非特异反应的发生的检测、分析方法、分析装置及检测程序与流程

1.本发明涉及非特异反应的发生的检测方法、分析方法、分析装置、以及非特异反应的发生的检测程序。


背景技术：

2.作为用于测定抗原、抗体的方法，在包含血液、尿等的由来于生物的测定试样的检查中，一般使用利用了抗原抗体反应的免疫学测定法。一般已知在使用免疫学测定法的检查中，由于在血液、尿等活体试样中混合存在的类风湿因子、补体成分c1q等，非特异反应进展，检查结果成为伪阳性。专利文献1公开一种用于抑制由于这样的非特异反应引起的影响的方法。
3.在专利文献1中，通过使用利用封闭剂封闭被认为是产生这样的非特异反应的原因的、抗体的氨基酸排列呈现高的类似度的稳定部位(fc portion)的抗体，抑制非特异反应。
4.现有技术文献
5.专利文献
6.专利文献1：欧洲公开公报0566205说明书


技术实现要素：

7.然而，即使使用专利文献1记载的方法，在免疫学测定法中，也难以完全抑制非特异反应的发生。在发生非特异反应时，检查结果成为伪阳性，所以要求检测非特异反应的发生，防止报告伪阳性的检查结果。
8.本发明的课题在于提供一种能够在利用抗原抗体反应的分析系统中检测非特异反应的发生的、非特异反应的发生的检测方法、分析方法、分析装置、以及非特异反应的发生的检测程序。
9.本发明涉及非特异反应的发生的检测方法，针对包含于活体试样的抗原或者抗体，使用包含与所述抗原或者所述抗体进行抗原抗体反应的抗体或者抗原的测定试剂进行分析。在所述非特异反应的发生的检测方法中，生成与包含于所述活体试样的所述抗原或者所述抗体、和包含于所述测定试剂的所述抗体或者所述抗原的抗原抗体反应的进展有关的数据群，将所述数据群输入到深度学习算法，根据从所述深度学习算法输出的结果，生成与非特异反应的发生有关的信息。
10.本发明提供一种分析方法，针对包含于活体试样的抗原或者抗体，使用包含与所述抗原或者所述抗体进行抗原抗体反应的抗体或者抗原的测定试剂进行分析。在所述分析方法中，调制包含所述活体试样和所述测定试剂的测定试样，分析包含于所述活体试样的所述抗原或者所述抗体，执行所述非特异反应的发生的检测方法。
11.本发明涉及分析装置(1)，针对包含于活体试样的抗原或者抗体，使用包含与所述抗原或者所述抗体进行抗原抗体反应的抗体或者抗原的测定试剂进行分析。分析装置(1)
具备：试样调制部(20)，调制包含所述活体试样和所述测定试剂的测定试样；光照射部(10)，对所述测定试样照射光；检测部(230)，经由所述测定试样检测从所述光照射部照射的光，输出与检测的光对应的检测信息；以及控制装置(70)，控制装置(70)分析包含于所述活体试样的所述抗原或者所述抗体，检测所述测定试样中的非特异反应的发生，在所述非特异反应的发生的检测中，根据所述检测信息，生成与包含于所述活体试样的所述抗原或者所述抗体、和包含于所述测定试剂的所述抗体或者所述抗原的抗原抗体反应的进展有关的数据群，将所述数据群输入到深度学习算法，根据从所述深度学习算法输出的结果，生成与非特异反应的发生有关的信息。
12.本发明涉及非特异反应的发生的检测程序，在使计算机执行时，使计算机执行如下步骤：生成与包含于所述活体试样的所述抗原或者所述抗体、和包含于所述测定试剂的所述抗体或者所述抗原的抗原抗体反应的进展有关的数据群的步骤；将所述数据群输入到深度学习算法的步骤；以及根据从所述深度学习算法输出的结果，生成与非特异反应的发生有关的信息的步骤。
13.根据所述非特异反应的发生的检测方法、分析方法、分析装置、以及非特异反应的发生的检测程序，能够在利用了抗原抗体反应的分析系统中检测非特异反应的发生。
14.能够在利用了抗原抗体反应的分析系统中检测非特异反应的发生。
附图说明
15.图1示出分析装置1的外观例。
16.图2示出分析装置1的硬件结构例。
17.图3示出存储装置202的结构例。
18.图4示出光照射部10的结构例。
19.图5示出检测部230的结构例。
20.图6示出分析装置1的控制装置70执行的分析处理的流程。
21.图7示出控制装置70根据测定程序202a执行的测定处理的流程。
22.图8示出控制装置70根据被检物质分析/非特异反应检测程序202b执行的被检物质分析/非特异反应检测处理的流程。
23.图9的(a)示出与抗原抗体反应的进展有关的数据群的例子。
24.图9的(b)示出在纵轴(y轴)表示吸光度、横轴(x轴)表示从检测信息的输出开始起的经过时间(秒：sec)的图形中描绘图9的(a)例示的数据群中的与从第1光源321射出的波长(第1波长)对应的数据群d11的图。
25.图10示出消息框mb1的结构例。
26.图11示出深度学习算法的训练的概要。
27.图12示出使用深层算法的分析的一个例子。
28.图13示出消息框mb1’的结构例。
29.图14示出控制装置70执行的再分析处理的流程。
30.图15示出用于使操作人员输入再分析的选择的对话框mb3的输出例。
31.图16示出再分析项目数据库db3的例子。
32.图17示出消息框mb1”的结构例。
33.图18示出再分析结果数据库db4的例子。
34.图19的(a)示出训练装置5的外观例。
35.图19的(b)示出训练装置5的硬件结构例。
36.图20示出计算非特异反应的发生概率的其他方法的流程图。
37.图21示出不发生非特异反应的活体试样群的s值分布的例子。
38.图22示出将从深度学习算法输出的发生了非特异反应的概率(0.0～1.0)作为横轴、将横轴按照每0.05分割而将属于各分割范围的活体试样的频度作为纵轴的直方图。
39.图23示出对图22所示的活体试样进行了roc解析的结果而得到的roc曲线。
40.(符号说明)
41.1：分析装置；70：控制装置；230：检测部。
具体实施方式
42.1.分析装置1
43.使用图1至图12，说明本实施方式的分析装置(以下简称为“分析装置1”)。
44.分析装置1通过免疫比浊法测定活体试样。免疫比浊法是测定活体试样中的抗原或者抗体、和与该抗原或者抗体特异性地结合的测定试剂中的抗体或者抗原进行抗原抗体反应的过程的测定法。分析装置1的分析对象包括作为纤维蛋白分解产物的d二聚物；或者作为纤维蛋白和/或纤维蛋白原分解产物的fdp。
45.在测定d二聚物的情况下，作为测定试剂，能够使用包含固定了辨识d二聚物的抗体的担体粒子的测定试剂。作为d二聚物的测定试剂，例如能够使用希森美康株式会社制的rias auto(注册商标)
·
d二聚物neo、积水医疗株式会社的nanopia(注册商标)d二聚物、株式会社lsi medience的lpia genesis(注册商标)d二聚物。
46.在测定fdp的情况下，作为测定试剂，能够使用包含固定了辨识fdp的抗体的担体粒子的测定试剂。例如，作为fdp的测定试剂，能够使用希森美康株式会社制的rias auto(注册商标)p-fdp、积水医疗株式会社的nanopia(注册商标)p-fdp、株式会社lsi medience的lpia(注册商标)fdp-p。
47.分析装置1不限定于利用免疫透射比浊法的测定，例如也可以通过免疫散射比浊法分析活体试样。分析装置1的分析对象不限定于d二聚物或者fdp，例如，也可以是可溶性纤维蛋白单体复合物(以下有时简记为“fmc”)；冯维勒布兰德因子抗原量(以下有时简记为“vwf：ag”)；免疫球蛋白的igg、iga、igm；作为补体标记的c3、c4；抗链球菌溶血素-o；万古霉素；μ-白蛋白；前白蛋白(p-alb)；脂蛋白(a)；5
’‑
二磷酸腺苷(adp)；胶原；肾上腺素；或者crp等。
48.分析装置1测定的活体试样是血浆。分析装置1测定的活体试样不限定于血浆，既可以是作为全血或者血清的血液试样，也可以是尿、胸水、腹水、淋巴液、细胞间质液、脑脊髓液等。
49.1-1.分析装置1的硬件结构
50.分析装置1是能够通过对活体试样添加包含与活体试样中的抗原或者抗体特异性地结合(即进行抗原抗体反应)的抗体或者抗原的测定试剂来调制测定试样，对调制的测定试样照射光，检测从测定试样透射的光，根据检测的光分析包含于活体试样的抗原或者抗
体，检测测定试样中的非特异反应的发生的装置。图1示出分析装置1的外观例。分析装置1具备：测定装置2，用于对测定试样以预定期间照射光，取得表示透射该测定试样的光的强度的检测信息；以及输入输出装置4，能够输入输出数据。
51.图2示出分析装置1的硬件结构例。分析装置1的测定装置2具备控制装置70、和检测装置80。控制装置70具备：运算处理装置201，进行数据处理；存储装置203，被用于数据处理的作业区域；存储装置202，保存传送给存储装置203的信息；总线209，在各装置之间传送数据；以及接口(i/f)206a、206b，进行与外部设备的数据的输入输出。控制装置70经由网络99与电子病历系统1000连接。
52.运算处理装置201是cpu(central processing unit，中央处理单元)。输入输出装置4与接口(i/f)206a连接，网络99与接口(i/f)206b连接。接口(i/f)206a是usb，接口(i/f)206b是以太网。存储装置203是dram以及sram。存储装置202是固态驱动器。输入输出装置4是触摸面板式的显示器，通过向显示器的接触而受理来自操作人员的输入，并且在显示器上显示信息。测定装置内的信号的传送经由总线209进行。控制装置70的结构不限定于上述结构，例如，也可以使用例如ieee1394作为接口(i/f)206a或者接口(i/f)206b，还可以使用例如硬盘作为存储装置202。输入输出装置4也可以是作为输入装置的键盘和/或鼠标、以及作为输出装置的液晶显示器或者有机el显示器。
53.图3是示出存储装置202存储的信息的图。存储装置202存储：深度学习算法数据库db1，储存用于测定装置200进行测定处理并输出检测信息的测定程序202a、根据该检测信息生成并解析数据群的被检物质分析/非特异反应检测程序202b、及在解析中使用的深度学习算法；标准线/阈值数据库db2，储存与各个测定项目对应的标准线、与各个测定项目对应的高浓度判定用的阈值、及与各个测定项目对应的非特异反应判定用的阈值；再分析项目数据库db3，储存在由于怀疑发生了非特异反应而需要再分析的情况下执行的再分析项目的信息；再分析结果数据库db4，将与通过再分析确定了有或者无非特异反应的发生的各活体试样的抗原抗体反应的进展有关的数据群，与活体试样的识别信息(采样编号等)、及有无发生非特异反应对应起来储存。
54.返回到图2，检测装置80具备试样调制部20、光照射部10、以及检测部230。
55.图4示出光照射部10的结构。光照射部10包括5个光源321、322、323、324及325、与5个光源321～325对应地设置的5个光纤部330a、330b、330c、330d及330e、以及用于保持光源321～325和光纤部330a～330e的入射端331的1个保持部件340。光源321～325、光纤部330a～330e以及保持部件340收容于金属制的外壳310内。光源321～325都由led构成，第1光源321产生660nm(第1波长)的光。第2光源322产生405nm(第2波长)的光。第3光源323产生800nm(第3波长)的光。第4光源324产生340nm(第4波长)的光。第5光源325产生575nm(第5波长)的光。第1光源321～第5光源325如后所述，通过来自控制装置70的控制，反复由第1光源321～第5光源325中的1个光源依次将光射出预定期间(例如t秒钟(t小于0.1))，直至从光照射的开始起经过预定时间(例如200秒)为止。
56.光纤部330a～330e分别构成为将具有1根芯的光纤素线捆束而成的线缆。光纤部330a～330e在中间部333中捆束成1束，捆束成1束的光纤部330a～330e被分成两束，各束的射出端332通过设置于外壳310的取出口311保持。在取出口311，还保持连接光照射部10和检测部230的光纤21的入射端352。在光纤部330a～330e的射出端332与光纤21的入射端352
之间，设置有用于使从射出端332射出的光的强度分布均匀化的均匀化部件350。均匀化部件350是使从入射面351入射的光在内部多重反射的部件，例如是多棱柱状的棒式均质机。
57.图5的(a)以及(b)示出检测部230的结构。此外，检测部230设置于与光照射部10连接的各光纤21，但光纤21和检测部230的连接的结构、以及检测部230的硬件结构关于所有检测部230相同，所以在此说明1个检测部230。图5的(a)是示出未保持用于混合测定试剂和活体试样的透明的容器15的状态的检测部230的图。在检测部230中，形成有入射端352(图4)保持于光照射部10的取出口311的光纤21的另一端353插入的洞22b。进而，在检测部230中，形成有使洞22b连通到用于保持容器15的保持部22a的连通孔22c。
58.洞22b的直径大于连通孔22c的直径。在洞22b的端部，设置有使来自光纤21的光聚光的透镜22d。进而，在保持部22a内壁面，在与连通孔22c相向的位置形成有孔22f。在该孔22f的后部，配置有受光部22g。受光部22g是例如光电二极管，输出与受光光量对应的电信号。透射透镜22d的光经由连通孔22c、保持部22a以及孔22f，入射到受光部22g的受光面。光纤21以端部353被插入到洞22b的状态，通过板弹簧22e固定。
59.图5的(b)是示出保持有容器15的状态的检测部230的图。在保持部22a保持容器15时，由透镜22d聚光的光透射容器15以及收容于容器15的测定试样，入射到受光部22g。在测定试样中抗原抗体反应进展时，测定试样的浊度上升。与其相伴地，透射测定试样的光的光量(透射光量)减少，从受光部22g输出的电信号的电平降低。将从受光部22g输出的电信号通过a/d变换器22h变换为数字信号，经由i/f206(参照图2)发送给控制装置70。从受光部22g输出并通过a/d变换器22h变换的信号是反映了透射光量的数字数据。此外，检测部230也可以将受光部22g配置到与连结透镜22d和受光部22g的直线交叉的直线上，检测通过测定试样散射的光。
60.试样调制部20向容器15分注活体试样和测定试剂，将收容有活体试样和测定试剂混合而成的测定试样的容器15移送到检测部230的保持部22a。
61.作为光照射部10、试样调制部20以及检测部230，例如能够使用美国专利第10，048，249号公报记载的装置，该公报通过引用而包括在本说明书中(美国专利第10，048，249号通过引用而并入本文)。
62.1-2.分析处理(测定/被检物质分析/非特异反应检测处理)
63.图6示出利用控制装置70的分析处理(测定/被检物质分析/非特异反应检测处理)的流程。控制装置70在步骤s1中，根据测定程序202a执行测定处理。接下来，控制装置70在步骤s2中，根据被检物质分析/非特异反应检测程序202b，执行被检物质分析/非特异反应检测处理。通过控制装置70受理操作人员从输入输出装置4输入的处理开始指令，开始测定处理。
64.1-3.测定程序的处理
65.图7示出控制装置70根据测定程序202a执行的测定处理的流程。控制装置70在步骤s11中，根据操作人员从输入输出装置4输入的信息，针对每个活体试样，取得关于各活体试样预订的测定项目的信息。此外，控制装置70也可以经由网络99从例如医疗设施的电子病历系统1000取得测定项目的信息。活体试样和测定项目的信息能够通过例如在委托检查时发行的标识符对应起来。
66.控制装置70在步骤s12中，以对容器15分注活体试样的方式，控制试样调制部20。
控制装置70在步骤s13中，以对容器15分注与在步骤s11中取得的测定项目对应的测定试剂并调制测定试样的方式，控制试样调制部20。
67.控制装置70在步骤s14中，以针对在步骤s13中调制测定试样的容器15开始光照射的方式，控制光照射部10。具体而言，反复由第1光源321～第5光源325中的1个光源依次将光射出预定期间(例如t秒钟(t小于0.1))，直至从光照射的开始起经过预定时间(例如200秒)为止。检测部230在所述预定期间(例如t秒钟)，逐个输出与经由容器15接收到的光的强度(即透射光强度)对应的电信号(数字数据)。输出的数字数据表示透射测定试样的光的强度。将输出的数字数据的组作为检测信息发送给控制装置70。由此，各检测信息的各数据反映从光照射的开始起经过预定时间(例如200秒)为止的各测定时间点的透射光强度。
68.1-4.被检物质分析/非特异反应检测程序202b的处理
69.i.被检物质分析/非特异反应检测处理
70.图8示出根据被检物质分析/非特异反应检测程序202b控制装置70执行的被检物质分析/非特异反应检测处理的流程。
71.控制装置70在步骤s21中，从检测部230接收检测信息，根据接收到的检测信息，生成与抗原抗体反应的进展有关的数据群。具体而言，控制装置70在步骤s21中，从检测部230接收检测信息，针对第1光源321～第5光源325的每一个(即按照从光源射出的光的波长)，对接收到的检测信息进行分类，存储到存储装置202。另外，控制装置70将存储的检测信息的各数字数据换算为吸光度，将换算的吸光度按时间序列排列，作为与抗原抗体反应的进展有关的数据群存储到存储装置202。检测信息的各数字数据表示透射光强度，所以例如通过利用常用对数表示检测信息的各数字数据的倒数，能够将检测信息换算为吸光度。图9的(a)示出与抗原抗体反应的进展有关的数据群的一个例子。如图9的(a)所示，数据群d11～d15针对从光源射出的光的每个波长生成，包含从检测部230输出的依次排列的吸光度。数据群d11的各数据反映从光照射的开始起经过预定时间(例如200秒)为止的各测定时间点的吸光度。同样地，数据群d12～d15的各数据也反映从光照射的开始起经过预定时间(例如200秒)为止的各测定时间点的吸光度。
72.图9的(b)是在纵轴(y轴)表示吸光度、横轴(x轴)表示从检测信息的输出开始起的经过时间(秒：sec)的图形中描绘图9的(a)例示的数据群中的与从第1光源321射出的波长(第1波长)对应的数据群d11的图。在活体试样中存在作为被检物质的抗原或者抗体(以下将分析对象的抗原或者抗体称为“被检物质”)时，该抗原或者抗体、和固定到担体粒子的抗体或者抗原的抗原抗体反应进展，从而担体粒子凝集，容器15内的测定试样的浊度增加。因此，在活体试样中存在被检物质时，根据其浓度，吸光度增加。
73.控制装置70在图8所示的步骤s22中，分析被验物质。即，控制装置70根据和与测定项目对应的波长对应的数据群(例如数据群d11)、和储存于标准线/阈值数据库db2的标准线，取得活体试样中的被检物质的浓度。具体而言，控制装置70根据数据群计算吸光度的变化量或者变化率。能够通过rate法或者vlin法，根据数据群计算吸光度的变化量或者变化率。rate法是预先设定开始点和结束点，关于包含于两个时间点之间的数据群，通过直线回归计算每1分钟的吸光度变化量的方法。vlin法是关于数据群，设定吸光度变化量成为最大并且直线近似成为最佳的开始点和结束点，关于包含于两个时间点之间的数据群，通过直线回归计算每1分钟的吸光度变化量的方法。控制装置70根据测定项目，决定变化量或者变
化率的计算是基于rate法还是基于vlin法。此外，也可以在计算吸光度的变化量或者变化率之前，针对数据群，执行平滑化、锐化、或者裁剪等预处理。
74.通过用不同的稀释倍率稀释已知被检物质的浓度的标准物质并测定各个稀释标准物质，取得吸光度的变化量或者变化率，将它们描绘为纵轴为吸光度的变化量或者变化率且横轴为被检物质的浓度的图形并进行直线回归，从而得到标准线。控制装置70将从数据群得到的吸光度的变化量或者变化率应用于标准线，取得活体试样中的被检物质的浓度。
75.在图8所示的步骤s23中，控制装置70判定在步骤s22中取得的浓度是否超过储存于标准线/阈值数据库db2的高浓度判定用的阈值。在步骤s22中取得的被检物质的浓度为阈值以下的情况(步骤s23为“否”的情况)下，进入到步骤s27，将在步骤s22中取得的被检物质的浓度输出到输入输出装置4，结束处理。在步骤s22中取得的浓度超过阈值的情况(步骤s23为“是”的情况)下，控制装置70使处理进入到步骤s24。控制装置70通过步骤s24以及s25的处理，检测测定试样中的非特异反应的发生。
76.在此，说明图12所示的深度学习算法60的生成方法。深度学习算法60只要是具有神经网络构造的算法，则没有限制。深度学习算法60包括卷积神经网络、全连接神经网络以及它们的组合等。深度学习算法60通过对训练前的深度学习算法50(图11)进行训练而生成。图11示出深度学习算法的训练的概要。深度学习算法的训练通过后述训练装置5执行。
77.在用于训练深度学习算法50的训练数据中，将从已知是否发生了非特异反应的活体试样取得的、与抗原抗体反应的进展有关的数据群用作第1训练数据。第1训练数据能够依照图8所示的步骤s21记载的方法生成。如图11所示，第1训练数据包括与第1波长对应的第1数据群d1、与第2波长对应的第2数据群d2、与第3波长对应的第3数据群d3、与第4波长对应的第4数据群d4、以及与第5波长对应的第5数据群d5。数据群d1包括表示吸光度的多个数据d11、d12、d13
…
。数据群d2～数据群d5也同样地包括表示吸光度的多个数据。将第1训练数据输入到图11所示的神经网络50的输入层50a。另外，将与输入的第1训练数据对应的表示有无发生非特异反应的标签(在图11的例子中为“有/无发生非特异反应”)作为第2训练数据输入到作为输出层的50b。通过这些输入，关于各活体试样，将第1训练数据和第2训练数据对应起来，计算神经网络50的中间层50c的各层的权重。通过关于大量的活体试样执行第1训练数据以及第2训练数据的输入、和中间层50c的各层的权重的计算，生成图12所示的训练后的深度学习算法60。在深度学习算法60的输出层60b中，应用softmax函数。由此，从深度学习算法60输出表示发生了非特异反应的概率的数值。
78.参照图12，在图8所示的步骤s24中，控制装置70将在步骤s21中取得的、与从第1光源321射出的波长(第1波长)对应的数据群d11、与从第2光源322射出的波长(第2波长)对应的数据群d12、与从第3光源323射出的波长(第3波长)对应的数据群d13、与从第4光源324射出的波长(第4波长)对应的数据群d14、以及与从第5光源325射出的波长(第5波长)对应的数据群d15，输入到储存于深度学习算法数据库db1的深度学习算法60的输入层60a。在深度学习算法60中，在中间层60c中处理输入的数据群d11～d15，从输出层60b输出发生了非特异反应的概率(在图12的例子中为98.4％)。此外，表示概率的数值无需一定通过百分率表示，也可以通过相对值表示。在本说明书中，将反映百分率、相对值等表示概率的数值的信息称为表示概率的信息。
[0079]“发生了非特异反应的概率”是指，表示实际上在分析对象的测定试样中发生了非特异反应的概率，例如，在发生了非特异反应的概率为80％的情况下，表示实际上在该测定试样中发生了非特异反应的概率为80％。换言之，发生了非特异反应的概率为80％是指，在发生了非特异反应的概率为80％的测定试样有100个检体的情况下，表示实际上发生了非特异反应的测定试样为80个检体，在剩余的20检体中未发生非特异反应。
[0080]
如图11以及图12所示，第1训练数据中的数据群的结构、和在步骤s21中取得的数据群的结构优选为相同的，但本发明不限于此。例如，第1训练数据中的第1波长～第5波长、和在步骤s21中取得的数据群中的第1波长～第5波长相同，但也可以在第1训练数据中的数据群、和/或在步骤s21中取得的数据群中，仅使用一部分的波长。另外，第1训练数据中的各数据群的数据数、和在步骤s21中取得的数据群中的各数据群的数据数相同，但第1训练数据中的各数据群的数据数、和在步骤s21中取得的数据群中的各数据群的数据数也可以不同。
[0081]
另外，关于第1训练数据中的数据群的结构、以及在步骤s21中取得的数据群，无需一定关于多个波长取得，也可以关于1个波长取得，将取得的数据群输入到深度学习算法50或者深度学习算法60。
[0082]
深度学习算法60既可以是以对多个测定项目共同地使用的方式生成的算法，也可以是针对每个测定项目生成的算法。在深度学习算法60是针对每个测定项目生成的算法的情况下，在图8所示的步骤s24中，控制装置70根据在步骤s11中取得的测定项目，从多个深度学习算法选择输入目的地的深度学习算法60。
[0083]
在图8所示的步骤s25中，控制装置70判定在步骤s24中从深度学习算法60输出的发生了非特异反应的概率是否超过储存于标准线/阈值数据库db2的非特异反应判定用的阈值。在步骤s24中输出的发生了非特异反应的概率为阈值以下的情况(步骤s25为“否”的情况)下，进入到步骤s27，将在步骤s22中取得的被检物质的浓度输出给输入输出装置4，结束处理。在步骤s24中输出的发生了非特异反应的概率超过阈值的情况(步骤s25为“是”的情况)下，控制装置70使处理进入到步骤s26。控制装置70在步骤s26中，将在步骤s22中取得的浓度输出给输入输出装置4。另外，控制装置70在步骤s26中生成与非特异反应的发生有关的信息，输出给输入输出装置4。
[0084]
此外，也可以以从输出层60b输出未发生非特异反应的概率的方式生成深度学习算法60。在该情况下，控制装置70判定在步骤s24中从深度学习算法60输出的未发生非特异反应的概率是否小于储存于标准线/阈值数据库db2的非特异反应判定用的阈值。控制装置70在步骤s24中输出的未发生非特异反应的概率小于阈值的情况下，使处理进入到步骤s27，在阈值以上的情况下，使处理进入到步骤s26。
[0085]
图10示出输出在步骤s26中生成并输入到输入输出装置4的与非特异反应的发生有关的信息的消息框mb1的例子。消息框mb1具备：测定项目信息区域mb11，表示包括测定日、测定时刻、活体试样标识符(活体试样id)、及测定结果等的测定项目信息；消息区域mb12，表示与和测定结果有关的非特异反应的发生有关的信息。在测定项目信息区域mb11的测定结果中，显示在图8的步骤s22中取得的测定对象的被检物质的浓度。在图14的例子中，示出d二聚物浓度(dd c)、以及fdp浓度(fdp c)。在消息区域mb12中，示出测定项目(dd c)、定性地表示疑似非特异反应的输出标签( )、以及表示概率的信息(98.4％)。表示概
率的信息是在步骤s24中从深度学习算法60输出的发生了非特异反应的概率。作为输出标签，根据概率与非特异反应判定用的阈值之差的大小，使用“ ”、“ ”、“ ”等。此外，也可以代替“ ”、“ ”、“ ”，而使用“低”、“中”、“高”等。
[0086]
在图13中，作为消息框mb1的变形例，示出消息框mb1’。在消息框mb1’中，在测定项目信息区域mb11’中，关于发生了非特异反应的概率超过阈值的测定项目，显示同一被检者的上次的测定结果。能够将活体试样id作为关键字，从电子病历系统1000取得同一被检者的上次的测定结果。此外，在测定项目信息区域mb11’中，关于发生了非特异反应的概率超过阈值的测定项目，既可以显示过去的测定结果的历史，也可以显示与该测定项目不同的测定项目的上次的测定结果。另外，在消息框mb1’中，在消息区域mb12’中，显示在步骤s22中取得的被检物质的浓度与其他被检物质的浓度或者被检者的临床信息之间有不一致的情况下，表示显示于测定项目信息区域mb11’的浓度怀疑为由于非特异反应引起的伪高值的消息。由此，操作人员能够更明确地掌握再分析的必要性。另外，在消息框mb1’中，在临床信息区域mb13中，显示同一被检者的临床信息。能够将活体试样id作为关键字，从电子病历系统1000取得临床信息。临床信息是对被检者进行诊察而得到的信息，包括ct检查结果、mri检查结果、超声波检查结果、血管造影检查结果、或者开药历史等信息。治疗历史包括是否使用抗凝固药等开药历史的信息。
[0087]
此外，也可以在测定项目信息区域mb11和/或测定项目信息区域mb11’中，关于发生了非特异反应的概率超过阈值的测定项目的测定结果设为非显示。另外，也可以在测定项目信息区域mb11和/或测定项目信息区域mb11’中，关于发生了非特异反应的概率超过阈值的测定项目的测定结果与表示是参考值或者需要确认的值的标签一起显示。所述标签既可以是“参考值”、“要确认”等文本，也可以是“*”、“！”等记号。
[0088]
即使在步骤s22中取得的被检物质的浓度未超过阈值的情况(步骤s23为“否”的情况)下也可以执行图8所示的步骤s24的处理。如果在被检物质的浓度未超过阈值的情况下不执行步骤s24的处理，则能够抑制与运算量的增加相伴的控制装置70的处理速度降低。另一方面，如果即使在被检物质的浓度未超过阈值的情况下也执行步骤s24的处理，则能够更可靠地检测非特异反应的发生。
[0089]
ii.再分析处理
[0090]
分析装置1也可以构成为能够执行以下所示的再分析处理。在以可执行再分析处理的方式构成分析装置1的情况下，控制装置70在图8所示的步骤s26之后，执行图14所示的再分析处理。控制装置70在步骤s28中，将用于使操作人员输入再分析的选择的对话框mb3输出给输入输出装置4。如图15所示，对话框mb3具备包括对操作人员询问是否执行再分析的消息的消息区域mb31、和用于使操作人员选择再分析项目的选择区域mb33。选择区域mb33具备：选择区域mb331，用于选择再分析与存在发生了非特异反应的可能性的测定项目(在图15的例子中为d二聚物)相同的测定项目；选择区域mb332，用于选择分析与存在发生了非特异反应的可能性的测定项目(在图15的例子中为d二聚物)不同的测定项目(在图15的例子中为fdp)；选择区域mb333，用于选择关于与存在发生了非特异反应的可能性的测定项目(在图15的例子中为d二聚物)相同的测定项目，稀释活体试样并再分析；以及选择区域mb334，用于选择不进行再分析。
[0091]
显示于选择区域mb332的测定项目储存于再分析项目数据库db3。如图16所示，在
再分析项目数据库db3中，将初次测定的测定项目、和再分析的测定项目对应起来储存。再分析的测定项目优选为与初次测定的测定项目关联的项目。例如，在初次测定的测定项目为血栓/纤溶系统的测定项目的情况下，关于再分析的测定项目，优选选择与初次测定的测定项目不同的血栓/纤溶系统的测定项目。在图16中，在初次测定的测定项目为d二聚物的情况下，再分析的测定项目为fdp。在初次测定的测定项目为fdp的情况下，再分析的测定项目为d二聚物。在初次测定的测定项目为fmc的情况下，再分析的测定项目是可溶性纤维蛋白(sf)、凝血酶/抗凝血酶iii复合体(tat)、以及凝血酶原片段1 2(f1 2)。在初次测定的测定项目为vwf：ag的情况下，再分析的测定项目是冯维勒布兰德因子活性瑞斯托菌素辅因子(vwf：rco)、瑞斯托菌素存在下的针对重组gpib的vwf结合能(vwf：gpibr)、针对重组gpib变异体(gain-of-function)的vwf结合能(vwf：gpibm)、以及针对vwf的a1域的单克隆抗体结合能(vwf：ab)。在与初次测定的测定项目对应的再分析的测定项目有多个的情况下，控制装置70关于各测定项目，逐个将选择区域mb332显示于输入输出装置4。
[0092]
控制装置70在图14所示的步骤s29中，判定是否由操作人员选择了选择区域mb334。在选择了选择区域mb334的情况(步骤s29为“是”的情况)下，控制装置70使处理返回到图8所示的被检物质分析/非特异反应检测处理。在未选择选择区域mb334的情况(步骤s29为“否”的情况)下，控制装置70使处理进入到步骤s30。控制装置70在步骤s30中，判定是否选择了选择区域mb331。在选择了选择区域mb331的情况(步骤s30为“是”的情况)下，控制装置70使处理进入到图7所示的步骤s12，关于在步骤s11中取得的测定项目，执行测定处理。在未选择选择区域mb331的情况(步骤s30为“否”的情况)下，控制装置70使处理进入到步骤s31。控制装置70在步骤s31中，判定是否选择了选择区域mb332。在选择了选择区域mb332的情况(步骤s31为“是”的情况)下，控制装置70使处理进入到图7所示的步骤s11，取得在选择区域mb332中指定的测定项目(在图15的例子中为fdp)，关于该测定项目，执行测定处理。在未选择选择区域mb332的情况(步骤s31为“否”的情况)下，控制装置70使处理进入到步骤s32。控制装置70在s32中，判定是否选择了选择区域mb333。在选择了选择区域mb333的情况(步骤s32为“是”的情况)下，控制装置70使处理进入到步骤s12’，以对容器15分注活体试样并稀释的方式，控制试样调制部20。接下来，控制装置70使处理进入到图7所示的步骤s13，关于在步骤s11中取得的测定项目，执行测定处理。在未选择选择区域mb333的情况(步骤s32为“否”的情况)下，控制装置70使处理返回到图8所示的被检物质分析/非特异反应检测处理。此外，在图8所示的被检物质分析/非特异反应检测处理中，处理进入到步骤s27的情况(步骤s23或者步骤s25为“否”的情况)下，控制装置70不执行再分析处理。
[0093]
此外，关于选择区域mb331～选择区域mb334，也可以无需由操作人员选择，而是控制装置70根据初始设定或者由操作人员进行的测定开始前的设定来选择。另外，控制装置70也可以根据在图8所示的步骤24中输出的发生了非特异反应的概率的大小，选择选择区域mb331～选择区域mb334。
[0094]
此外，在关于与初次测定的测定项目相同的测定项目的再分析中，既可以使用与初次测定相同的管瓶的测定试剂，也可以使用与初次测定不同的管瓶的测定试剂。在使用与初次测定不同的管瓶的测定试剂的情况下，既可以使用与初次测定相同的批次的其他管瓶的测定试剂，也可以使用与初次测定不同的批次的其他管瓶的测定试剂。另外，在使用与初次测定不同的管瓶的测定试剂的情况下，也可以使用与初次测定不同的企业开发/制造
的同一测定项目的测定试剂。
[0095]
图17示出在再分析的处理中在图8所示的步骤s27中显示于输入输出装置4的消息框mb1”的一个例子。在消息框mb1”中，在测定项目信息区域mb11”中，示出在再分析中取得的浓度、在初次测定中取得的浓度、以及在初次测定中取得的浓度为参考值的意思的消息。在消息区域mb12”中，示出表示所显示的信息为与再分析的结果有关的信息的消息。
[0096]
在通过再分析，操作人员已确定有或者无非特异反应的发生的情况下，操作人员从输入输出装置4输入与有无发生非特异反应有关的信息。控制装置70也可以将输入的与有无发生非特异反应有关的信息，与该活体试样的识别信息、和关于该活体试样在图8所示的步骤s21中取得的与抗原抗体反应的进展有关的数据群关联起来，存储到存储装置202的再分析结果数据库db4。图18示出再分析结果数据库db4的例子。能够将储存于再分析结果数据库db4的信息用作用于进一步训练深度学习算法60的第1训练数据以及第2训练数据的源数据，能够进一步提高深度学习算法60的解析精度。
[0097]
2.训练装置
[0098]
图19的(a)示出训练深度学习算法50的训练装置5(以下简称为“训练装置5”)的外观例。训练装置5与输入装置511和输出装置512可通信地连接。作为训练装置5，能够使用通用计算机。
[0099]
图19的(b)示出训练装置5的硬件结构例。训练装置5具备控制装置500。控制装置500具备运算处理装置501、存储装置502、存储装置503、接口(i/f)506、以及总线510。运算处理装置501是例如cpu(central processing unit，中央处理单元)。输入装置511、输出装置512、以及网络99与接口(i/f)506连接。接口(i/f)506是例如usb、ieee1394或者以太网。存储装置502是例如固态驱动器或者硬盘驱动器。存储装置502存储有执行上述深度学习算法50的训练的训练程序502b。存储装置503是例如dram或者sram。输入装置511是例如键盘或者鼠标，输出装置512是例如液晶显示器或者有机el显示器。经由总线510进行训练装置5内的信号的传送。
[0100]
训练装置5经由网络99与分析装置1连接。由此，能够经由网络99，将已训练的深度学习算法60发送给分析装置1，或者，从分析装置1接收储存于分析装置1的再分析结果数据库db4的信息，进一步训练深度学习算法60。
[0101]
3.变形例
[0102]
关于与抗原抗体反应中的非特异反应的发生有关的信息，除了如上所述使用深度学习算法60取得的方法以外、或者代替使用深度学习算法60取得的方法，还能够通过以下的方法取得。即，在本变形例的方法中，如图20所示，控制装置70在步骤s81中，关于从未发生非特异反应的多个活体试样得到的与抗原抗体反应的进展有关的数据群，根据预定的函数生成从该函数得到的计算值(s值)的分布。控制装置70在步骤s82中，关于从分析对象的活体试样得到的与抗原抗体反应的进展有关的数据群，根据预定的函数取得从该函数得到的计算值(s值)。控制装置70在步骤s83中，根据在步骤s81中生成的分布、和在步骤s82中关于分析对象的活体试样取得的计算值，取得与非特异反应的发生有关的信息。
[0103]
具体而言，控制装置70在步骤s81中，关于未发生抗原抗体反应的活体试样，执行图6所示的步骤s1以及图8所示的步骤s21的处理，取得与抗原抗体反应的进展有关的数据群。控制装置70根据取得的数据群，计算下述公式1所示的s值。
[0104]
【式1】
[0105][0106]
(在此，在式(1)中α1表示通过与所述抗原抗体反应的进展有关的数据群描绘的波形的振幅)；
[0107]
【式2】
[0108][0109]
(在此，在式(2)中α1、β1、γ1、以及t1分别表示通过与所述抗原抗体反应的进展有关的数据群描绘的波形中的振幅、波形的斜率、y轴方向的移动、以及x轴方向的移动)。
[0110]
通过针对取得的与抗原抗体反应的进展有关的数据群对式(2)进行拟合来决定α1。将这样决定的式(2)中的α1代入到式(1)。根据取得的与抗原抗体反应的进展有关的数据群，决定包含于式(1)的吸光度的最大值以及最小值。根据这些值，依据式(1)计算s值。
[0111]
控制装置70关于其他大量的未发生抗原抗体反应的活体试样，也同样地计算s值，如图21所示，制作纵轴为活体试样数且横轴为s值的直方图。而且，关于s值的分布中的最频值(在图21的例子中s值＝2.25)，将产生非特异的反应的可能性设为0％，关于s值的最大值(在图21的例子中s值＝3.9)，将产生非特异的反应的可能性设为100％。
[0112]
控制装置70在步骤s82中，关于从分析对象的活体试样得到的与抗原抗体反应的进展有关的数据群，根据公式1的函数，计算s值。控制装置70在步骤s83中，将在步骤s82中取得的s值换算为在分析对象的活体试样中发生了非特异反应的概率。例如，通过对根据s值的分布中的最频值/概率(＝0％)和s值的分布中的最大值/概率(＝100％)生成的直线回归式应用s值，能够将s值换算为发生了非特异反应的概率。
[0113]
4.效果的验证
[0114]
在d二聚物的测定中，通过免疫球蛋白吸收试验，确认有无发生非特异反应。使用通过免疫球蛋白吸收试验确认了非特异反应的发生的39件活体试样、和未确认非特异反应的发生的77件活体试样，评价本分析方法的预测精度。在深度学习算法中，输入由与第1波长对应的数据群d11、与第2波长对应的数据群d12、与第3波长对应的数据群d13、以及与第5波长对应的数据群d15构成的数据群的组。图22和图23示出其结果。图22示出将从深度学习算法输出的发生了非特异反应的概率(0.0～1.0)作为横轴、将横轴按照每0.05分割而将属于各分割范围的活体试样的频度作为纵轴的直方图。灰色条的高度表示通过免疫球蛋白吸收试验确认了非特异反应的发生的活体试样的频度，白色条的高度表示未通过免疫球蛋白吸收试验确认非特异反应的发生的活体试样的频度。图23示出对图22所示的活体试样进行roc解析的结果而得到的roc曲线。
[0115]
作为roc解析的结果，auc＝0.899。例如，在将非特异反应判定用的阈值设为0.65的情况下，能够以灵敏度62％、特异度96％预测非特异反应的发生。根据这些结果，表示通过本发明能够检测非特异反应的发生。