一种1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及药物化学技术领域，具体为一种1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.含氮杂环化学为药物分子提供了大量的母核，如咪唑、吲哚、三氮唑、咔唑、喹喔啉等。
3.三氮唑是一种重要的含三个氮原子的五元杂环化合物，结构中特有的“酰胺等排体”可以改变化合物的物理和生物化学性质以及增强金属络合能力，使得其取代衍生物在杀虫、抗病毒、抗真菌和抗肿瘤等方面表现出良好的生物活性，例如，植物生物调节剂烯效唑、抗真菌药物氟康唑、抗惊厥和抗精神作用药物氯瑞唑等。
4.但是，随着细菌耐药性的不断增强、细菌感染率不断上升，合成并筛选可增加药物吸收，提高药物疗效的新型结构已成为药物学家的研究主题。


技术实现要素：

5.本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本技术的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
6.鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
7.因此，本发明的目的是提供一种1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物及其制备方法和应用，该种新的化合物具有显著的抑菌作用，可应用于制备新型抗菌药物。
8.为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：
9.一种1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物，所述化合物结构式为：
[0010][0011]
其中，r1为自氢基或三氟甲基，r2为自氢基或甲基。
[0012]
作为本发明所述的1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物的一种优选方案，其中，所述化合物在制备抗菌药物中的应用。
[0013]
本发明还提供一种1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物的制备方法，包括：以苯乙腈类化合物和乙烯基叠氮为原料、并添加第一催化剂、第二催化剂和溶剂于烧瓶中，在45℃-100℃下搅拌反应1-3h，反应结束后，向反应体系中加入饱和nacl水溶液和乙酸乙酯进行萃取，取有机层，水层萃取3次，合并有机层并干燥，浓缩溶剂后分离纯化，得到1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物。
[0014]
本发明1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物的制备的合成方程式：
[0015][0016]
作为本发明所述的1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述第一催化剂为碳酸钾、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、碳酸钠、四氢呋喃中的一种。
[0017]
作为本发明所述的1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述第二催化剂为过氧化叔丁醇、过硫酸钾、间氯过氧苯甲酸、双氧水中的一种。
[0018]
作为本发明所述的1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述苯乙腈类化合物和乙烯基叠氮的摩尔比为1:1-1.5。
[0019]
作为本发明所述的1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述苯乙腈类化合物和乙烯基叠氮的摩尔比为1:1.2。
[0020]
作为本发明所述的1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述溶剂为乙腈、二氯乙烷、水、二甲基亚砜、水/乙腈、四氢呋喃中的一种。
[0021]
作为本发明所述的1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述第一催化剂为叔丁醇钾。
[0022]
作为本发明所述的1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物的制备方法的一种优选方案，其中，所述第二催化剂为过硫酸钾。
[0023]
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：本发明制备的1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物，经实验证实，对于大肠杆菌(8099)、白色念珠菌(atcc10231)和金黄色葡萄球菌(atcc 6538)等具有显著的抑制作用，可应用于制备新型抗菌药物。本发明化合物具有较强的抑制细菌的能力，为研制新的抗菌药物提供了先导化合物，具有重要意义。
附图说明
[0024]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将结合附图和详细实施例对本发明进行详细说明，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
[0025]
图1为本发明实施例1中制备的化合物的核磁共振氢谱；
[0026]
图2为本发明实施例1中制备的化合物的核磁共振碳谱；
[0027]
图3为本发明实施例1中制备的化合物的的lc-ms质谱图；
[0028]
图4为本发明实施例2中制备的化合物的核磁共振氢谱；
[0029]
图5为本发明实施例2中制备的化合物的核磁共振碳谱；
[0030]
图6为本发明化合物i-a和i-b对细菌的抑制活性图。
具体实施例
[0031]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。
[0032]
其次，本发明结合示意图进行详细描述，在详述本发明实施例时，为便于说明，表示器件结构的剖面图会不依一般比例作局部放大，而且所述示意图只是示例，其在此不应限制本发明保护的范围。此外，在实际制作中应包含长度、宽度及深度的三维空间尺寸。
[0033]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的实施例作进一步地详细描述。
[0034]
实施例1
[0035]
制备1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物
ⅰ‑
a(r1＝h-,r2＝ch
3-)
[0036]
室温下，依次将131mg对甲基苯乙腈(1mmol)、5ml乙腈、174mg乙烯基叠氮(1.2mmol)、11.2mg叔丁醇钾(10mol％)、27mg过硫酸钾(10mol％)和5ml水置于25ml圆底烧瓶中，80℃搅拌反应1-3h(tlc板跟踪反应进程)；反应结束后，向反应体系中加入50ml饱和nacl水溶液和20ml乙酸乙酯进行萃取，取有机层(上层)，水层萃取3次，合并有机层并用无水na2so4干燥，浓缩溶剂后用柱色谱(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得244.26mg浅黄色1-(苯乙烯基)-4-(对甲基苯基)-5-胺基-1,2,3-三氮唑纯品，收率88.5％。
[0037]
如图1-图3所示，目标化合物的反应式如下：
[0038][0039]
目标化合物的核磁共振氢谱数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.4hz,2h),7.41-7.33(m,3h),7.30-7.28(m,2h),7.23(d,j＝8.0hz,2h),5.88(s,1h),5.63(d,j＝0.4hz,1h),3.90(s,2h),2.37(s,3h).
[0040]
目标化合物的核磁共振碳谱数据如下：
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ141.10,137.80,136.86,133.83,130.12,129.81,129.49,129.21,128.69,126.34,125.61,114.08,21.41.
[0041]
实施例2
[0042]
制备1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑衍生物
ⅰ‑
b(r1＝cf
3-,r2＝h-)
[0043]
室温下，依次将185mg间三氟甲基苯乙腈(1mmol)、5ml乙腈、174mg乙烯基叠氮(1.2mmol)、11.2mg叔丁醇钾(10mol％)、27mg过硫酸钾(10mol％)和5ml水置于25ml圆底烧瓶中，80℃搅拌反应1-3h(tlc板跟踪反应进程)；反应结束后，向反应体系中加入50ml饱和nacl水溶液和20ml乙酸乙酯进行萃取，取有机层(上层)，水层萃取3次，合并有机层并用无水na2so4干燥，浓缩溶剂后用柱色谱(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得281.49mg黄色1-(苯乙烯基)-4-(间三氟甲基苯基)-5-胺基-1,2,3-三氮唑纯品，收率85.3％。
[0044]
如图4-图5所示，目标化合物的反应式如下：
[0045][0046]
目标化合物的核磁共振氢谱数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(s,1h),7.92
–
7.91(m,1h),7.56
–
7.54(m,2h),7.42
–
7.41(m,3h),7.33-7.30(m,2h),5.94(d,j＝0.8hz,1h),5.69(d,j＝0.8hz,1h),3.92(s,2h).
[0047]
目标化合物的核磁共振碳谱数据如下：
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ141.06(d,j＝3.8hz),138.35(d,j＝1.0hz),133.66(d,j＝3.7hz),132.58(d,j＝3.0hz),131.74(d,j＝1.7hz),131.42(d,j＝1.8hz),130.42(d,j＝1.8hz),129.71(d,j＝1.3hz),129.42,128.75,128.36,123.76(d,j＝2.6hz),122.26(q,j＝3.9hz),114.51(d,j＝4.3hz).
[0048]
实施例3
[0049]
在实施例1和实施例2的基础上，研究苯乙腈类化合物与乙烯基叠氮的投料比对目标化合物收率的影响，分别按照表1中的数据称取原料，按照实施例1和实施例2的方法进行试验。
[0050]
表1
[0051][0052]
由表1可见，当苯乙腈类化合物与乙烯基叠氮的投料比为1:1(摩尔比)时，反应收率为80.3％，适当增加乙烯基叠氮的用量，反应收率明显增加，当苯乙腈类化合物与乙烯基叠氮的投料比为1:1.2(摩尔比)时，反应收率最高，为88.5％；但是继续增加乙烯基叠氮的用量，反应收率有所降低，仅为78.6％；综上，本发明选用苯乙腈类化合物与乙烯基叠氮的投料比为1:1.2(摩尔比)最佳。
[0053]
实施例4
[0054]
在实施例1和实施例2的基础上，研究不同类型的第一催化剂比对目标化合物收率的影响，分别按照表2中的数据选择第一催化剂(第二催化剂为过硫酸钾)，按照实施例1和实施例2的方法进行试验。
[0055]
表2
[0056][0057]
由表2可见，当第一催化剂为三乙胺时，反应收率最低，仅为63.2％；当第一催化剂为碳酸钾和碳酸钠时，反应收率分别为81.2％和82.0％；当第一催化剂为叔丁醇钾时，反应收率最高，为88.5％。综上，本发明第一催化剂选用叔丁醇钾。
[0058]
实施例5
[0059]
在实施例1和实施例2的基础上，研究不同类型的第二催化剂比对目标化合物收率的影响，分别按照表3中的数据选择第二催化剂(第一催化剂为叔丁醇钾)，按照实施例1和实施例2的方法进行试验。
[0060]
表3
[0061][0062][0063]
由表3可见，当第二催化剂为双氧水时，反应收率最低，仅为58.2％；当第二催化剂为过氧化叔丁醇和间氯过氧苯甲酸时，反应收率分别为78.6％和72.3％；当第二催化剂为过硫酸钾时，反应收率最高，为88.5％。综上，本发明第二催化剂选用过硫酸钾。
[0064]
实施例6
[0065]
测定1-(苯乙烯基)-1,2,3-三氮唑衍生物i-a和i-b的抗菌活性
[0066]
生物活性实验，按照国标gb15979-2002《一次性使用卫生标准》中溶出性抑菌产品抑菌性能实验方法进行，所用菌株为大肠杆菌(ec)(8099)、白色念珠菌(ma)(atcc 10231)
和金黄色葡萄球菌(sa)(atcc 6538)；试样质量浓度均为0.01％。
[0067]
抑菌活性测试方法如下：
[0068]
(1)实验原料：本试验所用菌株为大肠杆菌(8099)、白色念珠菌(atcc10231)和金黄色葡萄球菌(atcc6538)；所用的培养基为沙氏琼脂培养基和营养琼脂培养基。
[0069]
(2)实验检测依据以及菌悬液、活菌计数均参照gb15979-2002《一次性使用卫生标准》。
[0070]
试验样品质量体积分数为0.01％，溶剂为v(dmf)：v(h2o)＝1:4。
[0071]
具体操作如下：将试验菌24h斜面培养物用pbs洗下，制成菌悬液，其浓度为：100ul菌悬液滴于5ml对照样液内，回收菌数为(1*104～9*104cfu/ml)。取被试样液(5ml)和对照样液(与试样同质材料，同等大小，但不含抗菌材料，且经灭菌处理)各4管。取上述菌悬液，分别在每个被试样液和对照样液上滴加100ul，均匀混合，开始计时，作用20min，用无菌的刻度吸管分别将样液(0.5ml)吸入含4.5ml pbs的试管内，充分混匀，作适当稀释，然后取其中2～3个稀释度，分别吸取0.5ml，置于两个培养皿，用凉至40～45℃的琼脂培养基(真菌用沙氏培养基)15ml作倾注，转动平皿，使其充分均匀，琼脂凝固后翻转平板，35℃
±
2℃培养48h(真菌72h)，作活菌菌落计数。实验重复3次，按下式计算抑菌率：
[0072]
x4＝(a-b)/a*100％
[0073]
式中：x4—抑菌率，％；
[0074]
a—对照样品平均菌落数；
[0075]
b—被试样品平均菌落数。
[0076]
抑菌测试效果如表4所示，质量浓度为0.01％时，1-(苯乙烯基)-4-(对甲基苯基)-5-胺基-1,2,3-三氮唑对大肠杆菌、白色念珠菌和的抑菌率表现出一般的抑菌效果，抑菌率分别为64.2％、68.4％、53.8％；1-(苯乙烯基)-4-(间三氟甲基苯基)-5-胺基-1,2,3-三氮唑对大肠杆菌、白色念珠菌的抑菌率表现出良好的抑菌效果，对白色念珠菌的最高抑菌率为77.2％，对金黄色葡萄球菌抑菌率为63.6％，这表明向1-(苯乙烯基)-1,2,3-三氮唑母核结构的4位引入间三氟甲基苯基的抑菌能力比引入对甲基苯基的抑菌能力高，且对真菌和革兰氏阴性有较好抑菌活性。
[0077]
表4不同化合物对ec、ma和sa的抑制活性
[0078][0079]
综上，本发明制备的1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物i-a和i-b，对白色念珠菌(atcc 10231)有明显的抑制作用，可应用于新型抗菌药物的制备。
[0080]
虽然在上文中已经参考实施例对本发明进行了描述，然而在不脱离本发明的范围
的情况下，可以对其进行各种改进并且可以用等效物替换其中的部件。尤其是，只要不存在结构冲突，本发明所披露的实施例中的各项特征均可通过任意方式相互结合起来使用，在本说明书中未对这些组合的情况进行穷举性的描述仅仅是出于省略篇幅和节约资源的考虑。因此，本发明并不局限于文中公开的特定实施例，而是包括落入权利要求的范围内的所有技术方案。