一种盐酸索他洛尔缓释制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，提供了一种盐酸索他洛尔缓释制剂及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸索他洛尔，即4'-(1-羟基-2-异丙胺基乙基)甲磺酰苯胺盐酸盐，为非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，有β1和β2受体阻滞作用，具有ⅲ类动作电位(adp)的延长作用及可抑制多种与交感神经兴奋有关的抗心律失常药物。该药是由squibb开发的β-受体阻滞剂，于1960年首次被合成出来，1992年fda批准上市，被用作治疗窦性心律和房颤的一线药物。
3.盐酸索他洛尔在水或甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷中几乎不溶。目前上市为制剂、注射剂、冻干粉针剂等普通制剂，主要用于治疗各种室性心律失常、心房扑动、颤动、预防室上性心动过速及急性心肌梗死并发严重心率失常等。目前国内外上市普通口服制剂规格有80mg、120mg、160mg、240mg。盐酸索他洛尔片每日需给药两次，一次1-2片，服用剂量80～160mg/次，对于盐酸索他洛尔这类给药剂量大，峰浓度较高，剂量需随时调整的药物制成缓释制剂具有巨大的意义。将其制成缓释制剂每日服药一次就可以达到与普通片的治疗效果，其血药浓度更加平稳，降低了不良反应发生率。
4.缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物已达到长效作用的制剂。与普通制剂比较，给药频率减少一半，或给药品频率有所减少，减少了不良反应，增加了患者的顺应性。根据其释药机理及组成不同，缓释制剂包括骨架型、膜控型释骨架与膜控结合型。骨架型缓释材料主要有亲水凝胶型骨架材料、不溶性骨架材料、生物降解骨架材料。骨架型主要通过调节骨架材料的种类和用量达到缓释作用，膜控型片受包衣膜的厚度、膜孔的大小及包衣材料组成达到调节药物的释放。与膜控型缓释制剂相比，骨架型缓释制剂具有生产工艺简单、不易发生渗漏、成本低等优点。
5.盐酸索他洛尔是一种高溶解性高剂量药物，将其制成骨架型缓释制剂，能在较长时间内持续发挥疗效，改善了普通制剂剂可能出现的突释危险，可降低不良反应发生率，如心动过缓、低血压和支气管痉挛等。市场潜力巨大，能够取得一定的经济效益和社会效益，有良好的应用前景。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提供一种新型缓释给药系统盐酸索他洛尔骨架型缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂主要是通过丙甲纤维素k15m和eudragit rl-po来达到缓释作用。本发明所制备的骨架型缓释制剂，不易发生渗漏，具有较好的缓释效果，血药浓度更加平稳，降低了不良反应的发生率，并改善了膜控片膜易老化造成释放下降或剂量突释的效应，保证临床用药安全性，且生产工艺简单、技术难度低、成本低等优点，适合放大生产。
7.具体的本发明提供了一种盐酸索他洛尔缓释制剂及其制备工艺，制备工艺如下：盐酸索他洛尔原料与优选缓释骨架材料、粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂混合均匀后，湿法
制粒，将制得颗粒与润滑剂混合均匀后，压片，即得。
8.进一步地，本发明所述的盐酸索他洛尔缓释制剂，其处方按质量百分含量组成如下：一、处方：
[0009][0010]
更进一步，处方按质量百分含量组成优选用量为：
[0011][0012]
本发明所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精、磷酸氢钙中的一种或多种。优选微晶纤维素、预交化淀粉、乳糖、中的一种或多种，优选的微晶纤维素为微晶纤维素ph113。
[0013]
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp k30)、乙醇溶液、羟丙甲纤维素(hpmc e5)或优选中的一种。优选60％乙醇溶液。
[0014]
所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种。优选低取代羟丙基纤维素。
[0015]
所述的助流剂为胶态二氧化硅、二氧化硅或滑石粉中的一种，优选二氧化硅。
[0016]
所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠的一种，考虑生产成本，硬脂酸镁作为优选。
[0017]
所述的缓释骨架材料为羟丙甲纤维素k4m、k15m、k100m、eudragit rl-po、或eudragit rs-po一种或者几种。以重量用量比计算，hpmc、eudragit rl-po的比例为(1-3):(1-2)，优选为hpmc：eudragit rl-po的比例为2：1。经过优选的比例，缓释效果更好。
[0018]
本发明提供了盐酸索他洛尔缓释制剂的制备方法，步骤如下：
[0019]
(1)将盐酸索他洛尔原料经粉碎过筛处理，控制筛网目数100目。
[0020]
(2)取盐酸索他洛尔，填充剂，崩解剂，助流剂、缓释骨架材料等混合均匀，加入粘合剂，进行制粒，控制颗粒的粒度分布。
[0021]
(3)流化床干燥，设定烘干温度60℃，干燥30～45分钟，得盐酸索他洛尔缓释颗粒。
[0022]
(4)压片，将载药颗粒与润滑剂混合均匀，压片，硬度控制在50n～80n。
[0023]
采用本发明技术方案具有如下优势：
[0024]
1)本发明所得盐酸索他洛尔骨架型缓释制剂，通过对颗粒的粒度控制，含量均一性好，且不易发生渗漏，具有较好的缓释效果，
[0025]
2)所得制剂血药浓度平稳，降低了不良反应的发生率，并改善了膜控片膜易老化造成释放下降或剂量突释的现象，保证临床用药安全性，
[0026]
3)生产工艺简单、技术难度低、成本低等优点，适合放大生产。
附图说明
[0027]
图1为实例1、2、3、4、5体外累积释放曲线图；
[0028]
图2为实例6、7、8、9、10、11体外累积释放曲线图；
[0029]
图中，横坐标表示时间(h)，纵坐标表示累积溶出度(％)。
具体实施方式
[0030]
实施例1：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0031]
将盐酸索他洛尔原料经粉碎过筛处理，过100目筛。称取盐酸索他洛尔160g、微晶纤维素ph-113、120g、乳糖32g、低取代羟丙基纤维素8g、羟丙甲纤维素k4m 64g，2.8g混合均匀，加入60％乙醇溶液适量，湿法制粒。将湿颗粒经流化床烘干温度为60℃，干燥时间40分钟，过筛。收取粒度分布在24目～120目的颗粒，进行压片。将载药颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片，硬度控制在50n～80n，照高效液相法检测盐酸索他洛尔缓释制剂累积释放度。
[0032]
实施例2：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0033][0034]
采用实施例1的方法制备盐酸索他洛尔缓释制剂，其他辅料与用量与实施例1相同。不同之处在于，辅料成分、用量相应改变，缓释骨架材料为羟丙甲纤维素k15m。
[0035]
实施例3：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0036]
采用实施例1的方法制备盐酸索他洛尔缓释制剂，其他辅料与用量与实施例1相同不同之处在于，缓释骨架材料为羟丙甲纤维素k100m。
[0037]
实施例4：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0038][0039]
采用实施例1的方法制备盐酸索他洛尔缓释制剂，不同之处在于，辅料成分、用量
相应改变，缓释骨架材料为eudragit rl-po。
[0040]
实施例5：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0041][0042]
采用实施例1的方法制备盐酸索他洛尔缓释制剂，不同之处在于，填辅料成分、用量相应改变，缓释骨架材料为eudragitrs-po。
[0043]
实施例6：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0044]
采用实施例1的方法制备盐酸索他洛尔缓释制剂，不同之处在于，填辅料成分、用量相应改变，释骨架材料为羟丙甲纤维素k4m和eudragit rs-po组成，其重量比为2：1。
[0045]
实施例7：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0046]
采用实施例1的方法制备盐酸索他洛尔缓释制剂，不同之处在于，填辅料成分、用量相应改变，释骨架材料为羟丙甲纤维素k4m和eudragit rl-po组成，其重量比为2：1
[0047]
实施例8：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0048]
采用实施例1的方法制备盐酸索他洛尔缓释制剂，不同之处在于，填辅料成分、用量相应改变，释骨架材料为羟丙甲纤维素k15m和eudragit rs-po组成，其重量比为2：1。
[0049]
实施例9：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0050]
采用实施例1的方法制备盐酸索他洛尔缓释制剂，不同之处在于，填辅料成分、用量相应改变，释骨架材料为羟丙甲纤维素k15m和eudragit rl-po组成，其重量比为2：1
[0051]
实施例10：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0052]
采用实施例1的方法制备盐酸索他洛尔缓释制剂，不同之处在于，填辅料成分、用量相应改变，释骨架材料为羟丙甲纤维素k15m和eudragit rl-po组成，其重量比为3：2。
[0053]
实施例11：一种盐酸索他洛尔片缓释及其制备工艺(1000片)
[0054]
采用实施例1的方法制备盐酸索他洛尔缓释制剂，不同之处在于，填辅料成分、用量相应改变，释骨架材料为羟丙甲纤维素k15m和eudragit rl-po组成，其重量比为1：1。测试实施例1～11所得盐酸索他洛尔缓释制剂释放度，具体测试方法为：
[0055]
释放度照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)测定。色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，辛烷磺酸钠溶液-乙腈(70:30)为流动相，流速：1.0ml/min，进样量：20μl，检测波长：228nm，理论板数：按盐酸索他洛尔峰计算，应不低于2000。以0.1mol/l的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，于放样1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12时、16时、20小时、24小时取溶液适量，离心，取上清液作为供试品溶液；并及时补充相同温度和体积的溶出介质；另盐酸索他洛尔对照品适量，精密称定，加盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计
算每片的累积释放度。
[0056]
测试实施例1～5盐酸索他洛尔缓释制剂累积释放度随时间变化的曲线，具体释放数据为：
[0057]
表1实施例1-5所得制剂时间与释放度之间的关系
[0058][0059][0060]
根据表1制图结果如图1所示，由图1可知，比较了骨架材料所占质量分数相同时不同骨架材料的释药特性，在本发明的用量范围中，实施例1药物释放较快，前期达不到缓释作用，实施例3和实施例4药物释放缓慢，对活性药物的释放有阻滞作用，实施例2和5，活性药物释放效果较好，能够平稳释放，能达到释药要求。从实施例1.2.3可以看出不同黏度级别的羟丙甲纤维素对活性药物释放的阻滞作用不同，因羟丙甲纤维素的黏度不同，吸水后形成的凝胶的强度也不同，从而影响了药物释放，通过调节羟丙甲纤维素的用量和黏度级别调节释放的速度。eudragit rl-po和eudragit rs-po是近年来开发的新型丙烯酸树脂辅料，广泛用于缓释骨架材料、缓释包衣材料、肠溶包衣材料和保护隔离包衣材料等。eudragit rs-po的阻滞作用较eudragit rl-po强，不宜单独作为骨架缓释材料使用，eudragit rl-po对药物释放的控制作用好，是良好的骨架缓释材料。
[0061]
测试实施例6～11盐酸索他洛尔缓释制剂累积释放度随时间变化的曲线，
[0062]
表2实施例6-11所得制剂时间与释放度之间的关系
[0063][0064]
结果如图2所示。由图2可知。通过优选的骨架材料活性药物释放效果比单独使用一种骨架材料的效果要好，其能够缓慢释放，在20h时接近释放完全，一天服用一片，可以发挥一天的药效，减少了服用次数。说明本发明的骨架材料的选择具有一定的创造性。本发明
对缓释材料的可压性进行比较，通过对比hpmc的可压性比eudragit rs-po和eudragit rl-po的可压性比好。
[0065]
2、工艺重现性
[0066]
按照实施例9的处方和工艺制备连续三批盐酸索他洛尔缓释制剂，考察其工艺重现性和体外释放的均一性。对盐酸索他洛尔缓释制剂体外释放进行拟合，取三批药物的累积释放度平均值，以零级方程、一级方程、higuchi方程进行拟合。结果如表1所示，本发明提供的盐酸索他洛尔缓释制剂体外释药更接近于一级释药，更符合骨架型药物的释放特点，释放可能是由药物扩散与骨架溶蚀共同结合的结果。本发明所提供的盐酸索他洛尔缓释制剂的释放较为平稳，血药浓度更加平稳，减少了血药浓度在体内的波动性，降低不良反应发生率，进而达到更好的治疗效果。
[0067]
表1盐酸索他洛尔缓释制剂的体外释放模型拟合结果
[0068]
模型方程相关系数(r2)零级m
t
＝4.50t-18.820.9217一级m
t
＝110.49(1-e
0.11t
)0.9967higuchim
t
＝25.76t
1/2-12.100.9895
[0069]
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动但未超出权利要求保护范围的，属于本发明的保护范围之内。