一种高纯度起始物料棕榈酸的精制方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种高纯度起始物料棕榈酸的精制方法。


背景技术：

2.地塞米松棕榈酸酯，化学名称为16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-棕榈酸酯，化学结构为
[0003][0004]
地塞米松棕榈酸酯是非特异性甾体类抗炎药，临床上主要用于慢性风湿性关节炎、哮喘、全身感染和各种恶性淋巴瘤等疾病方面的治疗。于1984年6月在日本获批。
[0005]
专利申请fr5034m、cn110041391、cn105732756a公开了地塞米松棕榈酸酯的制备及提纯方法，由棕榈酸制备成酰氯后，与地塞米松反应制得。但现有方法制得的产品的纯度及多个棕榈酸中其他碳链酸的衍生杂质含量均不符合＜0.15％。
[0006]
中国专利申请cn105732756a、cn102391342a公开了地塞米松棕榈酸酯的精制方法，尽管该方法可以得到纯度相对较高的产品，但对棕榈酸中其他碳链酸的衍生杂质去除效果差。


技术实现要素：

[0007]
本发明人发现，棕榈酸纯度及杂质(＜0.15％)，其与地塞米松衍生所制得的原料药地塞米松棕榈酸酯才能有更高的质量。本发明人开发了一种棕榈酸的精制方法，该方法重复性好、操作简便、纯度高，适合工业化生产。
[0008]
本发明的目的是提供一种适于产业化的棕榈酸的精制方法。
[0009]
在本发明的实施方案中，本发明提供一种棕榈酸的精制方法，该方法包括如下步骤：
[0010]
(a)将棕榈酸粗品溶于低级烷醇中，溶解温度为38-64℃，搅拌；
[0011]
(b)步骤(a)得到的溶液降温析晶，10-35℃下搅拌0.5-12小时；
[0012]
(c)保温过滤步骤(b)中搅拌后的混合物；
[0013]
(d)步骤(c)所得滤饼重复步骤(a)到(c)至少2次；
[0014]
(e)步骤(d)所得滤饼在45～55℃下干燥得到棕榈酸精制品。
[0015]
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种棕榈酸的精制方法，其中，在步骤(a)中，20克的棕榈酸粗品溶于50-80ml，优选地溶于55-65ml的低级烷醇中。
[0016]
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种棕榈酸的精制方法，该方法包括如下步骤：
[0017]
(a)将棕榈酸粗品溶于甲醇中，溶解温度为38-64℃，搅拌；
[0018]
(b)步骤(a)得到的溶液降温析晶，10-35℃下搅拌0.5-12小时；
[0019]
(c)保温过滤步骤(b)中搅拌后的混合物；
[0020]
(d)步骤(c)所得滤饼重复步骤(a)到(c)至少2次；
[0021]
(e)步骤(d)所得滤饼在45～55℃下干燥得到棕榈酸精制品。
[0022]
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种棕榈酸的精制方法，其中，在步骤(a)中，20克的棕榈酸粗品溶于50-80ml，优选地溶于55-65ml的甲醇中。
[0023]
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种棕榈酸的精制方法，其中，在步骤(a)中，升温搅拌溶解时间为10-180分钟，优选地为10-60分钟，更优选为30分钟。
[0024]
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种棕榈酸的精制方法，其中，在步骤(a)中，所述低级烷醇为甲醇、或乙醇或者两者的混合物，优选地为甲醇。
[0025]
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种棕榈酸的精制方法，其中，所述步骤(a)中溶解温度优选为45至55℃。
[0026]
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种棕榈酸的精制方法，其中，所述步骤(b)中析晶温度优选为20-30℃。
[0027]
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种棕榈酸的精制方法，其中，所述步骤(b)滤液降温并保温搅拌析晶的时间优选为1-4小时，更优选为2-3小时。
[0028]
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种棕榈酸的精制方法，其中，所述步骤(c)中保温过滤的温度为15-35℃，优选为25-30℃。
[0029]
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种棕榈酸的精制方法，其中，所述步骤(d)中重结晶次数至少为2次，优选为至少3次，更优选为3-6次。
[0030]
在本发明的实施方案中，所述的棕榈酸的精制方法可以包括在制备地塞米松棕榈酸酯原料药，或者其他棕榈酸衍生的药物，例如：利拉鲁肽、盐酸克林霉素棕榈酸酯等中用作起始原料。
[0031]
本发明上述方法制得的棕榈酸具有99％以上的色谱纯度，单杂小于0.15％，符合且不仅限于制备高纯度地塞米松棕榈酸酯原料药，同样适用于其他棕榈酸衍生的药物，例如：利拉鲁肽、盐酸克林霉素棕榈酸酯等的使用要求。
[0032]
因此，本发明提供了一种棕榈酸的精制方法，该方法具有重复性好、操作简便、产物纯度高，适合工业化生产等优点。
具体实施方式
[0033]
下面通过具体的实例来进一步叙述本发明的实施方案。对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术可对下列实例进行修改，但仍然属于本发明请求保护的范围。
[0034]
本发明中，有关物质化学纯度分析方法如下：
[0035]
有关物质hplc检测方法：
[0036]
固定相：c18柱(4.6
×
250mm
×
5μm)
[0037]
流动相：磷酸盐缓冲液(0.01mol/l磷酸氢二钾溶液调ph＝7.0)-乙腈(65:35)
[0038]
检测波长：285nm
[0039]
流速：1.0ml/min
[0040]
进样量：10μl
[0041]
测定：取本品适量，加流动相使溶解并稀释成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法测定，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，按面积归一化法，记录色谱图。
[0042]
实施例1
[0043]
将30g棕榈酸粗品于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至30℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至30℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至30℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至30℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼50℃下热风干燥，得白色固体12.3g，收率41％，色谱纯度99.85％，最大单杂0.11％。
[0044]
实施例2
[0045]
将30g棕榈酸粗品于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼50℃下热风干燥，得白色固体14.1g，收率47％，色谱纯度99.82％，最大单杂0.13％。
[0046]
实施例3
[0047]
将30g棕榈酸粗品于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶4h。过滤，滤饼于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶4h。过滤，滤饼于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶4h。过滤，滤饼于90ml甲醇中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶4h。过滤，滤饼50℃下热风干燥，得白色固体13.5g，收率45％，色谱纯度99.82％，最大单杂0.13％。
[0048]
对比例1
[0049]
将20g棕榈酸粗品于60ml丙酮中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于60ml丙酮中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于60ml丙酮中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于60ml丙酮中，50℃下搅拌至溶解。保温下搅拌30分钟。溶液降温至25℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼50℃下热风干燥，得白色固体11.6g，收率58％，色谱纯度99.61％，最大单杂0.26％。
[0050]
棕榈酸粗品为市售ar级，来源国药集团化学试剂有限公司，检测结果见表1。表1：棕榈酸粗品检测结果
[0051]
批号十四烷酸(％)十五烷酸(％)十七烷酸(％)十八烷酸(％)纯度(％)202003050.5450.0800.1260.47898.67
202011300.3110.0860.0800.41798.98
[0052]
将实施例1-3制得的样品进行各项检测，结果见表2。表2：实施例1-3制得的样品检测结果
[0053]
样品来源收率(％)纯度(％)最大单杂(％)性状实施例14199.850.11白色带珠光鳞片实施例24799.820.13白色带珠光鳞片实施例34599.820.13白色带珠光鳞片对比例15899.610.26白色带珠光鳞片
[0054]
由表2中的数据可知，按本发明实施例1-3制得的棕榈酸产品的收率在40％-50％之间,按照对比例1制得的棕榈酸产品收率58％；按实施例1-3制得的棕榈酸产品的色谱纯度均＞99.8％，最大单杂＜0.15％，而对比例1制得的棕榈酸产品的色谱纯度＜99.7％，最大单杂＞0.15％。按实施例1-3制得的棕榈酸产品的性状均为白色带珠光鳞片。
[0055]
上述结果表明，按照实施例1-3甲醇结晶制得的棕榈酸均具有很好的颜色和性状，具有更高的色谱纯度及单杂控制，说明采用甲醇结晶操作工序，可以有效控制有关物质，提高产品质量。进一步可以有效控制地塞米松棕榈酸酯有关物质，提高原料药的质量，达到药用要求。