对于老视的治疗或预防有用的含硫化合物的制作方法

1.本发明涉及对于老视等眼疾病的治疗或预防有用的含硫化合物、及含有该含硫化合物作为有效成分的老视等眼疾病的治疗或预防剂。


背景技术：

2.老视是从40岁左右开始的眼睛的老化现象之一，也被俗称为老花眼，根据非专利文献1，其被定义成作为调节幅度随着年龄增长而减退的病态(age-related loss of accommodation)的疾病。为了观看近物、远物并对准焦点，进入眼睛的光在通过晶状体时需要被适当折射，因此，眼睛具备调节晶状体的厚度的功能，如位于晶状体附近的睫状肌的收缩等。与远近调节反应有关的眼球组织包括晶状体、秦氏小带、晶状体囊、及睫状肌。但是，若由于老化而使睫状肌的功能降低或者晶状体的弹性(或粘弹性)降低、即晶状体硬化，则难以调节晶状体的厚度，在观看物体时不能良好地对准焦点。该状态为老视。
3.在专利文献1中，公开了硫辛酸能提高小鼠的晶状体的弹性从而治疗老视的实验结果，另外，还公开了一些硫辛酸衍生物(前药)的合成例。其中公开的前药之一的硫辛酸胆碱酯(别名为ev06、unr844)作为滴眼剂而在美国进行了临床开发。
4.现有技术文献
5.专利文献
6.专利文献1：国际公开第2010/147957号小册子
7.非专利文献
8.非专利文献1：新眼科，vol.28，no.7，985-988，2011
9.本说明书中引用的现有技术文献的全部公开内容通过参照被并入本说明书中。


技术实现要素：

10.发明所要解决的课题
11.发现老视的新的治疗或预防手段是非常有意思的课题。
12.用于解决课题的手段
13.本技术的发明人为解决上述课题而进行了深入研究，结果，关于对老视的治疗效果，研究各种含硫化合物的效果时，意外地发现了与进行了临床开发的上述硫辛酸胆碱酯相比更显著地提高晶状体的弹性的规定结构的含硫化合物，从而完成了本公开文本的发明。具体而言，本公开文本提供以下的发明方式。
14.〔1〕用于治疗或预防老视的试剂/组合物，其含有式[i]表示的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分，
[0015]
[化学式1]
[0016]
[0017]
[式中，
[0018]
a部为
[0019][0020]
此处，a部可以被相同或不同的1～3个(优选1～2个，更进一步优选为1个)r1取代；
[0021]
r1各自独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组；
[0022]
w为c
1-10
亚烷基(优选c
3-8
亚烷基、进一步优选c
3-6
亚烷基、还进一步优选c
4-6
亚烷基、还进一步优选c5亚烷基)；此处，该亚烷基中的1或2个亚甲基可以各自独立地替换为选自由o、nr2(此处，r2为h或c
1-3
烷基)、及s(o)
0-2
组成的组中的二价基团；另外，该亚烷基可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代]。
[0023]
〔2〕用于治疗或预防伴有晶状体的弹性降低的眼疾病的试剂/组合物，其含有式[i]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分，
[0024]
[化学式2]
[0025][0026]
[式中，a部及w与〔1〕中的含义相同]。
[0027]
〔3〕如〔2〕所述的试剂/组合物，其中，该眼疾病为伴有眼的调节力降低的眼疾病。
[0028]
〔4〕用于治疗或预防伴有眼的调节力降低的眼疾病的试剂/组合物，其含有式[i]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分，
[0029]
[化学式3]
[0030][0031]
[式中，a部及w与〔1〕中的含义相同]。
[0032]
〔5〕如〔2〕～〔4〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，该眼疾病为老视。
[0033]
〔6〕晶状体高移行性组合物，其含有式[i]的化合物或其医药上容许的盐，
[0034]
[化学式4]
[0035][0036]
[式中，a部及w与〔1〕中的含义相同]。
[0037]
〔7〕如〔1〕～〔6〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，a部为
[0038]
[化学式5]
[0039][0040]
[化学式6]
[0041][0042]
[化学式7]
[0043][0044]
[化学式8]
[0045][0046]
[化学式9]
[0047][0048]
[化学式10]
[0049][0050]
[化学式11]
[0051][0052]
或
[0053]
[化学式12]
[0054][0055]
此处，a部可以被相同或不同的1～3个(优选1～2个，更进一步优选为1个)r1取代。
[0056]
〔8〕如〔1〕～〔7〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，a部为
[0057]
[化学式13]
[0058][0059]
或
[0060]
[化学式14]
[0061][0062]
此处，a部可以被相同或不同的1～3个(优选1～2个，更进一步优选为1个)r1取代。
[0063]
〔9〕如〔1〕～〔8〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，a部为
[0064]
[化学式15]
[0065][0066]
或
[0067]
[化学式16]
[0068][0069]
此处，a部可以被相同或不同的1～3个(优选1～2个，更进一步优选为1个)r1取代。
[0070]
〔10〕如〔1〕～〔9〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，a部为
[0071]
[化学式17]
[0072][0073]
或
[0074]
[化学式18]
[0075][0076]
〔11〕如〔1〕～〔10〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，w是
[0077]
作为-(ch2)
1-10-(优选-(ch2)
3-6-、进一步优选-(ch2)
4-6-、还进一步优选-(ch2)
5-)的亚烷基，该亚烷基可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代；
[0078]
或者，
[0079]
w为
[0080]-(ch2)
1-5-o-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、进一步优选-(ch2)
2-o-(ch2)
2-)、
[0081]-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-o-(ch2)
2-3-、
[0082]-(ch2)
1-5-s-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-)、
[0083]-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-s-(ch2)
2-3-、
[0084]-(ch2)
1-5-nh-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-)、或
[0085]-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-nh-(ch2)
2-3-，
[0086]
此处，可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)，该w可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代。
[0087]
〔12〕如〔1〕～〔11〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，w是作为-(ch2)
1-10-(优选-(ch2)
3-6-、进一步优选-(ch2)
4-6-、还进一步优选-(ch2)
5-)的亚烷基，该亚烷基可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代。
[0088]
〔13〕如〔1〕～〔12〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，w是作为-(ch2)
1-10-(优选-(ch2)
3-6-、进一步优选-(ch2)
4-6-、还进一步优选-(ch2)
5-)的亚烷基。
[0089]
〔14〕如〔1〕～〔11〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，w为
[0090]-(ch2)
1-5-o-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、进一步优选-(ch2)
2-o-(ch2)
2-)、
[0091]-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-o-(ch2)
2-3-、
[0092]-(ch2)
1-5-s-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-)、
[0093]-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-s-(ch2)
2-3-、
[0094]-(ch2)
1-5-nh-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-)、或
[0095]-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-nh-(ch2)
2-3-，
[0096]
此处，可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)，
[0097]
该w可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代。
[0098]
〔15〕如〔1〕～〔11〕及〔14〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，w为
[0099]-(ch2)
1-5-o-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、进一步优选-(ch2)
2-o-(ch2)
2-)、
[0100]-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-o-(ch2)
2-3-、
[0101]-(ch2)
1-5-s-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-)、
[0102]-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-s-(ch2)
2-3-、
[0103]-(ch2)
1-5-nh-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-)、或
[0104]-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-nh-(ch2)
2-3-，
[0105]
此处，可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)。
[0106]
〔16〕如〔1〕～〔15〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有选自下述中的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0107]
[化学式19]
[0108][0109]
[化学式20]
[0110][0111]
[化学式21]
[0112][0113]
[化学式22]
[0114][0115]
[化学式23]
[0116][0117]
〔17〕如〔1〕～〔16〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有选自下述中的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0118]
[化学式24]
[0119][0120]
[化学式25]
[0121][0122]
[化学式26]
[0123][0124]
[化学式27]
[0125][0126]
及
[0127]
[化学式28]
[0128][0129]
〔18〕如〔1〕～〔13〕及〔16〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有下述化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0130]
[化学式29]
[0131][0132]
〔19〕如〔1〕～〔13〕及〔16〕～〔18〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有下述化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0133]
[化学式30]
[0134][0135]
〔20〕如〔1〕～〔13〕及〔16〕中任一项所述的试剂/组合其含有下述化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0136]
[化学式31]
[0137][0138]
〔21〕如〔1〕～〔13〕、〔16〕～〔17〕及〔20〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有下述化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0139]
[化学式32]
[0140][0141]
〔22〕如〔1〕～〔13〕及〔16〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有下述化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0142]
[化学式33]
[0143][0144]
〔23〕如〔1〕～〔13〕、〔16〕～〔17〕及〔22〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有下述化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0145]
[化学式34]
[0146][0147]
〔24〕如〔1〕～〔13〕及〔16〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有下述化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0148]
[化学式35]
[0149][0150]
〔25〕如〔1〕～〔13〕、〔16〕～〔17〕及〔24〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有下述化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0151]
[化学式36]
[0152]
[0153]
〔26〕如〔1〕～〔11〕及〔14〕～〔16〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有下述化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0154]
[化学式37]
[0155][0156]
〔27〕如〔1〕～〔11〕、〔14〕～〔17〕及〔26〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有下述化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[0157]
[化学式38]
[0158][0159]
〔28〕如〔1〕～〔27〕中任一项所述的试剂/组合物，其被施予至眼。
[0160]
〔29〕如〔1〕～〔28〕中任一项所述的试剂/组合物，其为滴眼剂或眼软膏。
[0161]
〔30〕如〔1〕～〔29〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，该有效成分的含量为0.00001～10％(w/v)(例如，0.001～3％(w/v)、0.003～2％(w/v)、0.01～2％(w/v)、0.03～1.5％(w/v)、0.03～0.5％(w/v)、或0.03～0.3％(w/v))。
[0162]
〔31〕式[i]的化合物或其医药上容许的盐在用于治疗或预防老视、伴有晶状体的弹性降低的眼疾病、或伴有眼的调节力降低的眼疾病的试剂/组合物的制造中的用途，
[0163]
[化学式39]
[0164][0165]
[式中，a部及w与〔1〕中的含义相同]。
[0166]
〔32〕式[i]的化合物或其医药上容许的盐，其用于治疗或预防老视、伴有晶状体的弹性降低的眼疾病、或伴有眼的调节力降低的眼疾病，
[0167]
[化学式40]
[0168][0169]
[式中，a部及w与〔1〕中的含义相同]。
[0170]
〔33〕用于治疗或预防老视、伴有晶状体的弹性降低的眼疾病、或伴有眼的调节力降低的眼疾病的方法，其包括将有效量的式[i]的化合物或其医药上容许的盐施予至需要该治疗或预防的对象的步骤，
[0171]
[化学式41]
[0172][0173]
[式中，a部及w与〔1〕中的含义相同]。
[0174]
〔34〕式[i]的化合物或其医药上容许的盐，
[0175]
[化学式42]
[0176][0177]
[式中，a部及w与〔1〕中的含义相同，
[0178]
其中，不包括
[0179]
[化学式43]
[0180][0181]
及
[0182]
[化学式44]
[0183][0184]
]。
[0185]
〔35〕选自下述中的化合物或其医药上容许的盐。
[0186]
[化学式45]
[0187][0188]
[化学式46]
[0189][0190]
及
[0191]
[化学式47]
[0192][0193]
〔36〕选自下述中的化合物或其医药上容许的盐。
[0194]
[化学式48]
[0195][0196]
[化学式49]
[0197][0198]
[化学式50]
[0199][0200]
[化学式51]
[0201][0202]
及
[0203]
[化学式52]
[0204][0205]
前述〔1〕至〔36〕的各构成可以任意选择2个以上来进行组合。
[0206]
发明的效果
[0207]
本公开文本的化合物能够提高对于晶状体的厚度调节而言重要的晶状体的弹性，因此对于老视等眼疾病的治疗或预防是有用的。
具体实施方式
[0208]
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。
[0209]
本公开文本提供式[i]的化合物或其医药上容许的盐(以下，有时也称为“本发明的化合物”)，
[0210]
[化学式53]
[0211][0212]
[式中，
[0213]
a部为
[0214][0215]
此处，a部可以被相同或不同的1～3个(优选为1～2个，更进一步优选为1个)r1取代；
[0216]
r1各自独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组；
[0217]
w为c
1-10
亚烷基(优选c
3-8
亚烷基、进一步优选c
3-6
亚烷基、还进一步优选c
4-6
亚烷基、还进一步优选c5亚烷基)；此处，该亚烷基中的1或2个亚甲基可以各自独立地替换为选自由o、nr2(此处，r2为h或c
1-3
烷基)、及s(o)
0-2
组成的组中的二价基团；另外，该亚烷基可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代]。
[0218]
作为本发明的化合物的一个实施方式，a部为
[0219]
[化学式54]
[0220][0221]
[化学式55]
[0222][0223]
[化学式56]
[0224][0225]
[化学式57]
[0226][0227]
[化学式58]
[0228][0229]
[化学式59]
[0230][0231]
[化学式60]
[0232]
[0233]
或
[0234]
[化学式61]
[0235][0236]
此处，a部可以被相同或不同的1～3个(优选1～2个，更进一步优选为1个)r1取代。
[0237]
作为本发明的化合物的一个实施方式，a部为
[0238]
[化学式62]
[0239][0240]
或
[0241]
[化学式63]
[0242][0243]
此处，a部可以被相同或不同的1～3个(优选1～2个，更进一步优选为1个)r1取代。
[0244]
作为本发明的化合物的一个实施方式，a部为
[0245]
[化学式64]
[0246][0247]
或
[0248]
[化学式65]
[0249][0250]
作为本发明的化合物的一个实施方式，a部为
[0251]
[化学式66]
[0252][0253]
[化学式67]
[0254][0255]
[化学式68]
[0256][0257]
[化学式69]
[0258][0259][0260][0261]
[化学式71]
[0262][0263]
[化学式72]
[0264][0265]
或
[0266]
[化学式73]
[0267][0268]
此处，a部可以被相同或不同的1～3个(优选1～2个，更进一步优选为1个)r1取代。
[0269]
作为本发明的化合物的一个实施方式，a部为
[0270]
[化学式74]
[0271][0272]
或
[0273]
[化学式75]
[0274][0275]
此处，a部可以被相同或不同的1～3个(优选1～2个，更进一步优选为1个)r1取代。
[0276]
作为本发明的化合物的一个实施方式，a部为
[0277]
[化学式76]
[0278][0279]
或
[0280]
[化学式77]
[0281][0282]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w是
[0283]
作为-(ch2)
1-10-(优选-(ch2)
3-6-、进一步优选-(ch2)
4-6-、还进一步优选-(ch2)
5-)的亚烷基，该亚烷基可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代；
[0284]
或者，
[0285]
w为
[0286]-(ch2)
1-5-o-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、进一步优选-(ch2)
2-o-(ch2)
2-)、
[0287]-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-o-(ch2)
2-3-、
[0288]-(ch2)
1-5-s-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-)、
[0289]-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-s-(ch2)
2-3-、
[0290]-(ch2)
1-5-nh-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-)、或
[0291]-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-nh-(ch2)
2-3-，
[0292]
此处，可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)，该w可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代。
[0293]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w是
[0294]
作为-(ch2)
1-10-(优选-(ch2)
3-6-、进一步优选-(ch2)
4-6-、还进一步优选-(ch2)
5-)的亚烷基，该亚烷基可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代；
[0295]
或者，
[0296]
w为
[0297]-(ch2)
1-5-o-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、进一步优选-(ch2)
2-o-(ch2)
2-)，
[0298]
此处，可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)，该w可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代。
[0299]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w是
[0300]
作为-(ch2)
1-10-(优选-(ch2)
3-6-、进一步优选-(ch2)
4-6-、还进一步优选-(ch2)
5-)的亚烷基；或者
[0301]-(ch2)
1-5-o-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、进一步优选-(ch2)
2-o-(ch2)
2-)(此处，可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的
键与该羟基的氧原子键合))。
[0302]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w是作为-(ch2)
1-10-(优选-(ch2)
3-6-、进一步优选-(ch2)
4-6-、还进一步优选-(ch2)
5-)的亚烷基，该亚烷基可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代。
[0303]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w是作为-(ch2)
1-10-(优选-(ch2)
3-6-、进一步优选-(ch2)
4-6-、还进一步优选-(ch2)
5-)的亚烷基。
[0304]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w为
[0305]-(ch2)
1-5-o-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、进一步优选-(ch2)
2-o-(ch2)
2-)、
[0306]-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-o-(ch2)
2-3-、
[0307]-(ch2)
1-5-s-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-)、
[0308]-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-s-(ch2)
2-3-、
[0309]-(ch2)
1-5-nh-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-)、或
[0310]-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-nh-(ch2)
2-3-，
[0311]
此处，可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)，
[0312]
该w可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代。
[0313]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w为
[0314]-(ch2)
1-5-o-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、进一步优选-(ch2)
2-o-(ch2)
2-)，
[0315]
此处，可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)，
[0316]
该w可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代。
[0317]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w为
[0318]-(ch2)
1-5-o-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、进一步优选-(ch2)
2-o-(ch2)
2-)、
[0319]-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-o-(ch2)
2-3-、
[0320]-(ch2)
1-5-s-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-)、
[0321]-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-s-(ch2)
2-3-、
[0322]-(ch2)
1-5-nh-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-)、或
[0323]-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-nh-(ch2)
2-3-，
[0324]
此处，最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)。
[0325]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w为
[0326]-(ch2)
1-5-o-(ch2)
2-4-(优选-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、进一步优选-(ch2)
2-o-(ch2)
2-)，
[0327]
此处，最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)。
[0328]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w为
[0329]-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、
[0330]-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-o-(ch2)
2-3-、
[0331]-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-、
[0332]-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-s-(ch2)
2-3-、
[0333]-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-、或
[0334]-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-nh-(ch2)
2-3-，
[0335]
此处，可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)，
[0336]
该w可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代。
[0337]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w为
[0338]-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-、
[0339]-(ch2)
1-2-o-(ch2)
2-3-o-(ch2)
2-3-、
[0340]-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-、
[0341]-(ch2)
1-2-s-(ch2)
2-3-s-(ch2)
2-3-、
[0342]-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-、或
[0343]-(ch2)
1-2-nh-(ch2)
2-3-nh-(ch2)
2-3-，
[0344]
此处，最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)。
[0345]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w为
[0346]-(ch2)-o-(ch2)
2-、
[0347]-(ch2)-o-(ch2)
3-、
[0348]-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0349]-(ch2)
2-o-(ch2)
3-、
[0350]-(ch2)-o-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0351]-(ch2)
2-o-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0352]-(ch2)-o-(ch2)
3-o-(ch2)
3-、
[0353]-(ch2)
2-o-(ch2)
3-o-(ch2)
3-、
[0354]-(ch2)-s-(ch2)
2-、
[0355]-(ch2)-s-(ch2)
3-、
[0356]-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0357]-(ch2)
2-s-(ch2)
3-、
[0358]-(ch2)-s-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0359]-(ch2)
2-s-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0360]-(ch2)-s-(ch2)
3-s-(ch2)
3-、
[0361]-(ch2)
2-s-(ch2)
3-s-(ch2)
3-、
[0362]-(ch2)-nh-(ch2)
2-、
[0363]-(ch2)-nh-(ch2)
3-、
[0364]-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0365]-(ch2)
2-nh-(ch2)
3-、
[0366]-(ch2)-nh-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0367]-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0368]-(ch2)-nh-(ch2)
3-nh-(ch2)
3-、或
[0369]-(ch2)
2-nh-(ch2)
3-nh-(ch2)
3-，
[0370]
此处，可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)，
[0371]
该w可以被独立地选自由-oh、卤代基、c
1-3
烷基、及c
1-3
烷氧基组成的组中的至少1个(例如1～5个、1～3个)取代基取代。
[0372]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w为
[0373]-(ch2)-o-(ch2)
2-、
[0374]-(ch2)-o-(ch2)
3-、
[0375]-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0376]-(ch2)
2-o-(ch2)
3-、
[0377]-(ch2)-o-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0378]-(ch2)
2-o-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0379]-(ch2)-o-(ch2)
3-o-(ch2)
3-、
[0380]-(ch2)
2-o-(ch2)
3-o-(ch2)
3-、
[0381]-(ch2)-s-(ch2)
2-、
[0382]-(ch2)-s-(ch2)
3-、
[0383]-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0384]-(ch2)
2-s-(ch2)
3-、
[0385]-(ch2)-s-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0386]-(ch2)
2-s-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0387]-(ch2)-s-(ch2)
3-s-(ch2)
3-、
[0388]-(ch2)
2-s-(ch2)
3-s-(ch2)
3-、
[0389]-(ch2)-nh-(ch2)
2-、
[0390]-(ch2)-nh-(ch2)
3-、
[0391]-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0392]-(ch2)
2-nh-(ch2)
3-、
[0393]-(ch2)-nh-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0394]-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0395]-(ch2)-nh-(ch2)
3-nh-(ch2)
3-、或
[0396]-(ch2)
2-nh-(ch2)
3-nh-(ch2)
3-，
[0397]
此处，最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合(优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合)。
[0398]
作为本发明的化合物的一个实施方式，w为
[0399]-(ch2)-o-(ch2)
2-、
[0400]-(ch2)-o-(ch2)
3-、
[0401]-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0402]-(ch2)
2-o-(ch2)
3-、
[0403]-(ch2)-o-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0404]-(ch2)
2-o-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0405]-(ch2)-o-(ch2)
3-o-(ch2)
3-、
[0406]-(ch2)
2-o-(ch2)
3-o-(ch2)
3-、
[0407]-(ch2)-s-(ch2)
2-、
[0408]-(ch2)-s-(ch2)
3-、
[0409]-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0410]-(ch2)
2-s-(ch2)
3-、
[0411]-(ch2)-s-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0412]-(ch2)
2-s-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0413]-(ch2)-s-(ch2)
3-s-(ch2)
3-、
[0414]-(ch2)
2-s-(ch2)
3-s-(ch2)
3-、
[0415]-(ch2)-nh-(ch2)
2-、
[0416]-(ch2)-nh-(ch2)
3-、
[0417]-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0418]-(ch2)
2-nh-(ch2)
3-、
[0419]-(ch2)-nh-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0420]-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0421]-(ch2)-nh-(ch2)
3-nh-(ch2)
3-、或
[0422]-(ch2)
2-nh-(ch2)
3-nh-(ch2)
3-，
[0423]
此处，最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合。
[0424]
作为本发明的化合物的一个实施方式，可举出下述的化合物或其医药上容许的盐。
[0425]
[化学式78]
[0426][0427]
[化学式79]
[0428][0429]
[化学式80]
[0430][0431]
[化学式81]
[0432][0433]
及
[0434]
[化学式82]
[0435][0436]
作为本发明的化合物的一个实施方式，可举出下述的化合物或其医药上容许的盐。
[0437]
[化学式83]
[0438][0439]
[化学式84]
[0440][0441]
[化学式85]
[0442][0443]
[化学式86]
[0444][0445]
[化学式87]
[0446][0447]
及
[0448]
[化学式88]
[0449][0450]
作为本发明的化合物的一个实施方式，可举出除下述的化合物以外的式[i]的化合物或其医药上容许的盐。
[0451]
[化学式89]
[0452][0453]
及
[0454]
[化学式90]
[0455][0456]
如上文所述，本发明的化合物可以为二硫杂环戊烷环化合物、二硫杂环己烷环化合物、或其医药上容许的盐，关于1,2-二硫杂环戊烷环化合物、1,2-二硫杂环己烷环化合物，在生物体内能够与开环的结构相互转换，因此，具有其环开环而成的1,3-丙二硫醇结构、1,4-丁二硫醇结构的化合物或其医药上容许的盐能够具有与该1,2-二硫杂环戊烷环化合物、1,2-二硫杂环己烷环化合物同样的效果。
[0457]
此外，本公开文本提供含有上述式[i]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分的试剂/组合物(以下，有时称为“本发明的试剂/组合物”)。本发明的试剂/组合物可以含有选自上述式[i]的化合物或其医药上容许的盐中的1种作为有效成分，也可以含有选自上述式[i]的化合物或其医药上容许的盐中的多种作为有效成分。尤其地，1,2-二硫杂环戊烷环化合物或其医药上容许的盐、与具有其环开环而成的1,3-丙二硫醇结构的化合物能够在生物体内相互转换，因此，可以含有选自它们中的一种作为有效成分，也可以含有选自它们中的多种作为有效成分。同样地，1,2-二硫杂环己烷环化合物或其医药上容许的盐、与具有其环开环而成的1,4-丁二硫醇结构的化合物在生物体内能够相互转换，因此，可以含有选自它们中的一种作为有效成分，也可以含有选自它们中的多种作为有效成分。
[0458]
本发明的化合物/试剂/组合物可用于治疗或预防老视。本发明的化合物/试剂/组合物可用于提高晶状体的弹性。此外，本发明的化合物/试剂/组合物可用于提高眼的调节力。此外，本发明的化合物与硫辛酸相比，能够具有向晶状体中的高移行性，因此可用于晶状体高移行性组合物。
[0459]
本发明的化合物如式[i]所示为具有oh基的醇化合物，因此，能够具有不会如对应的酯化合物等那样在生物体内受到水解这样的特征。
[0460]
本发明的化合物的一个实施方式中，作为a部的例子，可举出下述式表示的基团(该基团可以被取代)。下述式中横穿环的化学键是指
“‑
w-oh”在该环中的可取代的位置处键合。
[0461]
[化学式91]
[0462][0463]
本发明的化合物的一个实施方式中，作为a部的例子，可举出下述式表示的基团(该基团可以被取代)。下述式中横穿环的化学键是指
“‑
w-oh”在该部分中的可取代的位置处键合。
[0464]
本发明的化合物的一个实施方式中，
“‑
w-oh”与碳原子键合。
[0465]
[化学式92]
[0466][0467]
本公开文本中，所谓“卤代基”，是指氟、氯、溴或碘。
[0468]
本公开文本中，所谓“c
1-3
烷氧基”，是指碳原子数为1～3个的直链或支链烷氧基。作为“c
1-3
烷氧基”的例子，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
[0469]
本公开文本中，所谓“c
1-3
烷基”，是指碳原子数为1～3个的直链或支链状的饱和烃基。作为“c
1-3
烷基”的例子，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基。
[0470]
本公开文本中，“c
1-10
亚烷基”是指具有1～10个碳原子数的直链状的二价饱和烃基，且该亚烷基中的1或2个亚甲基可以各自独立地替换为选自由o、nr2(此处，r2为h或c
1-3
烷基)、及s(o)
0-2
组成的组中的二价基团。作为该亚烷基的例子，可举出亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基。此外，作为该亚烷基的其他例，可举出
[0471]-(ch2)-o-(ch2)
2-、
[0472]-(ch2)-o-(ch2)
3-、
[0473]-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0474]-(ch2)
2-o-(ch2)
3-、
[0475]-(ch2)-o-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0476]-(ch2)
2-o-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、
[0477]-(ch2)-o-(ch2)
3-o-(ch2)
3-、
[0478]-(ch2)
2-o-(ch2)
3-o-(ch2)
3-、
[0479]-(ch2)-s-(ch2)
2-、
[0480]-(ch2)-s-(ch2)
3-、
[0481]-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0482]-(ch2)
2-s-(ch2)
3-、
[0483]-(ch2)-s-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0484]-(ch2)
2-s-(ch2)
2-s-(ch2)
2-、
[0485]-(ch2)-s-(ch2)
3-s-(ch2)
3-、
[0486]-(ch2)
2-s-(ch2)
3-s-(ch2)
3-、
[0487]-(ch2)-nh-(ch2)
2-、
[0488]-(ch2)-nh-(ch2)
3-、
[0489]-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0490]-(ch2)
2-nh-(ch2)
3-、
[0491]-(ch2)-nh-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0492]-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-nh-(ch2)
2-、
[0493]-(ch2)-nh-(ch2)
3-nh-(ch2)
3-、及
[0494]-(ch2)
2-nh-(ch2)
3-nh-(ch2)
3-，它们在式[i]中可以是最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合、或者最左边的键与该羟基的氧原子键合且最右边的键与a部键合，优选最左边的键与a部键合且最右边的键与该羟基的氧原子键合。
[0495]
本发明的化合物的一个实施方式中，“医药上容许的盐”只要是医药上容许的盐，就没有特别限制。例如，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸
盐、天冬氨酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等金属盐；铵盐等无机盐；及三乙基胺盐、胍盐等有机胺盐等，优选可举出钠盐、钾盐。
[0496]
本发明的化合物的一个实施方式中，本发明的化合物可以采取水合物或溶剂合物的形态。本发明的试剂/组合物中可以包含单一种类或多个种类的本发明的化合物。
[0497]
对于式[i]的化合物或其医药上容许的盐而言，可以存在互变异构体、几何异构体或光学异构体这样的异构体，关于未特定立体化学而示出的式子、化学结构或化合物名称，只要没有提及另外的注释等，则也可包括可能的所有异构体及该异构体的任意比率时的混合物。
[0498]
本发明的试剂/组合物中的本发明的化合物的含量(在包含多种本发明的化合物的情况下为其总含量)没有特别限制，可以根据施予形态等而从宽范围内选择。
[0499]
例如，本发明的试剂/组合物中的本发明的化合物的含量为0.00001～10％(w/v)，优选为0.0001～5％(w/v)，更优选为0.001～3％(w/v)，进一步更优选为0.003～2％(w/v)，进一步更优选为0.01～2％(w/v)，特别优选为0.03～1.5％(w/v)，进一步优选为0.03～0.5％(w/v)，更进一步优选为0.03～0.3％(w/v)。作为该含量的下限值的例子，可举出0.00001％(w/v)，作为优选例，可举出0.0001％(w/v)，作为更优选例，可举出0.001％(w/v)，作为更进一步优选的例子，可举出0.003％(w/v)，作为特别优选例，可举出0.01％(w/v)，作为更进一步优选的例子，可举出0.02％(w/v)，作为更特别优选的例子，可举出0.03％(w/v)。作为该含量的上限值的例子，可举出10％(w/v)，作为优选例，可举出5％(w/v)，作为更优选例，可举出3％(w/v)，作为特别优选例，可举出2％(w/v)，作为更特别优选的例子，可举出1.5％(w/v)，作为进一步优选的例子，可举出1％(w/v)。特别是从抑制眼刺激性的观点考虑，该含量的上限值优选为1.5％(w/v)，更优选为0.3％(w/v)，更进一步优选为0.1％(w/v)。该含量的优选范围可以由上述的下限值的例子及上限值的例子的组合表示。
[0500]
此外，例如，本发明的试剂/组合物中的本发明的化合物的含量为0.00001～10％(w/w)，优选为0.0001～5％(w/w)，更优选为0.001～3％(w/w)，进一步更优选为0.003～2％(w/w)，进一步更优选为0.01～2％(w/w)，特别优选为0.03～1.5％(w/w)，进一步优选为0.03～0.5％(w/w)，再进一步更优选为0.03～0.3％(w/w)。作为该含量的下限值的例子，可举出0.00001％(w/w)，作为优选例，可举出0.0001％(w/w)，作为更优选例，可举出0.001％(w/w)，作为进一步更优选的例子，可举出0.0003％(w/w)，作为特别优选例，可举出0.01％(w/w)，作为进一步更优选的例子，可举出0.02％(w/w)，作为更特别优选的例子，可举出0.03％(w/w)。作为该含量的上限值的例子，可举出10％(w/w)，作为优选例，可举出5％(w/w)，作为更优选例，可举出3％(w/w)，作为特别优选例，可举出2％(w/w)，作为更特别优选的例子，可举出1.5％(w/w)，作为进一步优选的例子，可举出1％(w/w)。特别是从抑制眼刺激性的观点考虑，该含量的上限值优选为1.5％(w/w)，更优选为0.3％(w/w)，更进一步优选为0.1％(w/w)。该含量的优选范围可以由上述的下限值的例子及上限值的例子的组合表示。
[0501]
本公开文本中，“％(w/v)”表示药剂100ml中包含的有效成分(本发明的化合物)、添加物(表面活性剂等)的质量(g)。例如，本发明的化合物0.01％(w/v)表示：药剂100ml中包含的本发明的化合物为0.01g。
[0502]
本公开文本中，“％(w/w)”表示药剂100g中包含的有效成分(本发明的化合物)、添加物(表面活性剂等)的质量(g)。例如，本发明的化合物0.01％(w/w)表示：药剂100g中包含
的本发明的化合物为0.01g。
[0503]
本发明的化合物为盐或者水合物或溶剂合物(包括盐的水合物或溶剂合物)的形态的情况下，药剂中的本发明的化合物的含量可以为药剂中所配合的该盐或者水合物或溶剂合物(包括盐的水合物或溶剂合物)的质量，也可以为以游离体的形式换算而得的质量，优选为以游离体的形式换算而得的质量。
[0504]
本公开文本中，所谓“老视”，是指基于医生或专家所使用的一般基准而被判断为老视的症状/疾病。例如，作为老视的诊断基准，可举出：“在双眼检查中具有近视力的降低作为自觉症状，并且双眼生活视力(在与日常生活相同的条件下测定的双眼远视力)中的40cm视力低于0.4”(临床上的老视)；以及/或者，“与有无自觉症状无关地，在单眼完全矫正下(单眼的矫正视力(小数视力)为1.0以上)，调节力低于2.5屈光度”(医学上的老视)。其中，在没有眼调节计等的情况下，作为简便方法，可以采用40cm视力低于0.4。
[0505]
本公开文本中，所谓“伴有晶状体的弹性降低的眼疾病”，是指在眼科领域中被认为伴有晶状体的弹性降低的眼疾病，例如可举出老视(例如由年龄增长导致的老视)、及由药剂等诱发的晶状体硬化。
[0506]
本公开文本中，所谓“眼的调节力”，是指在远望时及/或近望时自动地对准焦点的眼功能。所谓“伴有眼的调节力降低的眼疾病”，是指在眼科领域中被认为伴有眼的调节力降低的眼疾病，例如可举出老视(例如由年龄增长导致的老视)、由药剂等诱发的晶状体硬化、及由长时间的近距视觉诱发的调节力降低。
[0507]
本发明的试剂/组合物的效果例如可以作为“眼的调节力”的提高来进行评价。
[0508]
眼的调节力作为屈光度(d)进行测定，可以通过以下的式(1)求出。
[0509]
屈光度(d)＝1/近点距离(m)(式1)
[0510]
通常，眼的调节力在10岁时为10屈光度以上，但其后缓缓降低，在约45岁时降低至约3屈光度，在约60岁时几乎丧失。若降低至约3屈光度，则在日常生活中不易在近距离(约30cm)处对准焦点，因此出现老视的自觉症状。
[0511]
本发明的试剂/组合物的效果例如可以作为“视力”的提高来进行评价。
[0512]
视力作为近视力(裸眼，远矫正下，矫正)进行测定，可以由小数视力、分数视力、logmar求出。
[0513]
通常，近视力规定为约40cm，若降低至低于0.4，则在观看近物时发生困难，出现老视的自觉症状。本发明的试剂/组合物可用于改善近视力(例如远矫正下的近视力)。
[0514]
对于本发明的试剂/组合物而言，在处置后，能够在1年以内、优选6个月以内、更优选1个月以内、进一步优选1周以内、更进一步优选1天以内发挥效果。另外，一旦发挥效果，能够持续发挥效果至1天后、优选1周后、更优选1个月后、进一步优选6个月后、特别优选1年后、更进一步优选3年后。
[0515]
本发明的试剂/组合物例如可以以使眼的调节力增加至少约0.5屈光度(优选至少约1屈光度、更优选至少约1.5屈光度、进一步优选至少约2屈光度、更进一步优选至少约3屈光度、还进一步优选至少约4屈光度、特别优选至少约5屈光度、进一步特别优选至少约10屈光度)的方式进行施予。
[0516]
本发明的试剂/组合物例如可以以使远矫正下的近视力(distance-corrected near visual acuities(dcnva))改善至少0.5logmar左右(优选至少1.0logmar左右、更优
选至少1.5logmar左右、进一步优选2.0logmar左右、较优选3.0logmar左右、更进一步优选4.0logmar左右、特别优选5.0logmar左右、进一步特别优选6.0logmar左右)的方式进行施予。远矫正下的近视力通常是指将远视力矫正至≤0.0logmar(小数视力1.0以上)而测定的近视力。
[0517]
本发明的试剂/组合物例如可以以使眼的调节力恢复至至少约0.5屈光度(优选至少约1屈光度、更优选至少约1.5屈光度、进一步优选至少约2屈光度、较优选至少约3屈光度、更进一步优选至少约4屈光度、特别优选至少约5屈光度、进一步特别优选至少约10屈光度)的方式进行施予。
[0518]
本发明的试剂/组合物例如可以以使远矫正下的近视力(distance-corrected near visual acuities(dcnva))恢复至至少0.5logmar左右(优选至少1.0logmar左右、更优选至少1.5logmar左右、进一步优选2.0logmar左右、较优选3.0logmar左右、更进一步优选4.0logmar左右、特别优选5.0logmar左右、进一步特别优选6.0logmar左右)的方式进行施予。
[0519]
本公开文本中，老视的治疗或预防包括提高晶状体的弹性、改善晶状体的厚度的调节功能、及/或改善眼的调节力。
[0520]
如上文所述，虽然通常在约45岁出现老视的自觉症状，但由年龄增长导致的眼的调节力的降低从十几岁开始就进行。本发明的试剂/组合物可以在出现老视的自觉症状后使用，也可以在出现老视的自觉症状之前为了防止及/或延缓老视的进行而使用。
[0521]
本公开文本中，“晶状体高移行性”是指：与硫辛酸相比，将化合物施予(优选滴眼施予)至体内的情况下的化合物向晶状体中的移行性高。试验是否为“晶状体高移行性”的方法没有特别限定，例如，可以通过下述方式进行评价：将化合物施予至体内后，采集晶状体、房水，使用高效液相色谱
·
串联质谱仪(lc-ms/ms)对晶状体、房水的硫辛酸浓度进行测定。
[0522]
本发明的试剂/组合物的施予对象为包括牛及猪等家畜、兔、猴、狗、猫以及人类的哺乳类，优选为人类。
[0523]
本公开文本中，“治疗”和“预防”除了包括治疗疾病及预防疾病之外，还可以包括：缓和疾病的症状；延缓疾病的进展；抑制疾病的症状；及诱导疾病症状的改善。
[0524]
本发明的试剂/组合物的施予途径可以是经口，也可以是非经口(例如眼、鼻、皮肤、粘膜、注射等)。本发明的试剂/组合物能够为低眼刺激性，从本发明的药剂的效果更优异的观点考虑，优选施予至眼。对于本发明的试剂/组合物而言，可以将有效成分与例如1种以上的医药上容许的添加物进行混合，利用该技术领域中的通常方法制备成例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖锭剂(troche)、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等经口剂、或者滴眼剂、眼软膏、注射剂、栓剂、经鼻剂等非经口剂的形态。作为本发明的试剂/组合物的优选剂型，可举出滴眼剂及眼软膏。
[0525]
本发明的试剂/组合物中可含有的医药上容许的添加物没有特别限定，可以根据施予途径、剂型等适当选择。作为该医药上容许的添加物的例子，例如可举出表面活性剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、增稠剂、助溶剂、悬浮剂、基剂、溶剂、ph调节剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、保存剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
[0526]
本发明的试剂/组合物为滴眼剂的情况下，作为可使用的添加物的例子，可举出表
面活性剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、增稠剂、溶剂、ph调节剂等。
[0527]
作为表面活性剂的例子，可举出阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂等。
[0528]
在本发明的试剂/组合物中配合表面活性剂的情况下的表面活性剂的含量可以根据表面活性剂的种类等适当调整，例如，优选为0.01～1％(w/v)。
[0529]
作为缓冲剂的例子，可以举出磷酸或其盐等，也可以是它们的水合物或溶剂合物。
[0530]
作为磷酸或其盐，可以举出磷酸、磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钠(磷酸氢二钠)等，也可以是它们的水合物。
[0531]
在本发明的试剂/组合物中配合缓冲剂的情况下的缓冲剂的含量可以根据缓冲剂的种类等适当调整，例如，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)。也可以将两种以上的缓冲剂一起使用。
[0532]
作为等渗剂的例子，可举出离子性等渗剂、非离子性等渗剂等。作为离子性等渗剂，可举出氯化钠等。
[0533]
在本发明的试剂/组合物中配合等渗剂的情况下的等渗剂的含量可以根据等渗剂的种类等适当调整，例如，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01％～5％(w/v)。
[0534]
作为增稠剂的例子，可举出羟丙基甲基纤维素等。
[0535]
在本发明的试剂/组合物中配合增稠剂的情况下的增稠剂的含量可以根据增稠剂的种类等适当调整，例如，优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.01％～3％(w/v)。
[0536]
本发明的试剂/组合物为水性制剂(例如滴眼剂)的情况下，其ph优选为4～8，更优选为5～7。
[0537]
作为溶剂的例子，例如，可举出水、生理盐水等。
[0538]
作为本发明的试剂/组合物为水性制剂(例如滴眼剂)的情况的例子，可举出含有本发明的化合物、水、以及从丙酮酸乙酯、磷酸二氢钠一水合物(nah2po4·
h2o)、磷酸氢二钠(na2hpo4)、羟丙基甲基纤维素、nacl、蓖麻油聚烃氧酯35、苯甲酸苄酯、及其混合中选择的添加物的水性制剂。前述“其混合”是指该列举的特定添加物的任意组合。
[0539]
本技术中，“有效量”是为了提供疾病症状中的患者利益所需要的有效成分的量。
[0540]
本发明的试剂/组合物的用法
·
用量只要为足以发挥所期望的药效的用法
·
用量即可，没有特别限制，可以根据疾病的症状、患者的年龄、体重、药剂的剂型等适当选择。
[0541]
例如，在滴眼剂的情况下，可以按照1次量1～5滴、优选为1～3滴、更优选为1～2滴、特别优选1滴，并按照1天1～4次、优选为1天1～3次、更优选为1天1～2次、特别优选为1天1次，每天～每1周进行滴眼施予。此处，1滴通常为约0.01～约0.1ml，优选为约0.015～约0.07ml，更优选为约0.02～约0.05ml，特别优选为约0.03ml。
[0542]
一个实施方式中，本发明的药剂可以对老视、伴有晶状体的弹性降低的眼疾病、或伴有眼的调节力降低的眼疾病(与例如ev06、其他硫辛酸前药相比)而言为速效性。本发明的药剂的施予时间可以由医生或专家决定，在一个实施方式中，本发明的药剂是滴眼剂(例如溶液、乳液、悬浮剂)及眼软膏等眼施予剂，且可连续使用至少2天、至少3天、至少7天、至少10天。在一个实施方式中，本发明的药剂可以1天施予至少1次(例如至少2次、至少3次)。
[0543]
一个实施方式中，本发明的药剂在施予至眼时对老视、伴有晶状体的弹性降低的眼疾病、或伴有眼的调节力降低的眼疾病具有效果，并且还能是低眼刺激性的。
[0544]
合成
[0545]
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员所熟知的多种方法来制造。对于本发明的化合物而言，可以与有机合成化学领域中已知的合成方法一同，采用下述的实施例的方法、或本领域技术人员可充分理解的关于其的变形来进行合成。作为优选的方法，可举出下述的实施例中记载的方法，但不限于这些。
[0546]
实施例
[0547]
以下示出化合物的合成、以及药理试验、动力学试验及安全性试验的结果，但其是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
[0548]
[化合物的合成]
[0549][0550]
(r)-5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸甲酯(中间体1)
[0551]
在氩气氛下，于室温向α-硫辛酸(2.00g、9.69mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中加入碘甲烷(0.728ml、11.7mmol)和碳酸钾(2.68g、19.4mmol)，于室温搅拌一夜。将反应溶液过滤，滤去碳酸钾。用乙酸乙酯对碳酸钾进行清洗，收集有机层，用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁进行干燥。过滤，将滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)对得到的残余物进行纯化，以黄色油状物质得到标记中间体1(1.69g，79％)。
[0552][0553]
(r)-6,8-二巯基辛烷-1-醇(化合物1)
[0554]
在氩气氛下，于室温向(r)-5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸甲酯中间体1(796mg、3.63mmol)的无水四氢呋喃溶液(10ml)中加入硼氢化锂(94.8mg、4.35mmol)。将反应溶液回流1.5小时后，进而向反应液中加入硼氢化锂(23.7mg、1.09mmol)，回流1小时。冷却至室温，加入1m盐酸和水，使ph为5～6，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱(己
烷/乙酸乙酯＝2/1)对得到的残余物进行纯化，以无色油状物质得到标记化合物1(625mg、89％)。
[0555][0556][0557]
(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸甲酯(中间体2)
[0558]
于室温，向dl-α-硫辛酸(1.38g、6.69mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中加入碘甲烷(0.54ml、8.67mmol)和碳酸钾(1.39g、10.1mmol)，于室温搅拌3小时。向反应溶液中加入水(40ml)，用乙酸乙酯(40ml)萃取2次。用水(80ml)及饱和食盐水(80ml)对乙酸乙酯层进行清洗，用无水硫酸镁进行干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝19/1)对得到的残余物进行纯化，以黄色油状物质得到标记中间体2(3.07g，57％)。
[0559][0560]
6,8-二巯基辛烷-1-醇(化合物2)及5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊烷-1-醇(化合物3)
[0561]
于室温向5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸甲酯中间体2(0.52g、2.36mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)中加入硼氢化锂(151mg、6.93mmol)，回流5小时。加入水和1m盐酸，使ph为5～6，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁进行干
燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝19/1
→
10/1)对得到的残余物进行纯化，以无色油状物质的形式得到标记化合物2(150mg、33％)，另外，以黄色油状物质的形式得到标记化合物3(27.1mg、6％)。
[0562]
化合物3也可以利用以下的方法由化合物2得到(其他方法1)。
[0563]
将化合物2(300mg、1.55mmol)溶解于四氢呋喃(200ml)中，加入1n氢氧化钠水溶液(约1ml)而使ph为7～8，然后于室温搅拌4天。将反应液在减压下浓缩，用水(20ml)及氯仿(20ml)进行分配。用水(20ml)、0.1n盐酸(20ml)、水(20ml)及饱和食盐水对氯仿层进行清洗。用无水硫酸镁将氯仿层干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)对得到的残余物进行纯化，以无色油状物质的形式得到标记化合物3(183mg、62％)。
[0564][0565]
按照上述化合物3的合成方法(其他方法1)，由化合物1(320mg、1.65mmol)以无色油状物质的形式得到化合物4(114mg、35％)。
[0566]
[0567][0568]
2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷(中间体3)
[0569]
将1,3-丙二硫醇(20g,212.3mmol)、丙酮(13.57g,233.6mmol)及催化量的对甲苯磺酸加入至甲苯(400ml)中，使用迪安-斯塔克回流12小时。将反应液放置冷却至室温，依次用5％氢氧化钠水溶液(100ml、2次)、水(100ml)及饱和食盐水(100ml)对得到的混合物进行清洗。用无水硫酸镁将有机层干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，由此以无色油状物质得到标记中间体3(20.7g,66％)。
[0570][0571]
2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷-1-鎓-1-醇盐(2,2-dimethyl-1,3-dithiane-1-ium-1-olate)(中间体4)
[0572]
在氮气氛下，将2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷中间体3(20.7g、139.9mmol)的甲醇溶液(1500ml)冷却至-5度，将高碘酸钠(29.9g、139.9mmol)水溶液(250ml)保持于-5度进行滴加。将反应溶液于20度以下搅拌30分钟后，用二氯甲烷进行过滤清洗(200ml、3次)。在减压下，将滤液浓缩，用反相色谱对得到的残留物进行纯化(色谱柱,c18硅胶；乙腈/水，10％至50％)。将包含目标物的组分回收，在减压下浓缩后，用二氯甲烷(1000ml、3次)萃取。
用饱和食盐水(4000ml)将合并的有机层清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，由此以浅黄色油状物质得到标记中间体4(20.8g、78％)。
[0573][0574]
[(6-溴己基)氧基](叔丁基)二苯基硅烷(中间体5-1)
[0575]
在氮气氛下，向6-溴-1-己醇(4.2g、23.2mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中依次加入1h-咪唑(2.37g,34.8mmol)、叔丁基二苯基氯硅烷(9.56g、34.8mmol)。将反应液于室温搅拌整夜。向反应液中加入水(150ml)，用二氯甲烷(150ml、3次)进行萃取。用饱和食盐水(450ml、3次)对有机层进行清洗，用无水硫酸钠干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚、0～8％)对得到的残留物进行纯化，以油状物质得到标记中间体5-1(8.9g、91％)。
[0576][0577]
[(4-溴丁基)氧基](叔丁基)二苯基硅烷(中间体5-2)
[0578]
按照与上述中间体5-1的合成方法同样的方法，由4-溴-1-丁醇(2.75g、18.0mmol)以无色油状物质的形式得到标记中间体5-2(3.6g、51％)。
[0579][0580]
[2-(2-溴乙氧基)乙氧基](叔丁基)二苯基硅烷(中间体5-3)
[0581]
按照与上述中间体5-1的合成方法同样的方法，由2-(2-溴乙氧基)乙醇(4.5g、26.6mmol)以黄色油状物质的形式得到标记中间体5-3(10g、92％)。
[0582][0583]
6-2-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]己基}-2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷-1-鎓-1-醇盐(中间体6-1)
[0584]
在氮气氛下，于-78度向2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷-1-鎓-1-醇盐中间体4(1.74g,10.6mmol)的四氢呋喃溶液(12ml)中依次加入四甲基乙二胺(1.85g,15.9mmol)及2m二异丙基氨基锂-四氢呋喃溶液(7.94ml,15.9mmol)。将反应液于-78度搅拌20分钟。向该反应溶液中，于-78度加入[(6-溴己基)氧基](叔丁基)二苯基硅烷中间体5-1(4.89g,11.7mmol)，进一步搅拌20分钟。使反应液恢复至室温，搅拌90分钟。于室温，向反应液中加入氯化铵水溶液(150ml)后，用乙酸乙酯(150ml、3次)进行萃取。用饱和食盐水(450ml、3次)对有机层进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下，将溶剂蒸馏除去。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚、0～48％)对得到的残留物进行纯化，以无色油状物质的形式得到标记中间体6-1(3.2g、60％)。
[0585][0586]
6-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丁基}-2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷-1-鎓-1-醇盐(中间体6-2)
[0587]
按照与上述中间体6-1的合成方法同样的方法，由2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷-1-鎓-1-醇盐中间体4(1.58g、9.61mmol)及[(4-溴丁基)氧基](叔丁基)二苯基硅烷中间体5-2以无色油状物质的形式得到标记中间体6-2(3.43g、75％)。
[0588][0589]
6-(2-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙氧基}乙基)-2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷-1-鎓-1-醇盐(中间体6-3)
[0590]
按照与上述中间体6-1的合成方法同样的方法，由2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷-1-鎓-1-醇盐中间体4(2.2g、13.4mmol)及[2-(2-溴乙氧基)乙氧基](叔丁基)二苯基硅烷中间体5-3(6.0g、14.7mmol)以无色油状物质的形式得到标记中间体6-3(5.5g、83％)。
[0591][0592]
6-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)己烷-1-醇(化合物5)
[0593]
在氮气氛下，向6-(2-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙氧基}乙基)-2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷-1-鎓-1-醇盐中间体6-1(3.3g,66.6mmol)的乙腈溶液(33ml)中滴加2m盐酸(1.64ml,3.28mmol)，于40度搅拌整夜。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(10ml)后，用二氯甲烷(100ml、3次)进行萃取。用饱和食盐水(400ml)对有机层进行清洗，用无水硫
酸钠进行干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用反相色谱对得到的残留物进行纯化(柱,c18硅胶；乙腈/水，5％～95％，45分钟)。将包含目标物的组分回收，在减压下浓缩后，用二氯甲烷(100ml、3次)进行萃取。用饱和食盐水(400ml)对有机层进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，以浅黄色油状物质的形式得到标记化合物5(320mg、24％)。
[0594][0595]
4-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)丁烷-1-醇(化合物6)
[0596]
按照与上述化合物5的合成方法同样的方法，由6-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丁基}-2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷-1-鎓-1-醇盐中间体6-2(2.93g、6.2mmol)以黄色油状物质的形式得到标记化合物6(413mg、36％)。
[0597][0598]
2-[2-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)乙氧基]乙烷-1-醇(化合物7)
[0599]
按照与上述化合物5的合成方法同样的方法，由6-(2-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙氧基}乙基)-2,2-二甲基-1,3-二硫杂环己烷-1-鎓-1-醇盐中间体6-3(5.0g、10.2mmol)以黄色油状物质的形式得到标记化合物7(718mg，36％)。
[0600][0601]
[参考药理试验]
[0602]
确认硫辛酸胆碱酯(ev06)对晶状体的弹性的作用。参照investophthalmol vis sci,57,2851-2863,2016中记载的方法进行评价试验。ev06为下述式表示的化合物：
[0603]
[化学式93]
[0604][0605]
(被测试样的制备)
[0606]
1)基剂的制备
[0607]
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠一水合物(nah2po4·
h2o)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(na2hpo4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)nacl、及纯化水(适量)的基剂。
[0608]
2)ev06试样的制备
[0609]
在ev06中加入基剂，进行超声波处理，制备5％(w/v)的悬浮液。用基剂将制备的5％(w/v)的悬浮液稀释，制备1.5％(w/v)的溶液。进而，用基剂将制备的1.5％(w/v)的溶液稀释，制备0.5％(w/v)的溶液。分别在使用时制备1天的量。
[0610]
(试验方法)
[0611]
1)针对8个月龄的c57bl/6j小鼠，将各被测试样以1天3次(以9：00、13：00、17：00为标准)、2.5μl/眼的方式使用自动移液器对右眼滴眼15～17天。
[0612]
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而使其安乐死，摘出眼球，用hank’s平衡盐溶液(hbss)进行冲洗。
[0613]
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘出晶状体，将摘出的晶状体浸泡在hbss中。
[0614]
4)在载玻片上放置晶状体，使用一体化荧光显微镜bz-9000(keyence)来获取晶状体的图像(图像a)。
[0615]
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(corning
(注册商标)
22
×
22mm见方)，同样地获取晶状体的厚度因重量而发生变动的图像(图像b)。
[0616]
6)从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径，由下述计算式1算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出与基剂组相比较的各试样组的晶状体弹性提高量。
需要说明的是，就平均值而言，基剂组为6只眼的平均，各ev06试样组为12只眼的平均。
[0617]
(计算式1)
[0618]
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
[0619]
(计算式2)
[0620]
各试样组的晶状体弹性提高量＝各ev06试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
[0621]
(结果)
[0622]
将结果示于表1。
[0623]
[表1]
[0624] 晶状体弹性提高量(μm)0.5％ev06试样28.81.5％ev06试样47.35％ev06试样48.7
[0625]
由表1可知，与基剂组相比，ev06试样组在0.5％、1.5％、5％的任意中均使晶状体直径增加，确认了ev06显示出弹性提高作用。
[0626]
[药理试验1]
[0627]
研究化合物1的1天3次、滴眼2周对晶状体的弹性的作用。参照investophthalmol vis sci,57,2851-2863,2016中记载的方法进行评价试验。
[0628]
(被测试样的制备)
[0629]
1)基剂的制备
[0630]
制备含有1.0％(w/v)蓖麻油聚烃氧酯35(以下，也称为co35)、0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠一水合物(nah2po4·
h2o)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(na2hpo4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)nacl、及纯化水(适量)的基剂。
[0631]
2)化合物1试样的制备
[0632]
在化合物1中加入基剂并搅拌，制备0.03％(w/v)的溶液。制备后，冷藏保管。
[0633]
3)ev06试样的制备
[0634]
在ev06中加入基剂并搅拌，制备0.03％(w/v)的溶液，用于化合物1的试验的比较。制备后，冷藏保管。
[0635]
(试验方法)
[0636]
1)针对9个月龄的c57bl/6j小鼠，将各被测试样以1天3次(以9：00、13：00、17：00为标准)、2.5μl/眼的方式使用自动移液器对两眼滴眼14天。
[0637]
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而使其安乐死，摘出眼球，用hank’s平衡盐溶液(hbss)进行冲洗。
[0638]
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘出晶状体，将摘出的晶状体浸泡在hbss中。
[0639]
4)在载玻片上放置晶状体，使用一体化荧光显微镜bz-9000(keyence)来获取晶状体的图像(图像a)。
[0640]
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(corning
(注册商标)
22
×
22mm见方)，同样地获取
晶状体的厚度因重量而发生变动的图像(图像b)。
[0641]
6)由下述计算式1(即，从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径)算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出与基剂组相比较的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，就平均值而言，基剂组为8只眼的平均，化合物1试样组及ev06试样组为10只眼的平均。
[0642]
(计算式1)
[0643]
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
[0644]
(计算式2)
[0645]
各试样组的晶状体弹性提高量＝各被测试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
[0646]
(结果)
[0647]
将结果示于表2。
[0648]
[表2]
[0649] 晶状体弹性提高量(μm)0.03％化合物1试样53.80.03％ev06试样3.6
[0650]
由表2可知，与基剂组相比，0.03％化合物1试样组显示出晶状体直径的大幅增加，显示出强的晶状体弹性改善作用。
[0651]
另一方面，就0.03％ev06试样组而言，与基剂组相比，晶状体直径几乎没有增加，未显示出晶状体弹性改善作用。
[0652]
[药理试验2]
[0653]
研究化合物1的1天1次、滴眼2周对晶状体的弹性的作用。
[0654]
1)基剂的制备
[0655]
制备含有1.0％(w/v)co35、0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠一水合物(nah2po4·
h2o)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(na2hpo4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)nacl、及纯化水(适量)的基剂。
[0656]
2)化合物1试样的制备
[0657]
在化合物1中加入基剂，制备0.1％(w/v)的溶液。用基剂将制备的0.1％(w/v)的溶液稀释，制备0.03％(w/v)的溶液。进而，用基剂将制备的0.03％(w/v)的溶液稀释，制备0.01％(w/v)的溶液。均在制备后冷冻保存。
[0658]
(试验方法)
[0659]
1)针对9个月龄的c57bl/6j小鼠，将各被测试样以1天1次(以9：00为标准)、2.5μl/眼的方式使用自动移液器对两眼滴眼14天。
[0660]
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而使其安乐死，摘出眼球，用hank’s平衡盐溶液(hbss)进行冲洗。
[0661]
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘出晶状体，将摘出的晶状体浸泡在hbss中。
[0662]
4)在载玻片上放置晶状体，使用一体化荧光显微镜bz-9000(keyence)来获取晶状
体的图像(图像a)。
[0663]
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(corning
(注册商标)
22
×
22mm见方)，同样地获取晶状体的厚度因重量而发生变动的图像(图像b)。
[0664]
6)从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径，由下述计算式1算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出与基剂组相比较的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，就平均值而言，基剂组为9只眼的平均，化合物1试样组为10只眼的平均。
[0665]
(计算式1)
[0666]
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
[0667]
(计算式2)
[0668]
各试样组的晶状体弹性提高量＝各被测试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
[0669]
(结果)
[0670]
将结果示于表3。
[0671]
[表3]
[0672] 晶状体弹性提高量(μm)0.01％化合物1试样17.50.03％化合物1试样53.00.1％化合物1试样63.3
[0673]
由表3可知，化合物1试样组在0.01％、0.03％、0.1％中的任意浓度均显示出晶状体弹性改善作用。
[0674]
[药理试验3]
[0675]
研究化合物1、2、3的1天1次、滴眼2周对晶状体的弹性的作用。
[0676]
1)基剂的制备
[0677]
制备含有1.0％(w/v)co35、0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠一水合物(nah2po4·
h2o)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(na2hpo4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)nacl、及纯化水(适量)的基剂。
[0678]
2)化合物1、2、3试样的制备
[0679]
在化合物1、2中各自加入基剂并搅拌，各自制备0.03％(w/v)的溶液。
[0680]
在化合物3中加入基剂，制备0.1％(w/v)的悬浮液。用基剂将制备的0.1％(w/v)悬浮液稀释，制备0.03％(w/v)的溶液。进而，用基剂将制备的0.03％(w/v)的溶液稀释，制备0.01％(w/v)的溶液。
[0681]
均在制备后冷冻保存。
[0682]
(试验方法)
[0683]
1)针对8个月龄的c57bl/6j小鼠，将各被测试样以1天1次(以9：00为标准)、2.5μl/眼的方式使用自动移液器对两眼滴眼14天。
[0684]
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而使其安乐死，摘出眼球，用hank’s平衡盐溶液(hbss)进行冲洗。
[0685]
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘出晶状体，将摘出的晶状体浸泡
在hbss中。
[0686]
4)在载玻片上放置晶状体，使用一体化荧光显微镜bz-9000(keyence)来获取晶状体的图像(图像a)。
[0687]
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(corning
(注册商标)
22
×
22mm见方)，同样地获取晶状体的厚度因重量而发生变动的图像(图像b)。
[0688]
6)从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径，由下述计算式1算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出与基剂组相比较的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，各组的平均值为10只眼的平均。
[0689]
(计算式1)
[0690]
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
[0691]
(计算式2)
[0692]
各试样组的晶状体弹性提高量＝各被测试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
[0693]
(结果)
[0694]
将结果示于表4。
[0695]
[表4]
[0696] 晶状体弹性提高量(μm)0.03％化合物1试样55.50.03％化合物2试样42.20.01％化合物3试样21.50.03％化合物3试样47.30.1％化合物3试样60.1
[0697]
由表4可知，化合物3试样组在0.01％、0.03％、及0.1％中的任意浓度均显示出晶状体弹性改善作用。
[0698]
另外，0.03％化合物2试样组也显示出强的晶状体弹性改善作用。
[0699]
[药理试验4]
[0700]
研究化合物3、4的1天1次、滴眼2周对晶状体的弹性的作用。
[0701]
1)基剂的制备
[0702]
制备含有1.0％(w/v)co35、0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠一水合物(nah2po4·
h2o)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(na2hpo4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)nacl、及纯化水(适量)的基剂。
[0703]
2)化合物3、4试样的制备
[0704]
在化合物3中加入基剂并搅拌，制备0.03％(w/v)悬浮液。
[0705]
在化合物4中加入基剂，制备0.1％(w/v)的悬浮液。用基剂将制备的0.1％(w/v)的悬浮液稀释，制备0.03％(w/v)的悬浮液。进而，用基剂将制备的0.03％(w/v)的悬浮液稀释，制备0.01％(w/v)的悬浮液。
[0706]
均在制备后冷藏保存。
[0707]
(试验方法)
[0708]
1)针对8个月龄的c57bl/6j小鼠，将各被测试样以1天1次(以9：00为标准)、2.5μl/眼的方式使用自动移液器对两眼滴眼14天。
[0709]
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而使其安乐死，摘出眼球，用hank’s平衡盐溶液(hbss)进行冲洗。
[0710]
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘出晶状体，将摘出的晶状体浸泡在hbss中。
[0711]
4)在载玻片上放置晶状体，使用一体化荧光显微镜bz-9000(keyence)来获取晶状体的图像(图像a)。
[0712]
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(corning
(注册商标)
22
×
22mm见方)，同样地获取晶状体的厚度因重量而发生变动的图像(图像b)。
[0713]
6)从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径，由下述计算式1算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出与基剂组相比较的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，各组的平均值为10只眼的平均。
[0714]
(计算式1)
[0715]
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
[0716]
(计算式2)
[0717]
各试样组的晶状体弹性提高量＝各被测试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
[0718]
(结果)
[0719]
将结果示于表5。
[0720]
[表5]
[0721] 晶状体弹性提高量(μm)0.03％化合物3试样39.90.01％化合物4试样31.10.03％化合物4试样60.20.1％化合物4试样66.7
[0722]
由表5可知，化合物4试样组在0.01％、0.03％、及0.1％中的任意浓度均显示出晶状体弹性改善作用。
[0723]
[药理试验5]
[0724]
研究化合物5、6、7的1天1次、滴眼2周对晶状体的弹性的作用。
[0725]
1)基剂的制备
[0726]
制备含有1.0％(w/v)co35、0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠一水合物(nah2po4·
h2o)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(na2hpo4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)nacl、及纯化水(适量)的基剂。
[0727]
2)化合物5、6、7试样的制备
[0728]
在化合物5中加入基剂并搅拌，制备0.1％(w/v)的悬浮液。用基剂将制备的0.1％(w/v)的悬浮液稀释，制备0.03％(w/v)的悬浮液。
[0729]
在化合物6中加入基剂并搅拌，制备0.1％(w/v)的悬浮液。用基剂将制备的0.1％
(w/v)的悬浮液稀释，制备0.03％(w/v)的悬浮液。
[0730]
在化合物7中加入基剂并搅拌，制备0.1％(w/v)的悬浮液。
[0731]
均在制备后冷藏保存。
[0732]
3)ev06试样的制备
[0733]
在ev06中加入基剂并搅拌，制备0.03％(w/v)的溶液，用于化合物5、6、7的试验的比较。制备后冷藏保存。
[0734]
(试验方法)
[0735]
1)针对8个月龄的c57bl/6j小鼠，将各被测试样以1天1次(以13：30为标准)、2.5μl/眼的方式使用自动移液器对两眼滴眼14天。
[0736]
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而使其安乐死，摘出眼球，用hank’s平衡盐溶液(hbss)进行冲洗。
[0737]
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘出晶状体，将摘出的晶状体浸泡在hbss中。
[0738]
4)在载玻片上放置晶状体，使用一体化荧光显微镜bz-9000(keyence)来获取晶状体的图像(图像a)。
[0739]
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(corning
(注册商标)
22
×
22mm见方)，同样地获取晶状体的厚度因重量而发生变动的图像(图像b)。
[0740]
6)从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径，由下述计算式1算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出与基剂组相比较的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，各组的平均值为8只眼的平均。
[0741]
(计算式1)
[0742]
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
[0743]
(计算式2)
[0744]
各试样组的晶状体弹性提高量＝各被测试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
[0745]
(结果)
[0746]
将结果示于表6。
[0747]
[表6]
[0748] 晶状体弹性提高量(μm)0.03％化合物5试样22.30.1％化合物5试样26.60.03％化合物6试样40.00.1％化合物6试样58.90.1％化合物7试样41.40.03％ev06试样3.1
[0749]
由表6可知，化合物5、6试样组在0.03％及0.1％的浓度显示出强的晶状体弹性改善作用。
[0750]
0.03％ev06试样组未显示出晶状体弹性改善作用。
[0751]
0.1％化合物7试样组显示出强的晶状体弹性改善作用。
[0752]
[眼刺激性试验1]
[0753]
(试样制备)
[0754]
利用与药理试验1的被测试样的制备同样的方法，制备了基剂及0.03％(w/v)化合物1滴眼液。
[0755]
(试验方法)
[0756]
利用移液器将基剂、及0.03％(w/v)化合物1滴眼液对日本白兔的单眼以30分钟间隔滴眼10次(50μl/眼/次)，于最终滴眼后1小时，实施使用了裂隙灯的眼前段刺激症状观察(mcdonald-shadduck法)。需要说明的是，角膜上皮损伤性观察于最终滴眼后3小时实施。
[0757]
眼前段刺激症状观察通过以下的基准而打分。
[0758]
1：轻度， 2：中度， 3：重度
[0759]
(试验结果)
[0760]
将试验结果示于表7。在滴加了0.03％(w/v)化合物1滴眼液的眼中，未观察到眼前段刺激症状。
[0761]
[表7]
[0762][0763]
(讨论)
[0764]
显示化合物1滴眼液的安全性高。
[0765]
[眼刺激性试验2]
[0766]
(试样制备)
[0767]
利用与药理试验4的被测试样的制备同样的方法，制备了基剂、以及0.01％(w/v)及0.1％(w/v)化合物4滴眼液。
[0768]
(试验方法)
[0769]
利用移液器将基剂、以及0.01％(w/v)及0.1％(w/v)化合物4滴眼液对日本白兔的单眼以30分钟间隔滴眼10次(50μl/眼/次)，于最终滴眼后1小时，实施使用了裂隙灯的眼前
段刺激症状观察(mcdonald-shadduck法)。需要说明的是，角膜上皮损伤性观察于最终滴眼后3小时实施。
[0770]
眼前段刺激症状观察通过以下的基准而打分。
[0771]
1：轻度， 2：中度， 3：重度
[0772]
(试验结果)
[0773]
将试验结果示于表8。在滴加了0.01％(w/v)及0.1％(w/v)化合物4滴眼液的眼中，未观察到眼前段刺激症状。
[0774]
[表8]
[0775][0776]
(讨论)
[0777]
显示化合物4滴眼液的安全性高。
[0778]
产业上的可利用性
[0779]
本发明的化合物及试剂/组合物对于老视等眼疾病的治疗或预防有用。