一种含雷公藤多苷的复方滴鼻剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种含雷公藤多苷的复方滴鼻剂及其制备方法。


背景技术：

2.鼻炎即鼻腔炎性疾病，是细菌、变应原、各种理化因子以及某些全身性疾病引起的鼻腔黏膜的炎症。鼻炎的主要病理改变是鼻腔黏膜充血、肿胀、渗出、增生、萎缩或坏死等。鼻炎症状种类较多，通常包括鼻甲肥大、鼻窦炎、过敏性鼻炎、鼻息肉等。
3.鼻甲肥大是由于鼻黏膜长期受到炎症刺激而引起的鼻甲黏膜水肿肥厚，容易导致鼻腔阻塞，出现呼吸困难，一般由慢性单纯性鼻炎发展而来。鼻窦炎可分为急性鼻窦炎和慢性鼻窦炎两种，急性鼻窦炎多由上呼吸道感染引起，细菌与病毒感染可同时并发，慢性鼻窦炎较急性者多见，常为多个鼻窦同时受累。过敏性鼻炎是指特应性个体接触变应原后，主要由ige介导的介质释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。鼻息肉是赘生于鼻腔或鼻窦黏膜上突出于鼻腔黏膜表面的增生组织团，以鼻阻塞或鼻分泌物增多为常见表现。
4.目前，临床上各种急、慢性、过敏性鼻炎，鼻窦炎，鼻息肉的病因复杂，临床表现大同小异，通常需要针对性地对症用药；如过敏性鼻炎选用氮卓斯汀类抗过敏喷鼻液，炎症反应性鼻炎选用布地奈德糖皮质激素类喷鼻液，充血性鼻炎选用麻黄碱类减充血剂喷鼻液，感染性鼻炎选用抗生素类喷鼻液等。患者患病往往存在多种病型、病因共存、相互交织；如过敏性的鼻炎可能合并有细菌感染，感染性的鼻炎也可能合并有鼻粘膜炎症反应、血管充血等。然而，市面上尚没有能够同时治疗鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉等大部分病因的复合药物。
5.鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种含雷公藤多苷的复方滴鼻剂及其制备方法，该复方滴鼻剂能够治疗鼻甲肥大、鼻窦炎、过敏性鼻炎、鼻息肉等多种不同病因的疾病，临床疗效确切，治疗效果好。
7.本发明提供一种含雷公藤多苷的复方滴鼻剂，包括如下质量份的组分：雷公藤多苷28-32份，羟甲唑啉4-6份，曲安奈德18-22份，氯苯那敏8-12份，克林霉素145-155份，左旋咪唑20-30份，氨溴索14-16份，月桂氮酮8-12份和尼泊金乙酯8-12份。
8.本发明复方滴鼻剂中的各组分功效如下：
9.雷公藤多苷：可以显著而持久地抑制细胞免疫和体液免疫，从而发挥强大的抗炎作用，并且没有糖皮质激素的毒副作用。
10.羟甲唑啉：为速效、长效鼻粘膜血管收缩药，对α肾上腺素能受体有特异性的兴奋作用，直接作用于鼻粘膜小血管上的α受体，产生血管收缩作用。
11.曲安奈德：具有较强的抗炎、抗过敏、稳定肥大细胞膜、收缩血管的作用，特别是其
能抑制炎症细胞趋化效应、减少炎症介质的释放。与雷公藤多苷相辅相成，组成强大的联合抗炎梯队。
12.氯苯那敏：用于过敏性鼻炎、鼻窦炎、血管神经性水肿等，抗组胺作用强、用量小，强效h1受体拮抗药，兼有抗胆碱作用。
13.克林霉素：主要用于各种厌氧菌及革兰阳性菌引起的感染。
14.左旋咪唑：具有调节、恢复、增强免疫功能的作用，对异常的体液免疫呈双相调节作用，对低下的细胞免疫功能有提至正常的效果。
15.氨溴索：具有溶解黏液，显著降低痰黏度，激活、增强纤毛运动，促进纤毛黏液毯净化功能，从而有利于黏液性的鼻腔、鼻窦分泌物的排出。
16.月桂氮酮：非极性药物渗透促进剂，对亲脂性、亲水性药物均有促进渗透作用，并有制剂稳定的功能。
17.尼泊金乙酯：通用的医药制剂杀菌防腐剂，兼有抗真菌作用。
18.进一步地，本发明的复方滴鼻剂包括如下质量份的组分：雷公藤多苷30份，羟甲唑啉5份，曲安奈德20份，氯苯那敏10份，克林霉素150份，左旋咪唑25份，氨溴索15份，月桂氮酮10份和尼泊金乙酯10份。
19.具体地，本发明的含雷公藤多苷的复方滴鼻剂的组成为：雷公藤多苷28-32mg，羟甲唑啉4-6mg，曲安奈德18-22mg，氯苯那敏8-12mg，克林霉素145-155mg，左旋咪唑20-30mg，氨溴索14-16mg，月桂氮酮8-12mg，尼泊金乙酯8-12mg，用溶剂定容至10ml。
20.进一步地，溶剂为0.9％的氯化钠溶液。
21.进一步地，本发明的复方滴鼻剂的组成为：雷公藤多苷30mg，羟甲唑啉5mg，曲安奈德20mg，氯苯那敏10mg，克林霉素150mg，左旋咪唑25mg，氨溴索15mg，月桂氮酮10mg，尼泊金乙酯10mg，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml。
22.本发明还提供上述复方滴鼻剂的制备方法，包括如下步骤：
23.s1：按组成将雷公藤多苷、羟甲唑啉、曲安奈德、氯苯那敏、克林霉素、左旋咪唑、氨溴索、月桂氮酮、尼泊金乙酯混合后，用溶剂定容至10ml，制得混合液；
24.s2：对混合液进行混匀、过滤、密封、灭菌，制得复方滴鼻剂。
25.具体地，步骤s1中，采用医用超声波搅拌机进行混匀；溶剂为0.9％的氯化钠溶液。
26.步骤s2中，采用100目滤纸进行过滤；采用钴-60进行辐射灭菌。
27.本发明将雷公藤多苷作为主要成分与其他药物配成复方，制成鼻腔给药的复方滴鼻剂，囊括了针对性治疗各种急、慢性、过敏性鼻炎，鼻窦炎，鼻息肉的大部分病因；特别是，雷公藤多苷与月桂氮酮两种组分之间具有良好的协同作用。经多年临床实践验证，该复方滴鼻剂的临床疗效确切，不需要花费高额的检查费来明确病因用药，可以覆盖性、笼统性、模糊性给药，减少了患者治疗费用，减轻了患者负担，制成的复方滴鼻剂鼻粘膜局部给药，全身毒副作用小，治疗效果显著。
具体实施方式
28.应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
29.需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本技术的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
30.下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
31.实施例1
32.本实施例的复方滴鼻剂组成为：雷公藤多苷30mg，羟甲唑啉5mg，曲安奈德20mg，氯苯那敏10mg，克林霉素150mg，左旋咪唑25mg，氨溴索15mg，月桂氮酮10mg，尼泊金乙酯10mg，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml。
33.本实施例的复方滴鼻剂的制备方法如下：
34.s1：按上述组成将雷公藤多苷、羟甲唑啉、曲安奈德、氯苯那敏、克林霉素、左旋咪唑、氨溴索、月桂氮酮、尼泊金乙酯在无菌条件下混合后，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml，制得混合液；
35.s2：采用医用超声波搅拌机对上述混合液进行混匀，用100目滤纸过滤后装滴鼻液瓶并密封，密封后采用钴-60辐射灭菌，即制得复方滴鼻剂。
36.实施例2
37.本实施例的复方滴鼻剂组成为：雷公藤多苷28mg，羟甲唑啉6mg，曲安奈德22mg，氯苯那敏8mg，克林霉素155mg，左旋咪唑20mg，氨溴索14mg，月桂氮酮12mg，尼泊金乙酯8mg，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml。
38.本实施例的复方滴鼻剂的制备方法如下：
39.s1：按上述组成将雷公藤多苷、羟甲唑啉、曲安奈德、氯苯那敏、克林霉素、左旋咪唑、氨溴索、月桂氮酮、尼泊金乙酯在无菌条件下混合后，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml，制得混合液；
40.s2：采用医用超声波搅拌机对上述混合液进行混匀，用100目滤纸过滤后装滴鼻液瓶并密封，密封后采用钴-60辐射灭菌，即制得复方滴鼻剂。
41.实施例3
42.本实施例的复方滴鼻剂组成为：雷公藤多苷32mg，羟甲唑啉4mg，曲安奈德18mg，氯苯那敏12mg，克林霉素145mg，左旋咪唑30mg，氨溴索16mg，月桂氮酮8mg，尼泊金乙酯12mg，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml。
43.本实施例的复方滴鼻剂的制备方法如下：
44.s1：按上述组成将雷公藤多苷、羟甲唑啉、曲安奈德、氯苯那敏、克林霉素、左旋咪唑、氨溴索、月桂氮酮、尼泊金乙酯在无菌条件下混合后，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml，制得混合液；
45.s2：采用医用超声波搅拌机对上述混合液进行混匀，用100目滤纸过滤后装滴鼻液瓶并密封，密封后采用钴-60辐射灭菌，即制得复方滴鼻剂。
46.对照例1
47.本对照例的复方滴鼻剂组成为：雷公藤多苷40mg，羟甲唑啉5mg，曲安奈德20mg，氯苯那敏10mg，克林霉素150mg，左旋咪唑25mg，氨溴索15mg，尼泊金乙酯10mg，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml。
48.本对照例的复方滴鼻剂的制备方法如下：
49.s1：按上述组成将雷公藤多苷、羟甲唑啉、曲安奈德、氯苯那敏、克林霉素、左旋咪唑、氨溴索、尼泊金乙酯在无菌条件下混合后，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml，制得混合液；
50.s2：采用医用超声波搅拌机对上述混合液进行混匀，用100目滤纸过滤后装滴鼻液瓶并密封，密封后采用钴-60辐射灭菌，即制得复方滴鼻剂。
51.对照例2
52.本对照例的复方滴鼻剂组成为：羟甲唑啉5mg，曲安奈德20mg，氯苯那敏10mg，克林霉素150mg，左旋咪唑25mg，氨溴索15mg，月桂氮酮40mg，尼泊金乙酯10mg，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml。
53.本对照例的复方滴鼻剂的制备方法如下：
54.s1：按上述组成将羟甲唑啉、曲安奈德、氯苯那敏、克林霉素、左旋咪唑、氨溴索、月桂氮酮、尼泊金乙酯在无菌条件下混合后，用0.9％的氯化钠溶液定容至10ml，制得混合液；
55.s2：采用医用超声波搅拌机对上述混合液进行混匀，用100目滤纸过滤后装滴鼻液瓶并密封，密封后采用钴-60辐射灭菌，即制得复方滴鼻剂。
56.试验例
57.选取2000年02月至2022年06月河南省永城市中心医院东城区、西城区耳鼻咽喉科门诊患者进行试验，患者随机分为试验组1(鼻甲肥大组)78人、试验组2(鼻窦炎组)64人、试验组3(过敏性鼻炎组)72人、试验组4(鼻息肉组)38人，共252人。所有患者均充分告知试用药物及对照药物的利与弊，所有患者均知情同意，所有病例诊治标准均参照相关病种指南及“田勇泉孙虹张罗《耳鼻咽喉头颈外科学》(第9版)人民卫生出版社”相关病种诊疗原则、诊疗规范、诊疗标准。试验报告如下：
58.一、试验组1：
59.试验组1(鼻甲肥大组)78人：随机分为a组(使用实施例1制备的复方滴鼻剂)、b组(使用呋麻滴鼻液)；a组、b组均不配合使用其它药物及治疗措施。其中：
60.a组39人：男23人(5岁-14岁9人、14岁以上14人)，女16人(5岁-14岁6人、14岁以上10人)；b组39人：男27人(5岁-14岁11人、14岁以上16人)，女12人(5岁-14岁5人、14岁以上7人)。
61.a组鼻腔给药1次(3滴/次)：平均缓解鼻塞症状12小时、鼻部主观不适症状10小时，7天平均症状缓解率98％；
62.b组鼻腔给药1次(3滴/次)：平均缓解鼻塞症状2小时、鼻部主观不适症状不缓解而且有辛辣刺激感，7天平均症状缓解率21％。
63.结论：a组(使用实施例1制备的复方滴鼻剂)临床疗效明显优于b组(使用呋麻滴鼻液)。
64.二、试验组2：
65.试验组2(鼻窦炎组)64人：随机分为a组(使用实施例1制备的复方滴鼻剂)、b组(使
用对照例1制备的复方滴鼻剂)；a组、b组均按年龄、体重配合使用14元环大环内酯类抗生素，不配合使用其它药物及治疗措施。其中：
66.a组32人：男19人(5岁-14岁7人、14岁以上12人)，女13人(5岁-14岁4人、14岁以上9人)；b组32人：男20人(5岁-14岁5人、14岁以上15人)，女12人(5岁-14岁3人、14岁以上9人)。
67.a组鼻腔给药1次(3滴/次)：平均缓解鼻塞症状12小时、鼻部主观不适症状10小时，擤黏脓性鼻涕明显减少，7天平均症状缓解率97％；
68.b组鼻腔给药1次(3滴/次)：平均缓解鼻塞症状2小时、鼻部主观不适症状不缓解而且有辛辣刺激感，擤黏脓性鼻涕稍减少，7天平均症状缓解率19％。
69.结论：a组(使用实施例1制备的复方滴鼻剂)临床疗效明显优于b组(使用对照例1制备的复方滴鼻剂)。
70.三、试验组3：
71.试验组3(过敏性鼻炎组)72人：随机分为a组(使用实施例1制备的复方滴鼻剂)、b组(使用对照例1制备的复方滴鼻剂)、c组(使用对照例2制备的复方滴鼻剂)；a组、b组、c组均不配合使用其它药物及治疗措施。其中：
72.a组24人：男13人(5岁-14岁2人、14岁以上11人)，女11人(5岁-14岁1人、14岁以上10人)；b组24人：男10人(5岁-14岁1人、14岁以上9人)，女14人(5岁-14岁2人、14岁以上12人)；c组24人：男12人(5岁-14岁2人、14岁以上10人)，女12人(5岁-14岁3人、14岁以上9人)。
73.a组鼻腔给药1次(3滴/次)：平均缓解鼻塞症状12小时、鼻部主观不适症状10小时，打喷嚏、流清涕显著减少，7天平均症状缓解率98％；
74.b组鼻腔给药1次(3滴/次)：平均缓解鼻塞症状3小时、鼻部主观不适症状2小时，打喷嚏、流清涕稍减少，7天平均症状缓解率27％；
75.c组鼻腔给药1次(3滴/次)：平均缓解鼻塞症状4小时、鼻部主观不适症状3小时，打喷嚏、流清涕稍减少，7天平均症状缓解率35％。
76.结论：a组(使用实施例1制备的复方滴鼻剂)临床疗效明显优于b组(使用对照例1制备的复方滴鼻剂)、c组(使用对照例2制备的复方滴鼻剂)。
77.四、试验组4：
78.试验组4(鼻息肉组)38人：随机分为a组(使用实施例1制备的复方滴鼻剂)、b组(使用布地奈德喷鼻液)；a组、b组均按年龄、体重配合使用14元环大环内酯类抗生素，不配合使用其它药物及治疗措施。其中：
79.a组19人：男11人(5岁-14岁1人、14岁以上10人)，女8人(5岁-14岁0人、14岁以上8人)；b组19人：男12人(5岁-14岁1人、14岁以上11人)，女7人(5岁-14岁1人、14岁以上6人)。
80.a组鼻腔给药1次(3滴/次)：平均缓解鼻塞症状4小时、鼻部主观不适症状3小时，息肉2小时内回缩约2mm，擤黏脓性鼻涕明显减少，7天平均症状缓解率75％；
81.b组鼻腔给药1次(喷3次/次)：平均缓解鼻塞症状1小时、鼻部主观不适症状0.5小时，息肉2小时内回缩约0.5mm，擤黏脓性鼻涕稍减少，7天平均症状缓解率11％。
82.结论：a组(使用实施例1制备的复方滴鼻剂)临床疗效明显优于b组(使用布地奈德喷鼻液)。
83.总结：在临床上治疗鼻甲肥大、鼻窦炎、过敏性鼻炎、鼻息肉时，使用本发明制备的含雷公藤多苷的复方滴鼻液的临床疗效明显优于使用呋麻滴鼻液、布地奈德喷鼻液及对照
例1-2的对照组。
84.最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。