一种尼可地尔片组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种尼可地尔片组合物及其制备方法。


背景技术：

2.尼可地尔(nicorandil)，其化学名为n-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，cas号为65141-46-0，分子式为c8h9n3o4，分子量为211.18，其结构式如下：
[0003][0004]
尼可地尔属硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。同时，其还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。临床上，尼可地尔制剂包括片剂及注射剂，主要适用于冠心病，心绞痛的治疗，同时可用于劳力型、自发型、梗死后或混合型心绞痛及伴有心房颤动、心脏扩大的心绞痛。
[0005]
正如在不同的专利(ep1001773、us4822808、wo2006016040)中所描述的，固体形式的尼可地尔药物组合物的稳定性一般令人无法满意，特别是在酸、高温、高湿、光照及氧气条件下。因此，在含有尼可地尔的固体产品的制备过程及储存过程中需要特殊的防护措施，以抑制或延缓可能导致活性成分发生降解的降解过程。目前，商业化上市产品为了提高尼可地尔片的稳定性，一般采用特殊的包装方式，如英国上市产品(商品名：)采用铝铝泡罩包装的同时，在其中一个泡罩中装有硅胶干燥剂，且该泡罩与其他泡罩保持相通，以降低水分对产品稳定性的影响，而同时在日本及我国上市的产品(英文商品名：中文商品名：)采用铝塑泡罩及防潮袋包装，同时在两种包装材料之间增加了干燥剂的使用。上述两种产品涉及的包装形式均比较复杂，不利于商业化生产。
[0006]
中国专利cn85109190 a公开了一种制备含有尼可地尔的稳定药物制剂的方法，其中所述药物制剂包括尼可地尔、糖(如乳糖、蔗糖、麦芽糖等低聚糖)及有机酸(如富马酸、草酸、水杨酸等二元酸)，但该项专利技术存在两方面的缺陷：一是要求所采用的低聚糖粒径需控制在10μm以下，二是需额外增加干燥剂的使用，以提高尼可地尔制剂的稳定性，进而导致尼可地尔制剂商业化生产效率的降低及生产成本的提高。
[0007]
中国专利cn100591356 c公开了一种含有尼可地尔的药物组合物、制备方法，该药物组合物包括尼可地尔、作为润滑剂且未微粉化、在环境温度下为固体的高级饱和脂肪酸及其盐和/或高级醇(如棕榈酸、硬脂酸、十六烷醇、十八烷醇等)、作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠及作为稀释剂的甘露醇，其制备方法为粉末直接压片。该专利技术的优势是生产工艺简单，有利于商业化生产，但与现有商业化产品相比，其稳定性并未得到明显的提高，
仍未能解决产品稳定性差的问题。
[0008]
中国专利cn1839836 a公开了尼可地尔片的制备方法，包括粉末直接压片、干法制粒压片及空白颗粒法。根据该专利技术制备的产品在加速条件下(40℃/75％rh)放置4周，含量降低约15％，仍未能解决产品稳定性差的问题。
[0009]
综上，为简化商业化生产包装形式及延缓产品在储存过程中的降解，如何提高尼可地尔固体制剂特别是片剂的稳定性的问题仍急需解决。


技术实现要素：

[0010]
发明的目的在于提供一种尼可地尔片组合物及其制备方法，解决了背景技术中的问题。
[0011]
本发明是这样实现的，一种尼可地尔片组合物，该尼可地尔片组合物包括以下组分：。
[0012]
本发明的进一步技术方案是：该尼可地尔片组合物包括以下组分：尼可地尔、羧甲基纤维素碱金属盐、乳糖、十二烷基硫酸钠及氢化植物油，所述尼可地尔、羧甲基纤维素碱金属盐、乳糖、十二烷基硫酸钠及氢化植物油各组分的重量用量百分比为：尼可地尔2.5～7.5％、羧甲基纤维素碱金属盐2.5～7.5％、乳糖67～83％、氢化植物油6～9％、十二烷基硫酸钠6～9％。
[0013]
本发明的进一步技术方案是：所述羧甲基纤维素碱金属盐为：羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。
[0014]
本发明的进一步技术方案是：所述羧甲基纤维素碱金属盐为：羧甲基纤维素钙
[0015]
本发明的进一步技术方案是：所述氢化植物油重量用量百分比为8％。
[0016]
本发明的进一步技术方案是：所述十二烷基硫酸钠重量用量百分比为8％。
[0017]
本发明的进一步技术方案是：所述氢化植物油与十二烷基硫酸钠重量用量比为1:1。
[0018]
本发明是这样实现的，一种尼可地尔片组合物的制备方法，该尼可地尔片组合物的制备方法包括以下步骤：
[0019]
步骤1：取氢化植物油，置环己烷中搅拌溶解，得溶液，备用；
[0020]
步骤2：取尼可地尔、乳糖及羧甲基纤维素碱金属盐，置湿法制粒机混合均匀，加乙醇溶液，搅拌制软材，并进行整粒，得湿颗粒；
[0021]
步骤3：取步骤2的湿颗粒，置多功能流化床中，温度设定为40～60℃，干燥至颗粒水分不高于0.5％，并进行整粒，得干颗粒；
[0022]
步骤4：将步骤3的干颗粒，置多功能流化床中，温度设定为30～50℃，雾化加入步骤1的氢化植物油溶液，加液结束后，干燥至环己烷残留量不高于50ppm，得干颗粒；
[0023]
步骤5：取步骤4的干颗粒、十二烷基硫酸钠，置三维混合机中混匀，得中间体；
[0024]
步骤6：取步骤5得到的中间体，采用旋转压片机进行压片，得尼可地尔片；
[0025]
步骤7：取步骤6的尼可地尔片，采用铝铝泡罩包装，即得。
[0026]
本发明的进一步技术方案是：步骤2中所述的乙醇溶液浓度为85～95％。
[0027]
本发明的进一步技术方案是：步骤3中所述的湿颗粒干燥至颗粒水分不高于0.2％
[0028]
本发明的有益效果：本发明制备的尼可地尔片，采用常规铝铝泡罩包装即可保证
尼可地尔片的稳定性，延缓活性成分在储存过程中的降解速度。因此，本发明技术在降低生产成本、提高生产效率的同时，可有效保证产品质量，为临床上安全、有效用药提供了保障，具有良好的社会效益和市场价值。
附图说明
[0029]
图1是本发明提供的稳定性试验对比图。
具体实施方式
[0030]
实施例一：
[0031]
处方：
[0032][0033]
制备方法：
[0034]
取氢化植物油，置环己烷60g中，搅拌溶解，得溶液，备用；取尼可地尔、乳糖及羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机混合均匀，加85％乙醇溶液，搅拌制软材，整粒；将所得湿颗粒，置多功能流化床中，温度设定为40℃，干燥至颗粒水分为0.5％或以下，进行整粒，将所得干颗粒，置多功能流化床中，温度设定为30℃，雾化加入上述氢化植物油环己烷溶液，加液结束后，干燥至环己烷残留量50ppm或以下，取出干颗粒，加十二烷基硫酸钠，置三维混合机中混匀，压片，并进行铝铝泡罩包装，即得。
[0035]
实施例2
[0036]
处方：
[0037]
[0038]
制备方法：
[0039]
取氢化植物油，置环己烷90g中，搅拌溶解，得溶液，备用；取尼可地尔、乳糖及羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机混合均匀，加95％乙醇溶液，搅拌制软材，整粒；将所得湿颗粒置多功能流化床中，温度设定为60℃，干燥至颗粒水分为0.2％或以下，进行整粒，将所得干颗粒，置多功能流化床中，温度设定为50℃，雾化加入上述氢化植物油环己烷溶液，加液结束后，干燥至环己烷残留量50ppm或以下，取出干颗粒，加十二烷基硫酸钠，置三维混合机中混匀，压片，并进行铝铝泡罩包装，即得。
[0040]
实施例3
[0041]
处方：
[0042][0043]
制备方法：
[0044]
取氢化植物油，置环己烷80g中，搅拌溶解，得溶液，备用；取尼可地尔、乳糖及羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机混合均匀，加90％乙醇溶液，搅拌制软材，整粒；将所得湿颗粒，置多功能流化床中，温度设定为50℃，干燥至颗粒水分为0.2％或以下，进行整粒，将所得干颗粒，置多功能流化床中，温度设定为40℃，雾化加入上述氢化植物油环己烷溶液，加液结束后，干燥至环己烷残留量50ppm或以下，取出干颗粒，加十二烷基硫酸钠，置三维混合机中混匀，压片，并进行铝铝泡罩包装，即得。
[0045]
实施例4
[0046]
处方：
[0047][0048]
制备方法：
[0049]
取氢化植物油，置环己烷90g中，搅拌溶解，得溶液，备用；取尼可地尔、乳糖及羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机混合均匀，加95％乙醇溶液，搅拌制软材，整粒；将所得湿颗粒置多功能流化床中，温度设定为50℃，干燥至颗粒水分为0.2％或以下，进行整粒，将所得干颗粒，置多功能流化床中，温度设定为40℃，雾化加入上述氢化植物油环己烷溶液，加液结束后，干燥至环己烷残留量50ppm或以下，取出干颗粒，加十二烷基硫酸钠，置三维混合机中混匀，压片，并进行铝铝泡罩包装，即得。
[0050]
实施例5
[0051]
处方：
[0052][0053][0054]
制备方法：
[0055]
取氢化植物油，置环己烷60g中，搅拌溶解，得溶液，备用；取尼可地尔、乳糖及羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机混合均匀，加90％乙醇溶液，搅拌制软材，整粒；将所得湿颗粒置多功能流化床中，温度设定为50℃，干燥至颗粒水分为0.2％或以下，进行整粒，将所得干颗粒，置多功能流化床中，温度设定为40℃，雾化加入上述氢化植物油环己烷溶液，加液结束后，干燥至环己烷残留量50ppm或以下，取出干颗粒，加十二烷基硫酸钠，置三维混合机中混匀，压片，并进行铝铝泡罩包装，即得。
[0056]
对比例1
[0057]
处方：
[0058][0059]
制备方法：
[0060]
取尼可地尔、乳糖及羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机混合均匀，加90％乙醇溶液，搅拌制软材，整粒；将所得湿颗粒置多功能流化床中，温度设定为50℃，干燥至颗粒水分为
0.2％或以下，进行整粒，取所得干颗粒，加十二烷基硫酸钠，置三维混合机中混匀，压片，并进行铝铝泡罩包装，即得。
[0061]
对比例2
[0062]
处方：
[0063][0064]
制备方法：
[0065]
取氢化植物油，置环己烷80g中，搅拌溶解，得溶液，备用；取尼可地尔、乳糖及羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机混合均匀，加90％乙醇溶液，搅拌制软材，整粒；将所得湿颗粒置多功能流化床中，温度设定为50℃，干燥至颗粒水分为0.2％或以下，进行整粒，将所得干颗粒，置多功能流化床中，温度设定为40℃，雾化加入上述氢化植物油环己烷溶液，加液结束后，干燥至环己烷残留量50ppm或以下，取干颗粒进行压片，并进行铝铝泡罩包装，即得。
[0066]
对比例3
[0067]
处方：
[0068][0069]
制备方法：
[0070]
取尼可地尔、甘露醇及聚维酮k30，置湿法制粒机混合均匀，加85％乙醇溶液，搅拌制软材，整粒；将所得湿颗粒置多功能流化床中，温度设定为50℃，干燥至颗粒水分为0.5％或以下，进行整粒，取干颗粒加硬脂醇，置三维混合机中混匀，压片，并进行铝铝泡罩包装，即得。
[0071]
稳定性比较
[0072]
取上述实施例样品、对比例样品、市售产品及市售产品分别置加速试验(40℃/75％rh)条件下放置6个月，并分别与第0、3、6个月时进行含量测定，具体结果如下：
[0073][0074]
从上述稳定性试验结果可以看出，采用本发明的方法制备的样品在加速试验(40℃/75％rh)条件下，稳定性明显优于对比例及市售产品，详见附图1。因此，本发明的方法有效的解决了尼可地尔片的稳定性问题，实现了在商业化生产过程中采用常规包装形式的可能，同时可大大提高生产效率和降低生产成本，并保证临床用药的安全性、有效性。
[0075]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。