路线三：以2'5'-二氟-2-[1-（1h-1,2,4-三唑基）]苯乙酮为起始原料，专利us20110087030a1有如下工艺：
路线四：雷夫康唑专利ep1231210衍生路线，大致如下：路线五：通过reformatsky反应，用vt001原料为起始实验物料，参考专利us20040176432和专利cn104507917设计如下：
以上的多种制备方法各有优缺点，但无论哪种合成方法，在接入1,2,4-三氮唑环时都容易产生三氮唑4号位反应的副产物。影响了中间体及产品纯度和收率。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种在接入1,2,4-三氮唑环时可以避免三氮唑4号位反应的副产物，从而提高产品纯度和收率的艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法。
[0005]
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：s1式v所示化合物4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐经重氮化反应制备式ⅵ所示化合物(3r)-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮：s2式vi所示化合物(3r)-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮经格氏反应、左旋樟脑磺酸脱保护制得式vii所式化合物(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐：
s3式vii所式化合物(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐经环氧化步骤制得艾沙康唑关键中间体i：。
[0006]
进一步的，所述步骤s1的具体步骤为：在溶剂的存在下，将式v所示化合物与冰醋酸混合均匀，滴加重氮化试剂进行重氮化反应。
[0007]
进一步的，所述步骤s1中，重氮化反应中采用的重氮化试剂为亚硝酸钠，亚硝酸异丙酯，亚硝酸异戊酯，亚硝酸戊酯和亚硝酸丁酯中的一种；优选亚硝酸异戊酯；所述步骤s1中的反应溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种；优选为二氯甲烷。
[0008]
进一步的，所述步骤s1滴加重氮化试剂的温度为0-30℃，优选为0-10℃，滴毕控制反应温度0-10℃，滴加及保温反应时间为1-10小时；优选为2-6小时。
[0009]
进一步的，所述步骤s1中，4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1.0:（0.9-1.3）；优选为1.0:（0.9-1.1）。
[0010]
进一步的，所述步骤s2中的具体步骤为：在溶剂的存在下，滴加格氏试剂，反应完全得到的产物在与左旋樟脑磺酸成盐得到式vii所式化合物。
[0011]
进一步的，所述步骤s2中的反应温度为10℃至50℃；优选为20℃至30℃；所述步骤s2中的反应时间为2-10小时；优选为3-5小时；所述步骤s2中的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种；优选为甲基四氢呋喃。
[0012]
进一步的，所述步骤s2中(3r)-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮（式vi）与格氏试剂的摩尔比为1.0:（0.8-1.2）；优选为1.0:（1.0-1.1）。
[0013]
进一步的，所述步骤s3中(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐（式vii）的中和游离所选碱为三乙胺、三正丁胺中的一种；优选为三乙胺。
[0014]
进一步的，所述步骤s3中的环氧化反应时间为8-20小时；优选为10-15小时；所述步骤s3中的环氧化反应温度为0℃至20℃；优选为0℃至10℃；所述步骤s3中环氧化反应溶剂为甲苯、二甲苯、苯中的一种；优选为甲苯。
[0015]
采用本发明中技术方案具有以下有益效果：1.本发明在制备关键中间体i时以4-氨基-1,2,4-三氮唑为原料，在制备过程中能有效的避免三氮唑4位参与反应，避免了单杂的出现，提高了关键中间体i的质量和收率。如下所示：2.本发明制备艾沙康唑类药物关键中间体i质量高，收率理想，对环境污染小，适合工业化大生产。
具体实施方式
[0016]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0017]
本技术中化合物v为自制的，具体如下：实施例a：4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐（式v）的制备：往反应瓶中加入750ml异丙醇、103.4g（0.500mol）1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和46.2g（0.550mol）4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑，开启搅拌，安装回流管，升温至70度左右，保温反应5小时，tlc中控（展开剂为二氯甲烷：甲醇=5：1），原料iv基本消失。降温至0-5度缓慢搅拌2-3小时，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用0度左右少量的异丙醇淋洗，50度减压烘干，得淡黄色固体136.4g，摩尔收率93.8%，hplc纯度98.12%。取少量中间体v再用异丙醇重结晶一次，得少量类白色固体，hplc纯度99.36%，送检核磁和液质联用，检测结果如下：中间体v核磁氢谱、碳谱数据如下：1h nmr(400mhz，dmso)：δ=7.95(s，1h)，4.65（m，1h），4.30(m，1h)，3.70(m，2h)，3.43(s，2h)，2.45(s，2h)，1.52-1.79(m，6h) ，1.23(d，3h)；13c nmr(75mhz，dmso)：δ=206.8，146.8，128.8，111.5，75.3，62.9，58.0，30.7，25.1，20.2，15.8ppm；中间体v质谱数据如下：c11h19cln4o3，分子量：290.75，[m h] 测量值：291.6。
[0018]
实施例b：4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐（式v）的制备：反应瓶中加入750ml叔丁醇、103.4g（0.500mol）1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和46.2g（0.550mol）4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑，开启搅拌，安装回流
管，升温至60度左右，保温反应5小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=5：1），原料iv基本消失。降温至0-5度缓慢搅拌2-3小时，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用0度左右少量的叔丁醇淋洗，50度减压烘干，得淡黄色固体131.8g，摩尔收率90.7%，hplc纯度97.53%。
[0019]
采用化合物v制备艾沙康唑关键中间体i，具体如下：实施例1：(3r)-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮（式vi）的制备：反应瓶中加入600ml的二氯甲烷、100.0g（0.344mol）实施例a制备的中间体v和24.8g（0.413mol）冰醋酸，搅拌均匀，降温至0℃左右，缓慢滴加40.3g（0.344mol）亚硝酸异戊酯进行重氮化反应，滴加耗时控制在1-2小时，温度控制在0-10度；滴毕继续在0-10度保温2小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=5：1）原料中间体v消失。反应瓶中加入200ml水洗，静置分层，二氯甲烷层中加入10g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，滤液减压脱溶后得76.3g淡黄色油状物，收率92.7%，hplc纯度98.92%。
[0020]
实施例2：(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐（式vii）的制备：反应瓶中加入350ml的甲基四氢呋喃、75.0g（0.313mol）实施例1中制备的中间体vi，开启搅拌溶清，温度控制在20-30度，滴加格氏试剂（式iii）68.0g（0.313mol），滴加完毕后继续保持20-30度反应3小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=3：1），中间体vi基本消失。加入150ml饱和氯化铵进行搅拌萃灭15分钟，静置分层，甲基四氢呋喃层中加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液在搅拌下缓慢分批次加入左旋樟脑磺酸（csa），同时密切关注体系的ph值，当ph小于3时停止加入左旋樟脑磺酸（csa），温度控制在20-30度搅拌1小时，充分成盐，降温到0-5度，搅拌1小时，抽滤，减压干燥得灰色固体76.3g，收率90.5%，hplc纯度99.23%。
[0021]
实施例3：艾沙康唑关键中间体i的制备：反应瓶中加入实施例2制备的75.0g（0.150mol）(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐（式vii）和300ml甲苯搅拌均匀，温度控制在-5度到0度时，滴加45.5g（0.450mol）三乙胺，体系慢慢溶清后再继续滴加25.8g（0.225mol）甲磺酰氯，滴毕，保持-5到0度反应1小时。再滴加提前配置好的16%氢氧化钠水溶液（其中氢氧化钠25.2g(0.630mol)）,滴加完毕后保温在0到5度反应10小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=3：1）式vii消失，静置分层，甲苯层用饱和氯化钠洗涤三次（100ml*3次），有机相减压脱溶，得到棕色油状物37.0g，收率98.2%，hplc纯度97.35%。
[0022]
实施例4：(3r)-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮（式vi）的制备：反应瓶中加入600ml的二氯甲烷、100.0g（0.344mol）实施例b制备的中间体v和24.8g（0.413mol）冰醋酸，搅拌均匀，降温至10℃左右，缓慢滴加44.3g（0.378mol）亚硝酸异戊酯进行重氮化反应，滴加耗时控制在1-2小时，温度控制在0-10度；滴毕继续在0-10度保温4小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=5：1）原料中间体v消失。反应瓶中加入200ml水洗，静置分层，二氯甲烷层中加入10g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，滤液减压脱溶后得77.8g淡黄色油状物，收率94.5%，hplc纯度98.77%。
[0023]
实施例5：(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二
醇左旋樟脑磺酸盐（式vii）的制备：反应瓶中加入350ml的甲基四氢呋喃、75.0g（0.313mol）实施例4中制备的中间体vi，开启搅拌溶清，温度控制在20-30度，滴加格氏试剂（式iii）74.8g（0.344mol），滴加完毕后继续保持20-30度反应4小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=3：1），中间体vi基本消失。加入150ml饱和氯化铵进行搅拌萃灭15分钟，静置分层，甲基四氢呋喃层中加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液在搅拌下缓慢分批次加入左旋樟脑磺酸（csa），同时密切关注体系的ph值，当ph小于3时停止加入左旋樟脑磺酸（csa），温度控制在20-30度搅拌1小时，充分成盐，降温到0-5度，搅拌1小时，抽滤，减压干燥得灰色固体77.1g，收率91.5%，hplc纯度99.17%。
[0024]
实施例6：艾沙康唑关键中间体i的制备：反应瓶中加入实施例5制备的75.0g（0.150mol）(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐（式vii）和300ml甲苯搅拌均匀，温度控制在-5度到0度时，滴加45.5g（0.450mol）三乙胺，体系慢慢溶清后再继续滴加25.8g（0.225mol）甲磺酰氯，滴毕，保持-5到0度反应1小时。再滴加提前配置好的16%氢氧化钠水溶液（其中氢氧化钠25.2g(0.630mol)）,滴加完毕后保温在5到10度反应15小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=3：1）式vii消失，静置分层，甲苯层用饱和氯化钠洗涤三次（100ml*3次），有机相减压脱溶，得到棕色油状物37.3g，收率99.0%，hplc纯度97.11%。
[0025]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。