卡贝缩宫素注射液及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂制备技术，尤其涉及一种卡贝缩宫素注射液及其制备方法。


背景技术：

2.卡贝缩宫素，别名醋酸卡贝缩宫素、卡比托辛，是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物，其临床和药理特性与天然产生的催产素类似，像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达到高峰。卡贝缩宫素主要用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产术后，以预防子宫收缩乏力和产后出血。
3.卡贝缩宫素作为一种特别的肽，其不带电荷、结构呈环状，具有高度亲脂性，且不具备稳定的三级结构，因此卡贝缩宫素是具有明显聚集倾向的肽，这就导致卡贝缩宫素的物理稳定性较差。现有的卡贝缩宫素注射液需要低温冷藏储存，且在运输、储存和使用过程中还需要避免震荡。
4.目前，本领域技术人员已尝试通过添加表面活性剂或抗氧化剂来改善卡贝缩宫素注射液的稳定性问题，但这些方法仅能改善卡贝缩宫素在室温条件下的稳定性，其受到震荡时，卡贝缩宫素注射液中的卡贝缩宫素依然会发生聚集。然而在卡贝缩宫素注射液实际运输、储存和使用过程中无法完全避免受到震荡的问题，因此，对于如何改善卡贝缩宫素注射液的稳定性，避免卡贝缩宫素在溶液中发生聚集，仍有待研究。


技术实现要素：

5.针对上述问题，本发明提供一种卡贝缩宫素的制备方法及卡贝缩宫素注射液的制备方法。
6.为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
7.一种卡贝缩宫素注射液，以重量份数计，制成所述卡贝缩宫素注射液的原料包括：卡贝缩宫素0.1份、葡萄糖50份、聚乙二醇300 10～15份、海藻酸钠5～8份、抗氧化剂1～3份及ph调节剂。
8.进一步的，所述卡贝缩宫素注射液的ph值为5.4～6.0。
9.进一步的，所述ph调节剂为3.99～6.72重量份枸橼酸和20～23.82重量份枸橼酸钠的混合物。
10.进一步的，所述抗氧化剂为维生素e。
11.进一步的，所述制备方法是取ph调节剂配制水溶液，加入葡萄糖、聚乙二醇300和海藻酸钠充分溶解后，所得体系再加入抗氧化剂和卡贝缩宫素溶解，定容，过滤，灌封，即得所述卡贝缩宫素注射液。
12.进一步的，所述卡贝缩宫素溶解过程中还需进行搅拌；所述搅拌的转速为145～155rpm、时间控制在10min以内。
13.进一步的，所述体系在加入抗氧化剂和卡贝缩宫素溶解前还需降温至10～20℃，所述抗氧化剂和卡贝缩宫素的溶解温度为10～20℃。
14.进一步的，所述过滤是依次经0.45μm滤芯进行第一次过滤后，再经0.22μm滤芯进行第二次过滤，然后经0.22μm滤芯进行第三次过滤。
15.进一步的，所述第一次过滤的压力≤0.38mpa，所述第二次过滤和第三次过滤的压力≤0.30mpa；三次过滤的温度均为10～20℃。
16.进一步的，所述灌封过程中，还需充入压力为0.2～0.4mpa的氮气。
17.本发明的卡贝缩宫素的制备方法及卡贝缩宫素注射液的制备方法的有益效果为：
18.本发明添加特定剂量的葡萄糖、聚乙二醇300和海藻酸钠作为辅料，通过三者相互配合，改善注射液的粘性、密度及注射液中卡贝缩宫素的分子间隙，从而防止卡贝缩宫素注射液受到震荡时其中所含卡贝缩宫素出现聚集，进而提高卡贝缩宫素注射液的稳定性；
19.同时，本发明中的葡萄糖和聚乙二醇300还具有一定的助溶作用，能够促进注射液中的卡贝缩宫素溶解，进一步防止卡贝缩宫素聚集产生沉淀；
20.本发明结合使用维生素e作为抗氧化剂，能够有效抑制卡贝缩宫素氧化降解，从而提高卡贝缩宫素注射液的稳定性；
21.本发明中的葡萄糖还可以起到等渗调节剂的作用，有利于提高卡贝缩宫素注射液的安全性。
具体实施方式
22.下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
23.实施例1一种卡贝缩宫素注射液的制备方法
24.本实施例为一种卡贝缩宫素注射液的制备方法，包括以下具体步骤：
25.取5.78g枸橼酸和21.32g枸橼酸钠加至0.8l注射用水中配制水溶液，所得水溶液中加入50g葡萄糖、12g聚乙二醇300和7g海藻酸钠搅拌充分溶解后，所得体系降温至15℃(降温后的温度标记为t，即本实施例中t＝15℃)，再加入2g维生素e和100mg卡贝缩宫素，于15℃以150rpm的转速搅拌溶解，且搅拌溶解的时间控制在10min以内(本实施例为8min)，定容至1l，依次经0.45μm滤芯进行第一次过滤，第一次过滤的压力≤0.38mpa(本实施例为0.35mpa)，再经0.22μm滤芯进行第二次过滤，然后经0.22μm滤芯进行第三次过滤，第二次过滤和第三次过滤的压力≤0.30mpa；三次过滤的温度均为15℃，三次过滤完成后，所得滤液进行灌封，灌封过程中，滤液灌装入安剖瓶中后，充入压力为0.3mpa的氮气排除氧气，即得所述卡贝缩宫素注射液，标记为k1，其中，卡贝缩宫素注射液的ph值为5.6。
26.实施例2～5卡贝缩宫素的制备方法
27.实施例2～5分别为一种卡贝缩宫素的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表1：
28.表1实施例2～5中各项工艺参数一览表
[0029][0030][0031]
实施例2～5其它部分的工艺参数及步骤，与实施例1相同。
[0032]
实验例1
[0033]
对比例1～9为实施例1中制备卡贝缩宫素的对比试验，区别仅在于：
[0034]
对比例1中加入7g聚乙二醇300和7g海藻酸钠，所得卡贝缩宫素注射液标记为dk1；
[0035]
对比例2中加入17g聚乙二醇300和7g海藻酸钠，所得卡贝缩宫素注射液标记为dk2；
[0036]
对比例3中加入12g聚乙二醇300和12g海藻酸钠，所得卡贝缩宫素注射液标记为dk3；
[0037]
对比例4中加入17g聚乙二醇300和3g海藻酸钠，所得卡贝缩宫素注射液标记为dk4；
[0038]
对比例5中加入7g聚乙二醇300和12g海藻酸钠，所得卡贝缩宫素注射液标记为dk5；
[0039]
对比例6中加入12g聚乙二醇300和3g海藻酸钠，所得卡贝缩宫素注射液标记为dk6；
[0040]
对比例7中以9g氯化钠代替50g葡萄糖，所得卡贝缩宫素注射液标记为dk7；
[0041]
对比例8中卡贝缩宫素注射液的ph值为4.0，所得卡贝缩宫素注射液的标记代码为dk8；
[0042]
对比例9中卡贝缩宫素注射液的ph值为6.6，所得卡贝缩宫素注射液的标记代码为dk9。
[0043]
一、震荡实验
[0044]
取实施例1～5和对比例1～9制备的卡贝缩宫素注射液k1～k5和dk1～dk9，分别置于振荡器中，室温条件下避光以200rpm的震荡速度和8
°
的倾斜角度连续震荡12h和24h后，取出观察沉淀情况(需要说明的是关于沉淀的量，有部分颗粒沉淀的沉淀量少于有少量颗粒沉淀的沉淀量，有少量颗粒沉淀的沉淀量少于有沉淀的沉淀量，有沉淀的沉淀量少于有明显沉淀的沉淀量)，具体结果见下表：
[0045]
表2振荡结果一览表
[0046][0047]
由表2可以看出，本发明制备的卡贝缩宫素注射液能够有效抑制受震荡时其中所含卡贝缩宫素出现聚集，具有良好的稳定性。
[0048]
二、冷冻、解冻、震荡实验
[0049]
取实施例1～5和对比例1～9制备的卡贝缩宫素注射液k1～k5和dk1～dk9，分别置于-20℃冷冻24h，取出解冻后，置于振荡器中，室温条件下避光以200rpm的震荡速度和8
°
的倾斜角度连续震荡12h和24h后，取出观察沉淀情况(需要说明的是关于沉淀的量，有部分颗粒沉淀的沉淀量少于有少量颗粒沉淀的沉淀量，有少量颗粒沉淀的沉淀量少于有沉淀的沉淀量，有沉淀的沉淀量少于有明显沉淀的沉淀量)，具体结果见下表：
[0050]
表3振荡结果一览表
[0051][0052]
由表3可以看出，本发明制备的卡贝缩宫素注射液即使在冷冻-解冻后，仍能够很好抑制受震荡时其中所含卡贝缩宫素出现聚集，具有良好的稳定性。
[0053]
三、加速试验
[0054]
取实施例1～5和对比例1～9制备的卡贝缩宫素注射液k1～k5和dk1～dk9，分别于40
±
2℃、rh75
±
5％的条件下放置6个月，期间于第1、2、3和6个月取样，按稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
[0055]
观察其澄清度与颜色、可见异物或沉淀等指标，并按照《高效液相色谱法分析卡贝缩宫素及其有关杂质》(张慧等，药物分析杂志，2007(10))中的方法检测卡贝缩宫素注射液中的卡贝缩宫素含量，具体检测结果见下表：
[0056]
表4检测结果一览表
[0057]
[0058]
[0059][0060]
由表4可以看出，本发明实施例1～6制备的卡贝缩宫素注射液即使在高温、高湿条件下也具有良好的稳定性。
[0061]
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。