一种帕利哌酮缓释片及其制备方法与流程

1.本技术属于药物制剂领域，具体涉及一种帕利哌酮缓释片及其制备方法。


背景技术：

2.帕利哌酮又称帕潘立酮或9-羟基利培酮，是第二代抗精神病药物。帕利哌酮为利培酮在肝脏内的活性代谢产物，其化学结构上增加了一个9-羟基。它与5-羟色胺2a（5-ht2a）受体的亲和力更强，与多巴胺d2受体结合松散，从而会降低锥体外系反应（eps）的发生率，并且不依赖细胞色素p450同工酶（cyp）的代谢，极大地避免了药物相互作用，从而降低对血药浓度和疗效的影响。
3.帕利哌酮缓释片由强生公司开发，商品名：invega，2006年获得fda批准，规格1.5mg、3mg、6mg、9mg；采用的是alza公司的oros技术（渗透泵型缓控释口服给药技术）；缓释片为胶囊型，由半渗透膜、隔离层包裹的三核组成，其中二个核层为药物层，第三层核为渗透活性较高的推动层，在片剂顶端有2个激光打孔的释药小孔。不同规格的片剂为不同颜色的包衣，在胃肠道环境下，颜色层包衣迅速溶蚀，水通过半透膜进入内核，半透膜可控制水进入内核的速度，从而决定了药物释放速度，内核的亲水性包材吸水溶胀，与帕利哌酮形成胶状物，推动药物从片剂注孔排出，而不溶性成分随粪便排出。与传统口服固体制剂相比，该产品可保证药物不受胃肠道ph等因素影响，以缓慢速率释放，从而减少给药次数，还可有效降低不良反应的发生，最终增加患者的依从性。
4.临床资料显示：帕利哌酮口服的绝对生物利用度为28%，在给药后帕利哌酮的药代动力学在可用剂量范围内与剂量成比例，约24h达到峰值血浆浓度（cmax），其终末消除半衰期约为 23h，表观分布容积为487l，血浆蛋白结合率为74%。单剂量口服帕利哌酮缓释片3mg、6mg（空腹）和6mg（餐后）cmax体内变异系数分别约为48%、35.4%和37%，各规格制剂变异系数均较大，属于高变异药物。
5.然而，该技术存在以下缺点：制备工艺复杂、生产所需时间较长、工作量及成本较高。目前公开的帕利哌酮缓释片的制备多为双层渗透泵缓释制剂，需要较精确控制压片过程，生产成本高；另外还需要将半透膜材料醋酸纤维素溶于丙酮，包衣和老化时间较长；最后需要进行激光打孔，易造成漏打孔和打孔深度不够等问题。
6.因此，目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，保证帕利哌酮缓释片质量合格，同时帕利哌酮具有良好的稳定性和溶出行为，且价格低廉，有利于商业化生产。
7.现在，已有通过应用凝胶骨架和膜控包衣两种控释机制联用的方法来控制帕利哌酮释放，其生产工艺更简单，更利于工业化生产。根据现有产品和文献资料，该技术可将药物制成达到零级或近似零级释放缓控释制剂。以下为其释药的三期释药过程。一期释药：衣膜中的致孔剂遇水溶剂，形成水分通道。水分经通道渗入，片芯表层药物溶解、扩散、释放，同时形成大量空隙，使水分进入片芯表层，并使之初步水化形成较薄的凝胶屏障层。本阶段由薄膜衣控制释药速度，药物释放机理主要为膜控方式。二期释放：随着水分逐渐向片芯内
层缓慢渗透，片芯骨架水化溶胀加剧，凝胶层由薄变厚，使薄膜衣破裂。大量水分的进入进一步加快了凝胶层水化速度，药物通过膨胀的凝胶层或凝胶层微孔扩散释放。药物溶出机理以扩散作用为主，以溶蚀作用为辅。三期释放：释放后期，由于水分进一步向片芯渗透，凝胶骨架的不断水化加剧了凝胶层的溶蚀作用，使得凝胶层逐渐由厚变薄，屏障作用减弱。此阶段的释药机理使扩散与溶蚀共同作用，溶蚀作用动态增强。
8.但是现有技术中采用凝胶骨架结合膜控包衣技术控制帕利哌酮释放的研究较少，因此需要提供一种帕利哌酮缓释片及其制备方法，以凝胶骨架结合膜控包衣技术控制帕利哌酮释放，其生产工艺更简单，更利于工业化生产。


技术实现要素：

9.针对现阶段制备帕利哌酮缓释片技术的问题与不足，本技术提供了一种帕利哌酮缓释片及其制备方法，简化生产工艺，降低生产成本。
10.为了实现上述目的，本技术采用以下技术方案：一方面，本技术提供了一种帕利哌酮缓释片，包含片芯、缓释衣膜和防潮衣膜。
11.所述的片芯包括活性成分、亲水凝胶骨架材料、填充剂和润滑剂；其中，所述的活性成分为帕利哌酮或其药学上可接受的盐、水合物或异构体；所述的亲水凝胶骨架材料为羟丙甲纤维素；优选地，所述的羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素k4m cr和羟丙甲纤维素k100lv cr的混合物；所述的填充剂为无水乳糖；所述的润滑剂为硬脂酸镁；所述的缓释衣膜包括不溶性包衣材料、致孔剂和增塑剂；所述的不溶性包衣材料为乙基纤维素水分散体，所述的乙基纤维素水分散体中乙基纤维素的占比为25%。
12.所述的致孔剂为羟丙甲纤维素；优选地，所述的羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素sh-e3；所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯和甘油三醋酸酯的混合物，两者质量比为2:1。
13.在一些优选实施方案中，所述的不溶性包衣材料、致孔剂和增塑剂的质量比为80:20:15。
14.所述的防潮衣膜为薄膜包衣预混剂；在一些优选实施方案中，所述的薄膜包衣预混剂为欧巴代
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15.另一方面，本技术还提供了上述帕利哌酮缓释片的制备方法，包括以下步骤：（1）片芯制备：（1.1）将活性成分与羟丙甲纤维素k4m cr混合过60目筛网，得到混合物；（1.2）将步骤（1.1）得到的混合物与羟丙甲纤维素k100lv cr和无水乳糖加入混合机中混合均匀，得到预混物料；（1.3）将硬脂酸镁加入步骤（1.2）得到的预混物料中，混合均匀后压片，得到片芯；（2）缓释衣膜制备：（2.1）包衣液配制：将致孔剂加到溶剂中搅拌至完全溶解后，得到分散液备用；将增塑剂和不溶性包衣材料加入到分散液中搅拌至混合均匀，得到包衣液；
（2.2）包衣：使用步骤（2.1）中制备的包衣液对步骤（1.3）中得到的片芯进行包衣，达到目标增重后进行老化干燥处理，得到含有缓释衣膜的包衣片；（3）防潮衣膜制备：（3.1）包衣液配制：将薄膜包衣预混剂加到溶剂中，搅拌至完全溶解后，得到包衣液备用；（3.2）包衣：使用步骤（3.1）中配制的包衣液对步骤（2.2）得到含有缓释衣膜的包衣片进行包衣，达到目标增重后干燥，即得帕利哌酮缓释片。
16.作为一些优选的实施方案，上述步骤（2.1）和步骤（3.1）中所述的溶剂为纯化水。
17.上述步骤（2.1）中所述包衣液的固含量10%；步骤（2.2）中所述目标增重为包衣增重为6.5-8.5%。
18.上述步骤（3.1）中所述包衣液的固含量15%；步骤（3.2）中所述目标增重为包衣增重为4.0-5.0%。
19.上述步骤（2.2）中所述的老化干燥的操作为：将包衣后的片芯置于片床温度55-60℃条件下干燥3h后即可。
20.上述步骤（3.2）中所述的干燥条件为：进风温度75℃，出风温度为45℃，包衣锅转速为3.0rpm，鼓风机频率为30hz，引风机频率为40hz，干燥时间为15min。
21.作为一些优选的实施方案，所述的帕利哌酮缓释片的规格为3mg。
22.与现有技术相比，本技术的有益效果在于：（1）本技术提供的帕利哌酮缓释片采用骨架结合膜控技术制备，并使用水分散体作为包衣材料，得到的帕利哌酮缓释片可在24h内缓慢释放，该技术不仅简化工艺和降低成本，还更加绿色环保；（2）本技术在实施过程中通过控制不溶性包衣材料、致孔剂和增塑剂的质量比为80:20:15，以及包衣增重量为6.5-8.5%时，使得到的帕利哌酮缓释片的溶出时间明显增长。
附图说明
23.图1实施例1-2的累计溶出度曲线；图2对比例1-4的累计溶出度曲线。
具体实施方式
24.为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
25.以下实施例中使用的羟丙甲纤维素k4m cr和羟丙甲纤维素k100lv cr购自dupont；羟丙甲纤维素sh-e3购自安徽山河药用辅料股份有限公司。
26.实施例1一种帕利哌酮缓释片及其制备方法配方如下：
制备方法：包括以下步骤：（1）片芯制备：（1.1）将活性成分与羟丙甲纤维素k4m cr混合过60目筛网，得到混合物；（1.2）将步骤（1.1）得到的混合物与羟丙甲纤维素k100lv cr和无水乳糖加入混合机中混合均匀，得到预混物料；（1.3）将硬脂酸镁加入步骤（1.2）得到的预混物料中，混合均匀后压片，得到片芯；（2）缓释衣膜制备：（2.1）包衣液配制：将致孔剂加到纯化水中搅拌至完全溶解后，得到分散液备用；将增塑剂和不溶性包衣材料加入到分散液中搅拌至混合均匀，得到包衣液，固含量10%；（2.2）包衣：使用步骤（2.1）中制备的包衣液对步骤（1.3）中得到的片芯进行包衣，达到湿增重6.87%后进行老化干燥处理，处理条件为：将包衣后的片芯置于片床温度55℃条件下干燥3h，得到含有缓释衣膜的包衣片；（3）防潮衣膜制备：（3.1）包衣液配制：将薄膜包衣预混剂加到纯化水中，搅拌至完全溶解后，得到包衣液，固含量15%；（3.2）包衣：使用步骤（3.1）中配制的包衣液对步骤（2.2）得到含有缓释衣膜的包衣片进行包衣，达到目标增重4.0%后干燥，干燥条件为：进风温度75℃，出风温度为45℃，包衣锅转速为3.0rpm，鼓风机频率为30hz，引风机频率为40hz，干燥时间为15min，即得帕利哌酮缓释片。
27.实施例2一种帕利哌酮缓释片及其制备方法
配方如下：制备方法：包括以下步骤：（1）片芯制备：（1.1）将活性成分与羟丙甲纤维素k4m cr混合过60目筛网，得到混合物；（1.2）将步骤（1.1）得到的混合物与羟丙甲纤维素k100lv cr和无水乳糖加入混合机中混合均匀，得到预混物料；（1.3）将硬脂酸镁加入步骤（1.2）得到的预混物料中，混合均匀后压片，得到片芯；（2）缓释衣膜制备：（2.1）包衣液配制：将致孔剂加到纯化水中搅拌至完全溶解后，得到分散液备用；将增塑剂和不溶性包衣材料加入到分散液中搅拌至混合均匀，得到包衣液，固含量10%；（2.2）包衣：使用步骤（2.1）中制备的包衣液对步骤（1.3）中得到的片芯进行包衣，达到湿增重8.29%进行老化干燥处理，处理条件为：将包衣后的片芯置于片床温度60℃条件下干燥3h，得到含有缓释衣膜的包衣片；（3）防潮衣膜制备：（3.1）包衣液配制：将薄膜包衣预混剂加到纯化水中，搅拌至完全溶解后，得到包衣液，固含量15%；（3.2）包衣：使用步骤（3.1）中配制的包衣液对步骤（2.2）得到含有缓释衣膜的包衣片进行包衣，达到目标增重5.0%后干燥，干燥条件为：进风温度75℃，出风温度为45℃，包衣锅转速为3.0rpm，鼓风机频率为30hz，引风机频率为40hz，干燥时间为15min，即得帕利哌
酮缓释片。
28.溶出效果检测使用本发明实施例1-2制备方法得到的帕利哌酮缓释片的溶出度考察（ph1.0介质），结果如表1所示。
29.表1实施例1-2制备的帕利哌酮缓释片的溶出度考察根据表1以及图1的结果可以看出，本发明实施例1-2提供的帕利哌酮缓释片与对照制剂（购自sun pharmaceutical）相比，溶出曲线相似性f2因子均大于45，且溶出曲线与对照制剂的溶出曲线相似度较高，表明本发明的自研制剂与对照制剂相似。
30.对比例1配方如下：
制备方法：包括以下步骤：（1）片芯制备：（1.1）将活性成分与羟丙甲纤维素k4m cr混合过60目筛网，得到混合物；（1.2）将步骤（1.1）得到的混合物与羟丙甲纤维素k100lv cr和无水乳糖加入混合机中混合均匀，得到预混物料；（1.3）将硬脂酸镁加入步骤（1.2）得到的预混物料中，混合均匀后压片，得到片芯；（2）缓释衣膜制备：（2.1）包衣液配制：将致孔剂加到纯化水中搅拌至完全溶解后，得到分散液备用；将增塑剂和不溶性包衣材料加入到分散液中搅拌至混合均匀，得到包衣液，固含量10%；（2.2）包衣：使用步骤（2.1）中制备的包衣液对步骤（1.3）中得到的片芯进行包衣，达到湿增重6.11%进行老化干燥处理，处理条件为：将包衣后的片芯置于片床温度55℃条件下干燥3h，得到含有缓释衣膜的包衣片；（3）防潮衣膜制备：（3.1）包衣液配制：将薄膜包衣预混剂加到纯化水中，搅拌至完全溶解后，得到包衣液，固含量15%；（3.2）包衣：使用步骤（3.1）中配制的包衣液对步骤（2.2）得到含有缓释衣膜的包衣片进行包衣，达到目标增重4.0%后干燥，干燥条件为：进风温度75℃，出风温度为45℃，包衣锅转速为3.0rpm，鼓风机频率为30hz，引风机频率为40hz，干燥时间为15min，即得帕利哌酮缓释片。
31.对比例2配方如下：
制备方法：包括以下步骤：（1）片芯制备：（1.1）将活性成分与羟丙甲纤维素k4m cr混合过60目筛网，得到混合物；（1.2）将步骤（1.1）得到的混合物与羟丙甲纤维素k100lv cr和无水乳糖加入混合机中混合均匀，得到预混物料；（1.3）将硬脂酸镁加入步骤（1.2）得到的预混物料中，混合均匀后压片，得到片芯；（2）缓释衣膜制备：（2.1）包衣液配制：将致孔剂加到纯化水中搅拌至完全溶解后，得到分散液备用；将增塑剂和不溶性包衣材料加入到分散液中搅拌至混合均匀，得到包衣液，固含量10%；（2.2）包衣：使用步骤（2.1）中制备的包衣液对步骤（1.3）中得到的片芯进行包衣，达到湿增重6.78%进行老化干燥处理，处理条件为：将包衣后的片芯置于片床温度55℃条件下干燥3h，得到含有缓释衣膜的包衣片；（3）防潮衣膜制备：（3.1）包衣液配制：将薄膜包衣预混剂加到纯化水中，搅拌至完全溶解后，得到包衣液，固含量15%；（3.2）包衣：使用步骤（3.1）中配制的包衣液对步骤（2.2）得到含有缓释衣膜的包衣片进行包衣，达到目标增重4.0%后干燥，干燥条件为：进风温度75℃，出风温度为45℃，包衣锅转速为3.0rpm，鼓风机频率为30hz，引风机频率为40hz，干燥时间为15min，即得帕利哌酮缓释片。
32.溶出效果检测使用本发明对比例1-2制备方法得到的帕利哌酮缓释片的溶出曲线（ph1.0介质），结果如表2所示。
33.表2对比例1-2制备的帕利哌酮缓释片的溶出度考察根据表2以及图2的结果可以看出，本发明对比例1-2提供的帕利哌酮缓释片与对照制剂（购自sun pharmaceutical）相比溶出曲线相似度较低，表明本发明的对比例1-2制备的制剂与对照制剂相似度低。
34.对比例3配方如下：
制备方法：包括以下步骤：（1）片芯制备：（1.1）将活性成分与羟丙甲纤维素k4m cr混合过60目筛网，得到混合物；（1.2）将步骤（1.1）得到的混合物与羟丙甲纤维素k100lv cr和无水乳糖加入混合机中混合均匀，得到预混物料；（1.3）将硬脂酸镁加入步骤（1.2）得到的预混物料中，混合均匀后压片，得到片芯；（2）缓释衣膜制备：（2.1）包衣液配制：将致孔剂加到纯化水中搅拌至完全溶解后，得到分散液备用；将增塑剂和不溶性包衣材料加入到分散液中搅拌至混合均匀，得到包衣液，固含量10%；（2.2）包衣：使用步骤（2.1）中制备的包衣液对步骤（1.3）中得到的片芯进行包衣，达到湿增重6.87%后进行老化干燥处理，处理条件为：将包衣后的片芯置于片床温度55℃条件下干燥3h，得到含有缓释衣膜的包衣片；（3）防潮衣膜制备：（3.1）包衣液配制：将薄膜包衣预混剂加到纯化水中，搅拌至完全溶解后，得到包衣液，固含量15%；（3.2）包衣：使用步骤（3.1）中配制的包衣液对步骤（2.2）得到含有缓释衣膜的包衣片进行包衣，达到目标增重4.0%后干燥，干燥条件为：进风温度75℃，出风温度为45℃，包衣锅转速为3.0rpm，鼓风机频率为30hz，引风机频率为40hz，干燥时间为15min，即得帕利哌酮缓释片。
35.溶出效果检测使用本发明对比例3制备方法得到的帕利哌酮缓释片的溶出曲线（ph1.0介质），结果如表3所示。
36.表3对比例3制备的帕利哌酮缓释片的溶出度考察根据表3以及图2的结果可以看出，本发明对比例3提供的帕利哌酮缓释片与对照制剂（购自sun pharmaceutical）相比溶出曲线相似度较低，表明本发明的对比例3制备的
制剂与对照制剂相似度不如实施例1-2制备的制剂。
37.对比例4配方如下：制备方法：包括以下步骤：（1）片芯制备：（1.1）将活性成分与羟丙甲纤维素k4m cr混合过60目筛网，得到混合物；（1.2）将步骤（1.1）得到的混合物与羟丙甲纤维素k100lv cr和无水乳糖加入混合机中混合均匀，得到预混物料；（1.3）将硬脂酸镁加入步骤（1.2）得到的预混物料中，混合均匀后压片，得到片芯；（2）缓释衣膜制备：（2.1）包衣液配制：将致孔剂加到纯化水中搅拌至完全溶解后，得到分散液备用；将增塑剂和不溶性包衣材料加入到分散液中搅拌至混合均匀，得到包衣液，固含量10%；（2.2）包衣：使用步骤（2.1）中制备的包衣液对步骤（1.3）中得到的片芯进行包衣，达到湿增重11.32%进行老化干燥处理，处理条件为：将包衣后的片芯置于片床温度55℃条件下干燥3h，得到含有缓释衣膜的包衣片；（3）防潮衣膜制备：（3.1）包衣液配制：将薄膜包衣预混剂加到纯化水中，搅拌至完全溶解后，得到包衣液，固含量15%；（3.2）包衣：使用步骤（3.1）中配制的包衣液对步骤（2.2）得到含有缓释衣膜的包衣片进行包衣，达到目标增重5.0%后干燥，干燥条件为：进风温度75℃，出风温度为45℃，包
衣锅转速为3.0rpm，鼓风机频率为30hz，引风机频率为40hz，干燥时间为15min，即得帕利哌酮缓释片。
38.溶出效果检测使用本发明对比例4制备方法得到的帕利哌酮缓释片的溶出曲线（ph1.0介质），结果如表4所示。
39.表4对比例4制备的帕利哌酮缓释片的溶出度考察根据表4以及图2的结果可以看出，本发明对比例4提供的帕利哌酮缓释片与对照制剂（购自sun pharmaceutical）相比溶出曲线相似度较低，表明本发明的对比例4制备的制剂与对照制剂相似度不如实施例1-2制备的制剂。
40.以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变形，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。