一种孕酮水溶性注射液及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种孕酮水溶性注射液及其制备方法。


背景技术：

2.孕酮是临床常用的性激素类药物，具有调节激素平衡的作用，主要用于月经失调、黄体功能不足，先兆性流产，辅助生殖治疗等。由于孕酮是脂溶性药物，不溶于水，目前临床上将其制成油溶液注射剂，在注射时疼痛反应较大，刺激性大，易过敏，造成局部肌肉组织肿块疼痛等，临床用药顺应性不好。
3.孕酮又名黄体酮，化学名称为孕甾-4-烯-3,20二酮。在三氯甲烷中极易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。
4.目前关于黄体酮注射液的公开技术，一般采用注射用油溶解配制；受溶解度限制，制剂的载药量较小，配方中需添加抗氧剂，稳定性不好，且油脂类辅料的刺激性大，产品使用顺应性不好。
5.南京斯泰尔医药科技有限公司在中国专利cn106727288 a中公开了一种水溶性黄体酮注射液组合物及其制备方法，采用羟丙基-β-环糊精为包合辅料，以氨丁三醇为协同增溶剂，制成黄体酮注射液。该技术配方较复杂，需使用协同增溶剂，稳定性考察放置过程中有关物质有增加趋势。
6.董英杰在中国专利cn 1517091 a中公开了一种黄体酮制剂及其制备方法，由黄体酮的羟丙基-β-环糊精包合物组成，包合物通过将黄体酮用有机溶媒溶解后加入含羟丙基-β-环糊精的水溶液中包合，该水溶液采用无菌工艺过滤或冻干得到注射剂，或将包合物加入其他辅料制成舌下片。该方法用到有机溶剂如甲醇、乙醇等溶解黄体酮配制，采用无菌工艺或冻干工艺制备，不能耐受终端灭菌，产品稳定性不好。


技术实现要素：

7.本发明开发了一种孕酮的水溶性注射液，将难溶性药物孕酮制成水溶液，无需使用抗氧剂、有机溶媒或油性辅料，配方简单，刺激性小，稳定性好，制备工艺简便，可以采用终端过度灭杀的灭菌工艺，安全性高的优点。
8.本发明的目的是提供一种孕酮水溶性注射液。
9.本发明的另一个目的是提供上述注射液的制备方法。
10.具体地说，本发明提供了一种孕酮水溶性注射液，该注射液是由如下重量百分比的成分组成：1％-5％孕酮、6％-30％羟丁基倍他环糊精、65％-90％注射用水。
11.在本发明的一些实施方案中，本发明提供的孕酮水溶性注射液，其中，所述孕酮与羟丁基-β-环糊精的重量比为1:6～1:15。
12.在本发明的一些实施方案中，本发明提供的孕酮水溶性注射液，其中，所述孕酮与羟丁基-β-环糊精的重量比为1:8～1:12。
13.在本发明的一些实施方案中，本发明提供的孕酮水溶性注射液，其中，25g孕酮、
200g羟丁基倍他环糊精、注射用水补足至1升。
14.在本发明的一些实施方案中，本发明提供的孕酮水溶性注射液，其中，20g孕酮、200g羟丁基倍他环糊精、注射用水补足至1升。
15.在本发明的实施方案中，本发明提供的孕酮水溶性注射液，其中，所述孕酮为微粉化处理后，粒径d90≤30μm的孕酮固体粉末，优选为d90≤20μm。
16.另一方面，本发明提供了上述孕酮水溶性注射液的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
17.(1)配制羟丁基-β-环糊精水溶液
18.将羟丁基-β-环糊精加入热的注射用水中搅拌使溶解，保温；
19.(2)配制孕酮羟丁基-β-环糊精包合物水溶液
20.将微粉化处理后的孕酮(d90≤30μm)加入步骤(1)得到的羟丁基-β-环糊精水溶液中，保温下，搅拌，降至室温；
21.(3)过滤灌封
22.将步骤(2)得到的孕酮羟丁基-β-环糊精包合物水溶液用滤膜过滤，用西林瓶或安瓿瓶灌封；
23.(4)灭菌
24.高温灭菌，时间为12-30分钟(优选15分钟)。
25.在本发明的一些实施方案中，本发明提供的孕酮水溶性注射液的制备方法，其中，步骤(1)中热的注射用水的温度为40～80℃。
26.在本发明的一些实施方案中，本发明提供的孕酮水溶性注射液的制备方法，其中，步骤(2)中所述保温的温度为40℃-80℃；和/或所述搅拌的时间为1-5小时。
27.在本发明的一些实施方案中，本发明提供的孕酮水溶性注射液的制备方法，其中，步骤(3)所述滤膜过滤为分别用0.45μm和0.22μm滤膜过滤。
28.在本发明的一些实施方案中，本发明提供的孕酮水溶性注射液的制备方法，其中，步骤(4)所述高温为121℃，时间为15分钟。
29.此外，本发明还提供了上述孕酮水溶性注射液的制备方法所得到产品，即孕酮水溶液注射液。
30.本发明的孕酮水溶性注射液，配方简单，在未使用抗氧剂和有机溶媒配制的情况下，将不溶于水的孕酮制成稳定性好的水溶性注射剂。
具体实施方式
31.下面通过实施例来进一步描述本发明。对于本领域技术人员而言，根据本发明的教导，采用现有技术对下列实施例进行等同替换式改进仍属于本发明的保护范围。
32.实施例1
33.孕酮水溶性注射液(25mg/ml)
34.处方
35.原辅料名称处方量孕酮(d90:20μm)25g羟丁基-β-环糊精200g
注射液用水补足至1l
36.(1)配制羟丁基-β-环糊精水溶液
37.将羟丁基-β-环糊精加入40～80℃的注射用水中搅拌使溶解，保温。
38.(2)配制孕酮羟丁基-β-环糊精包合物水溶液
39.将微粉化处理后的孕酮(d90≤30μm)加入羟丁基-β-环糊精水溶液中，温度40℃-80℃，搅拌1-5小时，缓慢降温。
40.(3)过滤灌封
41.将孕酮羟丁基-β-环糊精包合物水溶液分别用0.45μm和0.22μm滤膜过滤，用安瓿瓶灌封。
42.(4)灭菌
43.121℃灭菌15分钟。
44.实施例2
45.孕酮水溶性注射液(20mg/ml)
46.处方
47.原辅料名称处方量孕酮(d90:10μm)20g羟丁基-β-环糊精200g注射液用水补足至1l
48.(1)配制羟丁基-β-环糊精水溶液
49.将羟丁基-β-环糊精加入40～80℃的注射用水中搅拌使溶解，保温。
50.(2)配制孕酮羟丁基-β-环糊精包合物水溶液
51.将微粉化处理后的孕酮(d90≤30μm)加入羟丁基-β-环糊精水溶液中，温度40℃-80℃，搅拌1-5小时，缓慢降温。
52.(3)过滤灌封
53.将孕酮羟丁基-β-环糊精包合物水溶液分别用0.45μm和0.22μm滤膜过滤，用安瓿瓶灌封。
54.(4)灭菌
55.121℃灭菌15分钟。
56.对比例1(用公开文献方法)
57.采用中国专利cn106727288a中公开的一种水溶性黄体酮注射液组合物及其制备方法实施例3方法制备样品
58.黄体酮注射液(20mg/ml)
59.处方
60.原辅料名称处方量黄体酮20羟丙基-β-环糊精200氨丁三醇4g磷酸氢钠0.2g注射液用水补足至1l
61.称取处方量羟丙基β环糊精、氨丁三醇、氯化钠加入水中，搅拌溶解，加入处方量黄体酮、磷酸氢钠，50℃搅拌溶解，调节ph至6.0左右，将配制好的药液用0.45μm微孔滤膜除过滤，将滤液用0.22μm微孔滤膜进行精滤。将精滤后药液灌装于安瓿瓶中，熔封。采用热压灭菌(121℃，15min)条件灭菌，得到黄体酮注射液。
62.稳定性考察
63.将上述实施例和试验例制备的孕酮注射液置25℃、40℃保存，分别于第0天、30天、60天、90天、180天取样检测外观性状、有关物质、不溶性微粒、ph值。
64.(1)稳定性实验结果的对比
65.[0066][0067]
本发明的孕酮注射液无需使用抗氧剂和有机溶媒配制，配方和工艺简单，得到了稳定性好的水溶性注射液。