一种含有EBTP的片剂及其制备方法与流程

一种含有ebtp的片剂及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及的是抗肿瘤片剂的制备领域，a61p35/00，尤其涉及一种含有ebtp的片剂及其制备方法。


背景技术：

2.片剂，是通过将活性药物与适宜的辅料通过制剂技术得到。该剂型的药物溶出度及生物利用率要高于丸剂，而且片剂内药物含量差异小，剂量准确，方便服用、携带，但其溶出速度会受到赋形剂、加工工艺的影响，甚至会影响其生物利用度，而且包衣的选择也可以一定程度增加其稳定性，但贮存时间久后会发生有效含量的下降。ebtp，化学名为2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐，作用靶点为微管蛋白，作为其中一种抗肿瘤活性成分，与二苯乙烯衍生物或者二苯乙烷氟代衍生物相比，抗肿瘤活性更强，其为水溶性前药分子，更易于体内给药。将其作为片剂的活性成分，可以增加抗肿瘤效果。
3.专利申请cn201510529037.8公开了一种改善溶出度和稳定性的盐酸厄洛替尼片及其制备方法，通过强效解崩剂和表面活性剂等组合，增加难溶性药物盐酸厄洛替尼的溶出，微粉化的加工工艺增加了盐酸厄洛替尼的溶解度，提高了生物利用度，但其崩解速度较慢。专利申请cn202111044062.9提供了一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法，将富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂和第一润滑剂混合后通过干法制粒得到颗粒，随后与第二润滑剂混合进行压片得到。所得片剂溶出度高，稳定性好，生产效率高，但其制备工艺复杂，而且ebtp对温度和湿度具有一定的敏感性，随着温度和湿度的增加，含量下降，含水量增加。专利考虑到原料药在高湿条件下不稳定，不宜涉及到湿法制粒工艺。


技术实现要素：

4.为了解决上述问题，本发明第一方面提供一种含有ebtp的片剂，包括片芯和薄膜包衣。
5.所述片芯的制备原料包括：活性成分、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂；优选地，所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：27～75％活性成分、20～54％填充剂、3～15％助流剂、0.5～3.5％崩解剂、0.08～2.3％润滑剂；进一步优选地，所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：30～70％活性成分、27～49％填充剂、4～12％助流剂、0.5～3.0％崩解剂、0.1～2％润滑剂；更进一步优选地，所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：40.3％活性成分、48.4％填充剂、8.1％助流剂、2.0％崩解剂、1.2％润滑剂。
6.在一些优选的实施方式中，所述活性成分为ebtp；所述ebtp的具体结构式(1)所示：
[0007][0008]
在一些优选的实施方式中，所述活性成分的粒径范围≤50目；优选地，所述活性成分的粒径范围≤60目。
[0009]
在一些优选的实施方式中，所述填充剂选自乳糖、葡萄糖、糊精、碳酸钙、甘露醇、蔗糖、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、山梨醇、海藻酸钠中的至少一种；优选地，所述填充剂为微晶纤维素。
[0010]
在一些优选的实施方式中，所述微晶纤维素的平均粒径为110～230μm，体积密度为0.25～0.45g/ml；优选地，所述微晶纤维素的平均粒径为130μm，体积密度为0.28～0.33g/ml。
[0011]
所述活性成分和填充剂的重量比为1：(0.7～1.1)；优选地，所述活性成分和填充剂的重量比为1：0.83。
[0012]
填充剂的添加能够增加活性成分与其他辅料之间的粘合强度，利用后期干法压片过程中片剂的完整性，避免片剂表面裂纹的产生，降低片剂的脆碎度。但是填充剂的过量添加会导致人体对药物的吸收性能变差。本技术人发现在上述体系中加入的填充剂与活性成分间的重量比为1：(0.7～1.1)时，其具有较大的比表面积，能够表现出很好的吸附性、分散性，进而在活性成分与多种辅料间起到骨架作用，增加对活性成分的吸附、分散作用，进而增加了片芯体系中的流动性和分散性，可以促进对活性成分的稳定性保护，促使片芯中活性成分的含量均匀稳定，在改善体系的流动性的同时改善片剂的硬度和碎脆度，增加其休止角。本技术人意外发现，当性成分和填充剂的重量比为1：0.83时，能够进一步增加片剂的崩解速度，使其崩解时间在5min左右，脆碎度低至0.09％，而且休止角可以达到43.38，硬度为7.03n。
[0013]
在一些优选的实施方式中，所述助流剂选自有机硅树脂、二氧化硅、硬脂酸脂、麦芽糊精、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、滑石粉、低分子量的聚乙烯、山萮酸甘油酯中的至少一种；优选地，所述助流剂为硅胶微粉。
[0014]
在一些优选的实施方式中，所述微粉硅胶的bet比表面积为90～190m2/g，平均粒径为3～20nm；优选地，所述微粉硅胶的bet比表面积为110m2/g，平均粒径为12nm。
[0015]
在一些优选的实施方式中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、黄原胶、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、羟基乙酸淀粉钠、晶态纤维素中的至少一种；优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
[0016]
在一些优选的实施方式中，所述交联羧甲基纤维素钠的干燥失重≤13wt％，乙醇溶剂的含量≤5wt％；优选地，所述交联羧甲基纤维素钠的干燥失重≤10wt％，乙醇溶剂的含量≤3wt％。
[0017]
在一些优选的实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡、聚乙二醇
400、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、硬脂醇、硬脂酸丁酯、滑石粉、氢化植物油中的一种或多种；优选地，所述的润滑剂为硬脂富马酸钠。
[0018]
在一些优选的实施方式中，所述薄膜包衣的制备原料包括：成膜剂、聚乙二醇、添加剂、纯化水。
[0019]
在一些优选的实施方式中，所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为(2.8～6.4)：1：(1.7～5.3)；优选地，所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为(3～6)：1：(2～5)；进一步优选地，所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为3：1：3。
[0020]
在一些优选的实施方式中，所述成膜剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、共聚维酮、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸中的至少一种；优选地，所述成膜剂为羟丙甲纤维素。
[0021]
在一些优选的实施方式中，所述聚乙二醇的平均分子量为400～6000；优选地，所述聚乙二醇的平均分子量为400。
[0022]
在一些优选的实施方式中，所述添加剂选自滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、热解硅石、氧化铁、二氧化硅中的至少一种；优选地，所述添加剂为二氧化钛。
[0023]
在一些优选的实施方式中，所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的1.7～5.5％；优选地；所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的2～5％；进一步优选地，所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的2.8％。
[0024]
本发明第二方面提供了一种含有ebtp的片剂的制备方法，其包括如下步骤：
[0025]
(1)制备片芯：将活性成分、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂混合、过筛，进行压片，即得；
[0026]
(2)制备片剂：对(1)所得片芯利用高速包衣机进行包衣，即得。
[0027]
优选地，所述(1)的具体步骤为：
[0028]
s1.将活性成分粉碎后通过50～300目筛；
[0029]
s2将活性成分与助流剂进行混合、预混、过筛，得到混料1；
[0030]
s3.将填充剂和解崩剂进行混合、预混、过筛，得到混料2；
[0031]
s4.将s2所得混料1和s3所得混料2进行混合、过筛，得到混料3；
[0032]
s5.将s4所得混料3中加入润滑剂进行混合，并进行压片，即得。
[0033]
所述s2～s4中混合的方式为等量递加法。
[0034]
所述s2～s4中进行混合的时间为5～70min，过筛时筛网的平均粒径为50～300目；优选地，所述s2～s4中进行混合的时间为10～60min，过筛时筛网的平均粒径为60～100目；所述s2～s4中进行混合的时间为30min，过筛时筛网的平均粒径为60目。
[0035]
所述s5中预混的时间为5～40min，压片时压片的硬度为5～8kg；优选地，所述s5中预混的时间为5～30min，压片时压片的硬度为6～8kg；进一步优选地，所述s5中预混的时间为10min，压片时压片的硬度为7kg。
[0036]
所述(2)中包衣的参数为：雾化压力为0.3～1.0mpa，入筒温度为45～80℃，片床温度控制为35～65℃；优选地，所述(2)中包衣的参数为：雾化压力为0.4～0.8mpa，入筒温度为50～75℃，片床温度控制为38～60℃；进一步优选地，所述(2)中包衣的参数为：雾化压力为0.6mpa，入筒温度为60℃，片床温度控制为45℃。
[0037]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0038]
(1)本技术中通过将活性成分ebtp与填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂按特定的方式混合制备得到的含有ebtp的片剂中的片芯，然后通过包衣技术对其进行包衣处理得到片剂。所得片剂外观光洁，硬度较好，片重差异少(≤5％)，含量均匀，体外溶出速率快，生物利用度高，而且稳定性好，不易吸潮，稳定储存时间长达6个月以上。
[0039]
(2)本发明采用的是干粉直接压片，不必制粒、干燥，具有节能省时，达到保护药物稳定性的效果，具有工业自动化程度高等特性。同时，在助流剂与助流剂、填充剂等助剂的协同作用下，增加了原料药的比表面积，有助于对原料药分散，提高生物利用度，克服了原料药间的静电团聚效应，避免了片剂压片过程中混合不均匀和压片黏冲的问题，显著提升含有ebtp的片剂的溶出度、稳定性及机械强度。
[0040]
(3)本技术中通过特定的薄膜膜包衣技术对片芯进行包衣处理，降低了ebtp活性成分与空气的接触几率，进一步提高了片剂的稳定性，同时本技术所述工艺操作简单，易于商业规模化生产，有较大的应用价值。
附图说明
[0041]
图1一种含有ebtp的片剂的制备工艺流程图。
[0042]
图2实施例3所得含有ebtp的片剂的溶出曲线。
[0043]
图3实施例3所得含有ebtp的片剂与放置前溶出曲线的对比图。
具体实施方式
[0044]
实施例1
[0045]
1、一种含有ebtp的片剂，包括片芯和薄膜包衣。
[0046]
所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：44.1％活性成分、44.1％填充剂、8.8％助流剂、2.2％崩解剂、0.8％润滑剂。
[0047]
所述活性成分为ebtp，粒径范围≤60目(来源于上海华理生物医药股份有限公司)。
[0048]
所述填充剂为微晶纤维素。
[0049]
所述微晶纤维素的平均粒径为130μm，体积密度为0.28～0.33g/ml(vivapur 102)。
[0050]
所述助流剂为硅胶微粉。
[0051]
所述微粉硅胶的bet比表面积为110m2/g，平均粒径为12nm(aerosil r972 pharma)。
[0052]
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
[0053]
所述交联羧甲基纤维素钠的干燥失重≤10wt％，乙醇溶剂的含量≤3wt％。
[0054]
所述的润滑剂为硬脂富马酸钠。
[0055]
所述微晶纤维素、硅胶微粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠均购自上海风鸿药用辅料技术有限公司。
[0056]
所述薄膜包衣的制备原料包括：成膜剂、聚乙二醇、添加剂、纯化水。
[0057]
所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为3：1：3。
[0058]
所述成膜剂为羟丙甲纤维素(购自上海昌为医药辅料技术有限公司)。
[0059]
所述聚乙二醇的平均分子量为400(购自上海昌为医药辅料技术有限公司)。
[0060]
所述添加剂为二氧化钛(购自上海昌为医药辅料技术有限公司)。
[0061]
所述薄膜包衣的固含量为12.1wt％。
[0062]
所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的2.8％。
[0063]
2、一种含有ebtp的片剂的制备方法，其包括如下步骤：
[0064]
(1)制备片芯：将活性成分、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂混合、过筛，进行压片，即得；
[0065]
(2)制备片剂：对(1)所得片芯利用高速包衣机进行包衣，即得。
[0066]
所述(1)的具体步骤为：
[0067]
s1.将活性成分粉碎后通过60目筛；
[0068]
s2将活性成分与助流剂进行混合、预混、过筛，得到混料1；
[0069]
s3.将填充剂和解崩剂进行混合、预混、过筛，得到混料2；
[0070]
s4.将s2所得混料1和s3所得混料2进行混合、预混、过筛，得到混料3；
[0071]
s5.将s4所得混料3中加入润滑剂进行混合，并进行压片，即得。
[0072]
所述s2～s4中混合的方式为等量递加法。
[0073]
所述s2～s4中预混的时间为30min，过筛时筛网的平均粒径为60目。
[0074]
所述s5中进行混合的时间为10min，压片时压片的硬度为7kg。
[0075]
所述(2)中包衣的参数为：雾化压力为0.6mpa，入筒温度为60℃，片床温度控制为45℃，包衣增重3％。
[0076]
实施例2
[0077]
1、一种含有ebtp的片剂，与实施例1的不同之处在于：
[0078]
所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：58.4％活性成分、31.1％填充剂、7.8％助流剂、1.9％崩解剂、0.8％润滑剂。
[0079]
2、一种含有ebtp的片剂的制备方法，其包括如下步骤：
[0080]
(1)制备片芯：将活性成分、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂混合、过筛，进行压片，即得；
[0081]
(2)制备片剂：对(1)所得片芯利用高速包衣机进行包衣，即得。
[0082]
所述(1)的具体步骤为：
[0083]
s1.将活性成分粉碎后通过60目筛；
[0084]
s2将活性成分与助流剂进行混合、过筛，得到混料1；
[0085]
s3.将填充剂和解崩剂进行混合、过筛，得到混料2；
[0086]
s4.将s2所得混料1和s3所得混料2进行混合、过筛，得到混料3；
[0087]
s5.将s4所得混料3中加入润滑剂进行混合，并根据中间体含量检测结果，进行压片，即得。
[0088]
所述s2～s4中混合的方式为等量递加法。
[0089]
所述s2～s4中过筛时筛网的平均粒径为60目。
[0090]
所述s5中压片的硬度范围为6～8kg，压片时压片的硬度为7kg。
[0091]
所述(2)中包衣的参数为：雾化压力为0.6mpa，入筒温度为60℃，片床温度控制为
45℃。
[0092]
实施例3
[0093]
1、一种含有ebtp的片剂，与实施例1的不同之处在于：
[0094]
所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：40.3％活性成分、48.4％填充剂、8.1％助流剂、2.0％崩解剂、1.2％润滑剂。
[0095]
2、一种含有ebtp的片剂的制备方法，同实施例1。
[0096]
实施例4
[0097]
1、一种含有ebtp的片剂，与实施例1的不同之处在于：
[0098]
所述片芯的制备原料，按重量百分比，包括：46.1％活性成分、41.5％填充剂、9.2％助流剂、2.3％崩解剂、0.9％润滑剂。
[0099]
2、一种含有ebtp的片剂的制备方法，同实施例1。
[0100]
实施例5
[0101]
1、一种含有ebtp的片剂，与实施例1的不同之处在于：
[0102]
所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：33.3％活性成分、44.5％填充剂、13.3％助流剂、5.8％崩解剂、3.1％润滑剂。
[0103]
所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为2.4：1：2.4。
[0104]
所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的2.8％。
[0105]
2、一种含有ebtp的片剂的制备方法，同实施例1。
[0106]
实施例6
[0107]
1、一种含有ebtp的片剂，与实施例1的不同之处在于：
[0108]
所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：31.3％活性成分、46.9％填充剂、12.5％助流剂、6.1％崩解剂、3.2％润滑剂。
[0109]
所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的2.0％。
[0110]
2、一种含有ebtp的片剂的制备方法，同实施例1。
[0111]
实施例1-6的含有ebtp的片剂的配方如下表1所示。
[0112]
表1实施例1-6的制备原料添加量
[0113][0114]
性能测试
[0115]
1、将实施例1-6所得片剂，根据《中华人民共和国药典》四部，进行休止角、崩解时限、硬度、脆碎度的测定，具体结果如表2所示。
[0116]
硬度测试仪为ypd-200c片剂硬度测定仪(天津天大天发有限公司)、崩解测定仪来源于上海黄海药检仪器有限公司，
[0117]
表2实施例1-6所得含有ebtp的片剂的性能测试结果
[0118]
实施例休止角(
°
)崩解时限(min)硬度(n)脆碎度(％)实施例142.077.156.870.17实施例243.316.595.430.16实施例343.385.787.030.09实施例443.056.457.250.08实施例541.958.566.980.23实施例642.217.936.890.22
[0119]
2、溶出度：将实施例3所得ebtp片剂在蒸馏水、ph＝1.0盐酸溶液、ph＝5.0磷酸缓冲溶液以及ph＝6.8磷酸缓冲溶液中的溶出曲线。其中，溶出条件：900ml溶出介质，75rpm，37℃。每杯溶出杯中投入了1片的片剂，在5、10、15、20、30、45、60、90min时间点取样，平行样为6组，测定6片ebtp片的溶出度取平均值，采用紫外分光光度法测定276nm处吸光度，并计算ebtp的回收率。具体结果如图2所示。
[0120]
3、稳定性：将实施例3所得ebtp片剂在加速试验条件下放置6个月后，与放置前溶出曲线进行比较。其中，溶出条件：浆法，900ml蒸馏水，75rpm，37℃，具体操作同溶出度。
[0121]
加速试验条件为：温度40℃
±
2℃，相对湿度75％
±
5％。
[0122]
具体结果如图3所示。
[0123]
通过实施例3所得含有ebtp的片剂在各种溶出介质中的溶出曲线对比发现，在各种介质中，自制片溶出良好。通过加速试验可以发现，本发明所实施例3制得的ebtp片剂溶
出稳定性良好。