基因修饰的T细胞及其用途

技术特征：
1.一种t细胞，所述t细胞经基因修饰以表达：i)重组嵌合抗原受体(car)，其包含(a)包含抗原结合区的细胞外结构域，(b)跨膜结构域，和(c)细胞内信号传导结构域，其中所述重组car不包含共刺激信号传导结构域，并且其中所述重组car的细胞外结构域包含nkg2d受体的细胞外结构域；和ii)重组嵌合共刺激受体(ccr)，其包含(a)包含抗原结合区的细胞外结构域，(b)跨膜结构域，(c)共刺激信号传导结构域，其中所述重组ccr不包含细胞内信号传导结构域，并且其中所述重组ccr的细胞外结构域包含pd-l1特异性单链可变片段(scfv)。2.根据权利要求1所述的t细胞，其中所述重组car的细胞外结构域是nkg2d受体的细胞外结构域，和/或其中所述重组ccr的细胞外结构域是pd-l1特异性scfv。3.根据权利要求1或2所述的t细胞，其中所述重组car的细胞内信号传导结构域是cd3ζ或dap12。4.根据权利要求1至3中任一项所述的t细胞，其中所述重组ccr的共刺激信号传导结构域是4-1bb或cd28。5.根据权利要求1至4中任一项所述的t细胞，其中所述重组car的跨膜结构域和所述ccr的跨膜结构域是不同的。6.一种药物组合物，其包含药学有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的t细胞和药学上可接受的赋形剂。7.一种制备根据权利要求1至5中任一项所述的t细胞的方法，所述方法包括：a)获得或提供t细胞；b)提供i)编码重组car的重组核酸；和ii)编码ccr的重组核酸；和c)将编码所述重组car的重组核酸和编码所述ccr的重组核酸转移到所述t细胞中。8.一种在有需要的受试者中治疗癌症或肿瘤的方法，其包括向受试者施用药学有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的t细胞或根据权利要求6所述的药物组合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述t细胞来源于同种异体细胞或自体细胞。10.一种在有需要的受试者中治疗癌症或肿瘤的方法，所述方法包括：a)从受试者或不同于待治疗的受试者的供体获得t细胞；b)提供i)编码重组嵌合抗原受体(car)的重组核酸，其中所述重组car包含(a)包含抗原结合区的细胞外结构域，(b)跨膜结构域，和(c)细胞内信号传导结构域，其中所述重组car不包含共刺激信号传导结构域，并且其中所述重组car的细胞外结构域包含nkg2d受体的细胞外结构域；和ii)编码重组嵌合共刺激受体(ccr)的重组核酸，其中所述重组ccr包含(a)包含抗原结合区的细胞外结构域，(b)跨膜结构域，和(c)共刺激信号传导结构域，其中所述重组ccr不包含细胞内信号传导结构域，并且其中所述重组ccr的细胞外结构域包含pd-1l1特异性单链可变片段(scfv)；c)将编码所述重组car的重组核酸和编码所述重组ccr的重组核酸转移到所述t细胞中，以获得基因修饰的t细胞；和d)向受试者施用药学有效量的从c)获得的t细胞。11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤是实体瘤。12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤表达nkg2d配体和pd-l1两者。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤是结直肠癌或结直肠肿瘤。14.根据权利要求7和10-13中任一项所述的方法，其中在步骤c)中转移所述重组核酸是使用电穿孔进行的。

技术总结
本文的公开内容包括经基因修饰以表达重组嵌合抗原受体(CAR)和重组嵌合共刺激受体(CCR)的T细胞、包含所述T细胞的药物组合物、制备所述T细胞的方法以及使用所述T细胞治疗癌症或肿瘤的方法。CAR可以包含细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，并且不包含共刺激信号传导结构域，所述细胞外结构域包含NKG2D受体的细胞外结构域。CCR可以包含细胞外结构域、跨膜结构域、共刺激信号传导结构域，并且不包含细胞内信号传导结构域，所述细胞外结构域包含PD-L1特异性单链可变片段。L1特异性单链可变片段。L1特异性单链可变片段。


技术研发人员：王树 郑真康 黄宇阳
受保护的技术使用者：新加坡国立大学
技术研发日：2020.10.09
技术公布日：2022/12/8